当代药物科学 关于这门课程第一章 绪论 第一节 药物萌芽 神话起源 古希腊：阿波罗----医药之神 hygiene----现代卫生学词源 panacea----万应药 中国：神农氏尝百草（ 《淮南子修务训》 ）-药祖 第一节 药物萌芽 巫术起源说文解字：巫彭始作医 世本：巫咸为帝尧之医 第一节 药物萌芽 对动物习性的观察鹿病后吃薇蘅草 狗生病后吃稻草 猪生病后吃瓦松 黑猩猩用树叶贴伤口止血 ――――――人应该有生而知之的医药本能 马克思主义： 人类对药物的认识是在生产、生活的劳动实践中进化形成的。 Drug：干燥的草木 说文解字：药，治病草也。 山海经：远古时期的药物 124 种，其中植物药 51 种，动物药 71 种。 第二节 古代药学发展 古代两河流域----泥板书 （公元前 3000 年） 常用药物（现仍使用） ：大蒜、罂粟、甘草、大麻、颠茄等。 剂型：丸剂、散剂、灌肠剂等 制药方法：溶解、煮沸、滤过 服药方法：空腹服药和饭后服药 古代埃及----埃伯斯纸草书（公元前 1552 年） 世界上最早的药物治疗手册之一 700 多种药物，800 多个处方 古希腊 希波克拉底（公元前 460-370 年）西方医学之父 把医药学从庙堂医学、祭司手中解放出来 医学经验、四体液学说、医德思想 以毒攻毒的治疗法 养身方：多种食物的药用功能 古罗马 底奥斯考里德（公元 40-60 年）----《药物学》 ：收载 900 多种药物，其中 100 多种现仍使用 盖仑（公元 200 年）----“盖仑制剂”：物理方法提取制备的酊剂、浸膏、流浸膏 古罗马医药是西方古代医药经验发展的最高时期 古印度 《阿输吠陀》 ：记载药物 700 多种 印度制剂：希波克拉底记载的清洁牙齿药剂 与中国的交流：隋朝： 《龙树菩萨药方》《婆罗门诸师药 、 方》 ；唐朝：王焘《外台秘要》――眼科用药硫酸铜、硼砂、明矾。 古代阿拉伯 公元 10 世纪-世界上第一个正规的药房 阿维森纳----《医典》 ：记有药物 800 多种 贝塔尔----《药用植物集成》 ：记载药物 1400 种 中国古代药物发展 周朝至春秋时期 《诗经》 ：记有药物枸杞、益母草等 100 余种 《山海经》 ：124 种药物，标明产地、形状、特点、效用或使用方法 先秦时期 《五十二病方》 ：52 种疾病，250 个药方，提及药物 240 种，早期辨证施药思想 中国古代药物的奠基时期(秦汉) 《神农本草经》 ：我国第一部药物专著，奠定了药物应用的基础。 《皇帝内经》 ：我国第一部医学理论书籍，建立了中医的核心理论。 《伤寒杂病论》 ：我国第一个将医学理论与治疗实践紧密结合的医学典籍。 秦汉时期 神农本草经： 第一部药物专著， 共载 365 种药物，按上中下三品分类，80%以上至今仍然有效 注重药性分别，“君、臣、佐、使” 用药配伍禁忌 指导采药：药性、时间、产地、干燥、真假 张仲景《伤寒杂病论》 分为两部： 《伤寒论》《金匮要略》 、 药方 114 个，药物 80 多种 给药方定名：桂枝汤、麻黄汤、柴胡汤等 很多现代中药、日本的汉方药都依此书而来 魏晋南北朝至唐宋时期 《雷公泡炙论》 ：第一部制药专著 唐《新修本草》 ：第一部药典 《海药本草》 ：第一部中外药物交流专著 药王孙思邈（581-682）《千金要方》 ： 宋代： 《太平惠民和济局方》 、宋慈《洗冤录》中的毒药解救方法明代李时珍《本草纲目》 历时 27 年 收载药物最多：52 卷，载药 1892 种，其中矿物药 355 种、植物药 1094 种、动物药 443 种 流传最广：中、日、法、英、德、俄 前无古人，后无来者 第三节 近代药学发展 一、近代药学相关学科的发展 近代化学的发展：原子分子学说、元素周期表、无机化学与有机化学、分析化学 近代生物学的发展：林耐的动植物分类系统与命名方法 近代医学的发展：微生物学与细菌学 二、近代药学的发展 药理学形成：大量生物碱被提取出来，研究了它们与生物体的相互作用，确定作用部位。德 国：药理学奠基人，史米德堡《实验病理学与药理学学报》创刊。 化学合成药：手术麻醉药（乙醚等） 、消毒剂（苯酚、漂白粉） 、阿斯匹林、硝酸甘油、解热 外镇痛药（扑热息痛、非那西丁、氨基比林） 第四节 现代药学发展 20 世纪 100 年的药物发展，表现为药物治疗的三次重心转移和飞跃。 第一次飞跃 时期：20 世纪初到 20 世纪中叶 发展重心：针对各种感染性疾病 标志：磺胺药、抗生素的发现与大量生产使用 第二次飞跃 时期：20 世纪 60 年代开始 发展重心：各种非感染性疾病 标志：受体拮抗剂、酶抑制剂，?-肾上腺素拮抗剂普奈洛尔、H2 受体拮抗剂雷尼替丁 第三次飞跃 时期：20 世纪 70 年代开始 发展重心：针对各种疑难病症、遗传性疾病和恶性肿瘤的生物技术药物 标志：人生长激素、胰岛素、干扰素等 第五节 现代药学的概念与特点 生命是由核酸、蛋白质等生物大分子所组成的生物体，不断进行着物质、能量和信息交换的一 种综合运动形式。 对生命的认识关系到医药的根本目的和发展方向。 二、什么是健康？ 狭义：人体各器官系统发育良好，功能正常，体质健壮，精力充沛。 WTO：健康不仅是免于疾病和衰弱，而且是个体在体格方面、精神方面和社会方面的完美状 态。 自觉生活质量水平是评价药物质量的标准之一。 三、什么是疾病？ 《辞海》 疾病是人体在一定条件下， ： 由致病因素所引起的一种复杂而有一定表现的病理过程。 致病因素：外在原因、内在原因、自然环境与社会心理原因。 疾病发生的外界因素 生物因素：各种病原生物，如病毒、细菌、真菌、原虫以及各种有害动植物。 物理因素：温度过高或过低，电流、气压、机械力、辐射等超过人体生理耐受阈值。 化学因素：各种无机物、有机物、生物毒素、代谢物质，还包括药物和农药。 营养因素：营养不良或过剩。疾病发生的内在原因 遗传、先天发育 年龄、性别、种族 人体的神经、内分泌、免疫 自然环境与社会心理原因 自然环境：生态系统恶化 社会心理原因：压力过大、“过劳死”、心理疾病等 四、什么是药物、药物制剂和药品？ 简单地说，药物（drug）是用于预防、治疗和诊断疾病的物质。 药物制剂 将药物给病人使用时，不能直接使用原料药，必须制备成具有一定形状和性质的形式，以充 分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存等。 适合于药物的使用目的和药物性质而制备的不同给药形式，称为药物剂型（dosage form） 。 各种剂型中的具体药品称为药物制剂（pharmaceutical preparations） 。 我国药品管理法对药品的定义 药品是指用于预防、 治疗、 诊断人的疾病， 有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、 功能主治和用法用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、 生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 （世界各国对药品定义不同，在我国药品专指人用药品，不包括动物用药和农药） 五、药学的定义 药学（pharmacy）是研究药物的科学，是揭示药物与人体或者药物与各种病原生物体相互作 用的科学。药学也是研究药物来源、成分、性状、作用机制、用途、分析鉴定、加工生产、经 营、使用以及管理的科学。 六、药学科学的主要任务 研制新药 阐明药物的作用机理 研制新的制剂 制订药品的质量标准, 控制药品质量 开拓医药市场，规范药品管理 GAP（Good Agriculture Practice） GLP（Good Laboratory Practice）GMP （Good Manufacture 、 、 Practice） 、GCP （Good Clinic Practice） 、GSP （Good Selling Practice） 七、药学学科体系结构 提供潜在药用物质：微生物药物学、药物化学等 评价药物的安全性、有效性和临床应用：药理学、毒理学、药代动力学、临床药理学等 解决药物生产与质量问题：药剂学、药物分析学、制药工程学、生物技术制药等 研究药品经营、使用及管理：药品经济学、药事管理学 研究天然药物、中医药：药用植物学、生药学和中药学等。 八、药学及其相关科学 第六节 21 世纪药学发展趋势 药物化学已由过去的随机、逐个多步骤液相合成已发展到计算机辅助设计、定向一步固相合 成药物的组合化学阶段，大大提高了新药研究的速度和命中几率。 药理学对新药的筛选也发展到高质量、机器人筛选，或者酶、细胞、受体进行筛选；对药物 作用机理研究从整体、器官水平发展到细胞、分子水平、量子水平。 药物制剂学方面，由一般制剂发展到缓释、控释、速释、靶向等智能给药制剂；由以工艺为 主到与生物相结合。 第六节 21 世纪药学发展趋势药物分析化学的手段不断更新， 从化学比色到 HPLC、GS、MS、到手性化合物；体内药物 分析的灵敏度不断提高。 生药学方面从形态学、显微水平观察发展到化学、基因水平研究药物；并从研究陆地药物发 展到开始研究海洋资源。 微生物与生化学更是发展迅速。 高水平生物技术广泛应用， 基因表达如大肠杆菌的细胞分泌， 植物中转基因生产药物。 二、现代药学发展的特征 高科技特征 数学与计算机技术的大量应用 高分子材料科学、分子生物学等高科技成果的广泛 应用 分化综合、交叉发展的特征 二、现代药学发展的特征 社会化发展的特征 药学行业已成为各国国民经济的支柱产业 发展模式转变的特征 分子生物学和生物技术的广泛应用使化学-药学模式转变为化学-生物学-药学模式 三、药学主攻的疾病方向 恶性肿瘤：靶向给药系统、基因治疗药物 心脑血管疾病：在发病机制的分子和细胞水平研究基础上，发现疗效更好的药物 抗感染：高效低毒的疫苗制剂、抗爱滋病毒药物、抗乙肝病毒药物 老年病：老年性痴呆、痛风、糖尿病、骨质疏松 四、药物来源与生产发展趋势 化学合成药：手性药物合成、定向药物分子设计、计算机辅助设计 天然药物：植物药、海洋药物、多糖药物、天然活性化合物为先导物 生物技术药物：遗传工程、细胞工程、酶工程、转基因动物制药 基因药物：研究疾病基因，寻找有基因活性的药物；基因作为药物 五、我国药学水平与先进国家的差距 分子生物学和医学等基础研究薄弱 药学科技人才少 药学科技经费少 创制新药的能力差：拥有知识产权的化学药品仅为 20 多种，97%的化学药品为仿制 制剂水平低：缺少高技术含量的定时、定位、定量释放药物的制剂，蛋白质、多肽生物大分 子制剂以及新剂型的辅料研究与生产水平较低 六、我国药学发展的热点方向 创新药物研究 中药现代化研究 生物制药技术研究 药物新剂型研究 作业 简述中国古代药物发展的几个时期 什么是生命？ 什么是健康？ 第二章 生 药 学 生药学的性质与任务 生药的名称和分类生药的化学成分 生药的标准 生药的鉴定 生药的生产 生药的商品流通 生药的利用 生药的发展趋势 一、生药学的性质与任务 （一）性质 生药学（Pharmacognosy） 研究生药的名称、来源、生产、采制、鉴定、化学成分、生物合成、细胞组织培养、品质 评价、药效药理、毒性及资源开发利用等方面的科学 一、生药学的性质与任务 生药（Crude drug） 指来源于天然的、未经加工或只经简单加工的植物、动物和矿物。从广义上说，生药包括 一切来源于天然的中药材、草药、民族药和提制化学药物的原料药材，兼有生货原药之意。1、加强中医药应用基础研究，阐明中药疗效的物质基础，探讨中药理论的现代化科学基础 2、研究开发现代中药 3、通过和实施 GMP 和 GAP 4、制定中药研制的标准、规范 《中药材生产质量管理规范》 GAP (Good Agriculture Practice ) 种子、种苗优质化，中药材栽培区域化，种植、采收、加工科学化，发展无污染优质绿色中 药材生产基地 哈尔滨中药二厂 河北 黄芩 天津天士力 陕西商洛 优质丹参 北京同仁堂药厂 山东平邑县 金银花 二、生药的名称和分类 （一）名称 拉丁名 药用部位的名称＋原植（动）物的属名 如： 葛根 Radix Puerariae 颠茄 Herba Belladonnae 二、生药的名称和分类 1.药用部位：植物药、动物药、矿物药 2.化学成分：挥发油类、生物碱类、苷类 3.自然系统分类：门、纲、目、科、属、种4.中医功效：解表药、清热药、补益药 5.按名称字母循序或笔划分类 6.其他方法：上、中、下三品 三、生药的化学成分 又称碳水化合物(carbohydrates) 1、单糖：五碳醛糖 、六碳醛糖 、 2、低聚糖：目前仅发现由 2～5 个单糖分子组成的低聚糖，分别称为双糖（如蔗糖、麦芽糖） 三糖（如龙胆三糖、甘露三糖） 、四糖（如水苏糖） 、五糖（如毛蕊糖）等 3、多糖：由 10 个以上单糖分子聚合而成，如淀粉、菊糖、树胶、粘液质、粘胶质、纤维素、 动物多糖等 三、生药的化学成分 （二） 苷类（glycosides） 又称甙、配糖体或糖杂体(heteroside)，是由糖或糖的衍生物与非糖化合物以苷键方式结合 而成的一类化合物。根据苷键原子的不同分为 O-苷、S-苷、N-苷和 C-苷等类型，在自然界存在 最多的是 O-苷。苷的非糖部分称为苷元(aglycon)。 三、生药的化学成分 （三） 香豆素类（coumarins） 为顺式邻羟基桂皮酸的内酯 （四） 黄酮类（flavonoids） 自然界中具有两个芳香环的具 C6－C3－C6 基本骨架的化合物 （五） 鞣质类（tannins） 又称单宁，是植物体内的结构较复杂的多元酚类化合物。分为水解鞣质和缩合鞣质 三、生药的化学成分 （六）挥发油类（volatile oils） 又称精油，常温下可挥发、可随水蒸气蒸馏、与水不相溶的油状液体的总称。 （七）萜类（terpenes） 具有戊二烯基本单位的天然烃类化合物 （八）生物碱类（alkaloids） 存在于植物界的大多数具有显著生物活性的含氮的碱性化合物 三、生药的化学成分 （九）脂类（lipids） （十）有机酸类（organic acid） （十一）植物色素类（phytochromes） （十二）树脂类（resins） （十三）无机成分（inorganic constituents） 四、生药的标准 （一） 《中国药典》 药典中每种药材一般的记载格式和规定项目依次为：中文名、汉语拼音、拉丁名、 基源、性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物、炮制、性味与归经、功能主治、用法用量、注 意及贮藏 （二）部颁标准 （三）地方标准 五、生药的鉴定 依据《中国药典》 、部颁和地方药品标准等三级标准，应用各种技术手段，对生药进行真 实性、纯度和品质优良的检定，从而保证生药品种的真实性及用药的安全有效性。目的： 促进生药的标准化、规范化 促进新药源的发掘与利用 五、生药的鉴定 1. 原植（动）物来源鉴定 2. 性状鉴定：看、闻、摸、尝、水试及火试 3. 显微鉴定：横切片或纵切片、表面制片、粉末制片、解离组织片、细胞内含物鉴定、细胞壁 性质鉴定、细胞及细胞内含物测定。 4. 理化鉴定 定性分析――确定生药的真实性 定量分析――确定生药的品质优劣 （1）显微化学反应 将生药的干粉、手切片或浸出液少量，置于载玻片上，滴加某些化学试剂使产生沉淀或 结晶，在显微镜下观察反应结果；或产生特殊的颜色，从而进行鉴定。 ①将生药切片或粉末置载玻片上，滴加各种试液，加盖玻片，稍放置，在显微镜下观察产 生的结晶、沉淀或颜色。 ② 取生药粗粉加适当溶剂浸提成分，将浸出液置载玻片上，滴加各种试液，加盖玻片， 在显微镜下观察反应。 ③ 取生药切片或粉末，滴加各种试液，直接观察呈现的颜色。 ④ 显微化学定位试验：利用显微和化学方法，确定生药有效成分在生药组织构造中的 部位。 （2）测物理常数 物理常数包括相对密度、旋光度、折光率、凝点、熔点等。对于油脂类、挥发油及树脂类 药材的真实性和纯度的鉴别具有特别重要的意义。 相对密度――区别或检查生药的纯杂程度 比旋度（或旋光度）――区别或检查某些生药的纯杂程度，亦可用以测定含量 折光率――区别不同的油类或检查纯杂程度 凝点――区别或检查生药的纯杂程度，亦可用以测定含量 熔点――区别或检查生药的纯杂程度（3）微量升华法 利用生药中所含的某些化学成分，在一定温度下能升华的性质，获得升华物，在显微镜下 观察其形状、颜色以及化学反应作为鉴别特征。 方法：取金属片，安放在有圆孔（直径约 2cm）的石棉板上，金属片上放一小金属圈（高度约 0.8cm） ，对准石棉板上的圆孔，圈内加入 生药粉末一薄层，圈上放一载玻片。在石棉板下圆孔处用酒精灯徐徐加热（火焰距板约 4cm） 数分钟，至粉末开始变焦，并有气化物发生，去火待冷，则有结晶状升华物凝集于玻片上。将 玻片取下反转，在显微镜下观察结晶形状，并可加化学试剂观察其反应。必要时可用显微熔点 测定器测定结晶的熔点。 (4)荧光分析 生物中的某些化学成分，接受自然光或紫外光照射时，能发生荧光，其特性和强度可以 进行定性或定量分析。紫外光是荧光分析中常用的光源。 通常可直接取生药饮片、粉末或其浸出液，置暗处，用荧光仪照射进行观察。 有些生药本身不产生荧光，但以酸或碱处理，或经其它化学方法处理后，可使某些成分在 紫外光下变成可见色彩。有些生药表面附有地衣或真菌，也可能有荧光出现。因此荧光分析还可用于检查生药的变 质情况。 此外，可利用荧光显微镜观察生药的荧光，并观察化学成分存在的部位。例如国产沉香 与进口沉香的显微特征比较近似，但在荧光显微镜下观察：国产沉香粉末的部分颗粒显海蓝色， 部分显灰绿色荧光；进口沉香粉末的部分颗粒显竹篁绿色，部分显枯绿色，部分显枯绿色荧光。 苍术粉末中少数颗粒显天蓝色荧光；白术粉末显芒果黄色，少数颗粒显初熟杏黄色荧光。又如 黄连含小檗碱，特别在木质部能显出强烈的金黄色荧光。 （5）分光光度法 通过测定被测物质在某些特定波长处或一定波长范围内光的吸光度，对该物质进行定性 和定量分析的方法。 1）紫外分光光度法 一般用 200～400nm 的紫外光区，所用仪器为紫外分光光度计。 2）比色法 在可见光区（400～850nm） ，有些物质对光有吸收，有些物质本身并没有吸收，但在一 定条件下加入显色试剂或经过处理使其显色后，可用此法测定。由于显色时影响呈色深浅的因 素较多，测定时需用标准品或对照品同时操作。常使用的仪器为可见分光光度计或比色计。比 色法多用于生药的定量分析及理物常数的测定。 3）红外分光光度法 一般用 2.5～15mm 红外区吸收光谱进行物质的定性、定量分析的方法。所用仪器为红外 分光光度计。 红外光区的灵敏度和精密度较低，一般需数百 mg 的供试品进行测定。红外光谱（或称振 转光谱）的特征性很强，特别是在 7～15mm 一段称为“指纹区”，吸收峰很多，而且尖锐，故主 要用于物质的鉴别和分析结构。本法在牛黄、血竭、熊胆等的鉴别上，效果良好。 4）原子吸收分光光度法 本法是基于从光源辐射出的待测元素特征光波通过样品蒸气时，被蒸气中该待测元素的 基态原子所吸收，测定辐射光强度减弱的程度，以求出供试品中待测元素含量的一种方法。所 用仪器为原子吸收分光光度计。近年来用以测定生药中的微量金属元素的含量。 （6）色谱法（层析法） 1）根据色谱分离原理分类 ① 吸附色谱 ② 分配色谱 ③ 离子交换色谱 ④ 排阻色谱 2）根据色谱分离方法分类 ① 纸色谱法： 以纸为载体， 纸上所含水分或其他物质为固定相， 用流动相进行展开的分配色谱。 样品经展开后，可用比移值（Rf）表示其各组分的位置。 Rf＝原点中心至层析斑点中心的距离 / 原点中心至流动相前沿 的距离 ② 薄层色谱法：是将适当的吸附剂或载体涂布于玻璃板、塑料或铝片上，成一均匀的薄层，待 点样、展开后，与适当的对照物（对照品或对照生药）按同法在同板上所得的色谱图或主斑点 作对比，用以进行生药鉴别。③柱色谱法 即色谱柱内装入吸附剂， 其粒度应尽可能保持大小均匀， 颗粒直径以 0.07～ a.吸附柱色谱： 0.15mm 为常用。吸附剂的填装有干法与湿法两种。干法是将吸附剂一次加入色谱管，振动管壁 使其均匀下沉，然后沿管壁缓缓加入洗脱剂；或在色谱管下端出口处联结活塞，加入适量的洗 脱剂，旋开活塞使洗脱剂缓缓滴出，然后自管顶缓缓加入吸附剂，使其均匀地润湿下沉，在管 内形成松紧适度的吸附层。操作过程中应保持充分的洗脱剂留在吸附层的上面。湿法是将吸附 剂与洗脱剂混合，搅拌除去空气泡，徐徐倾入色谱管中，然后再加入洗脱剂将附着于管壁的吸 附剂洗下，使色谱柱面平整。 b.分配柱色谱：方法和吸附柱色谱基本一致，装柱前，先将载体和固定液混合，然后分次 移入色谱管中并压紧。样品可溶于固定液，混以少量载体，加在制好的色谱柱上端。流动相需 先加固定相混合使之饱和，以避免洗脱过程中两相分配的改变。 ④ 气相色谱法： 流动相为气体， 称为载气， 通常多为氮气。 色谱柱分为填充柱和毛细管柱两种， 填充柱内装吸附剂、高分子多孔小球或涂渍固定液的载体。毛细管柱内壁或载体经涂渍或交联 固定液。样品注入进样口被加热气化，在色谱柱内，样品中各组分的气、液两相中进行反复分 配因分配系数的不同而达到分离，先后由柱出口进入检测器，产生讯号，由记录仪记录色谱图。 根据组分的量与检测响应值（峰面积）成正比，以进行定性和定量分析。 气相色谱法对含挥发性成分的生药应用较广，精密度高，分离效果比薄层色谱好，但所得 数据只有保留时间，多数情况下是在高温下进行，若成分不气化，就不能进行分析，故应用范 围受到限制。 ⑤ 高效液相色谱法 将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等作为流动相。用泵将流动 相压入装有填充剂的色谱柱，经进样阀注入供试品，由流动相带入柱内，在柱内各成分被分离 后，依次进入检测器，色谱信号由记录仪或积分仪记录。 所用仪器为高效液相色谱仪，常用的色谱柱填充剂有硅胶，用于正相色谱；化学键合固定 相，根据键合的基团不同用于反相或正相色谱，其中最常用的是十八烷基硅烷键合硅胶，可用 于反相色谱或离子对色谱；离子交换填料用于离子交换色谱；凝胶或玻璃微孔球等用于排阻色 谱。 本法具有分离效率高、分析速度快、检测灵敏度高和应用广泛的特点，适于沸点高、极 性强、热稳定性差的化合物。目前已广泛应用于生药及其制剂的质量分析。 5.生物检定 利用药物的药理作用，来测定药物的效价或作用强度的一种方法。 6.计算机辅助鉴定 7.DNA 分子遗传标记技术 （1）限制性内切酶酶切片段长度多态性（RELP） （2）聚合酶链反应（PCR） （3）随机扩增多态性(RAPD) （4）PCR 扩增的特定片段的限制性位点分析（PCR-RELP） 、RAPD-RFLP （5）DNA 测序方法 8.指纹图谱鉴定 中药指纹图谱指某种（或某产地）中药材或中成药经适当处理后，采用一定分析手段，得 到能够表示该中药材或中成药特性的色谱图谱。 意义 （1）鉴别样品真伪和产地 （2）控制产品质量六、生药的生产 （一）生药的采收1.有效成分的含量有显著的高峰期而用药部分产量变化不显著，则取含量高峰期为最佳采收期 2.有效成分高峰期与药用部分产量高峰期不一致时，则取有效成分的总含量最大值为最佳采收 期 3.若多种因素影响生药的质量，则需综合分析，确定最佳采收期 （二）生药的处理 1. 产地加工 2. 干燥 3. 贮藏：防虫、防霉、防变色、防泛油及贮藏技术的应用 （三）中药材的炮制 1. 目的： ①消除毒副作用；②转变药性；③利于贮藏；④利于有效成分煎出和配制；⑤利于 服用。 2.方法： ①一般修制；②水制；③火制；④水火共制； ⑤其他：发芽、发酵、制霜及复制 等。 七、生药的商品流通 作业 什么是生药？ 生药炮制的目的是什么？当代药物科学第三章药物化学第一节 药物化学的性质与任务 药物――具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物――已知确切结构的单一化合物。 新药――在这里是指新的化学实体（new chemical entities, NCE） 。 第一节 药物化学的性质与任务 药物化学――是应用化学、物理、物理化学及生物学方法发现与创制新药，合成化学药物， 阐明药物化学性质，改进现有化学药物、在分子水平研究药物分子与机体细胞（生物大分子） 之间相互作用规律的综合性学科。 药化的特点：(综合性、边缘性） 与化学学科有关（有机化学、有机合成、物理化学等） 与生物学科渗透（生物、生化、药理、分子生物学等） 其他学科（数学、计算机） 专业基础课 药物化学的任务 研究药物的化学结构（Chemical 1、为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学” structure）与理化 性质（physico Chemical properties）间的定性、定量关系探讨药物稳定性 药物的使用保存、剂型的选择和制备 分析检验，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构与理化性质的规律 化学结构修饰（改造老药） 2、为评价药物疗效和设计安全有效的药物提供科学依据 研究药物的化学结构和性质与机体细胞间的相互作用的关系，即为药物的构效关系 SAR （Structure―Activity Relationships） 3、为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 “化学制药工艺学” 4、寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法 第二节 药物的化学结构与药效关系 药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结构必须与受体 大分子的结构相互匹配。 一、 结构特异性药物和结构非特异性药物 结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成 复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的 大多数药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。 属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。 二、 影响药物产生药效的主要因素 1．药物必须以一定的浓度到达作用部位。此因素与药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）密 切相关。药物的转运与药物的理化性质和结构为基础，转运过程中药物被代谢使药物活化或失 活。 2．在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物并产生效应。这依赖药物特定的化学结构及 药物与受体间的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。 以上两因素均与药物的化学结构密 切相关。 三、 药物的理化性质对药效的影响 （一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 （二）药物的解离度对药效的影响 （一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 药物要到达受体部位，首先必须能溶解在体液内并被转运通过多种生物膜。因此药物必 须具有一定的脂溶性和水溶性，即药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。通常用脂水分配系 数（P）表示这个平衡。 脂水分配系数（P） 脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。 P&1， 表示化合物脂溶性大；P&1，表示化合物水溶性大。脂水分配系数（P）也常用 lg P 表示。 药物化学结构改变对脂水分配系数影响较大，引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等使分子 的脂溶性增加；引入亲水性的羧基、磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水性增加。 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全身麻醉药 中的吸入麻醉药，麻醉作用与 logＰ相关，lgＰ在一定范围内越大，麻醉作用越强。巴比妥类药 物，logＰ在 0.5-2.0 之间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ在一定范围内）有最佳药效。 （二）药物的解离度对药效的影响强酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部解离。临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱， 解离度与药物的解离常数(pKa)及介质的 pH 有关系，在体液（pH7.4）中，以离子型（解离形式） 和分子型(未解离形式)同时存在。 举 例 巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液（pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能透过血脑 屏障，所以无活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在体液（pH7.4）中，有近 50%或更多以分子型存在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具有活性。海索比妥有近 90%以 分子型存在，透膜快所以显效最快。 药物以未解离的分子型透过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型与受体结合， 产生药理作用。因此药物应有适宜的解离度。 口服药物需通过胃肠道吸收，介质的 pH 影响药物的解离度，对药物的吸收分布有影响。 举 例 弱酸性药物例如阿司匹林，在 pH1.4 的胃液中解离度小，主要以分子型存在，易透过胃粘膜 被吸收。 弱碱性药物例如麻黄碱， 在胃液中主要以离子型存在， 不易被吸收。 而在碱性的肠液中(pH8.4)， 解离度小易被吸收。 季铵盐类和磺酸类极性大，脂溶性低，在胃肠道吸收不完全，更不易透过血脑屏障。 四、 电子密度分布对药效的影响 受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分 布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢 键等分子间引力相互吸引，形成复合物。 苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力，相互作用 形成复合物的模型 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团，如氨基时 通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小， 与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。 五、药物的基本结构对药效的影响 药效结构 （pharmacophore） :是影响结构特异性药物与受体相互作用而形成复合物的重要因素。 基本结构：同类药物中化学结构相同的部分。具有一定的结构专属性。 老药修饰：保持基本结构不变，进行化学结构修饰，以得到具在更好性能的新药。 六、 药物的立体结构对药效的影响 （一）官能团间的距离对药效的影响 （二）几何异构（顺反异构）对药效的影响 （三）对映异构（旋光异构）对药效的影响 （四）构象异构对生物活性的影响 举 例 反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均 为 1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小 (0.72nm)，活性很低, 顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。 第三节 药物的转运代谢与药效关系 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution)代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 第三节 药物的转运代谢与药效关系 第三节 药物的转运代谢与药效关系 药物发生药效需要在作用部位有一定的药物浓度，这依赖于药物的吸收与分布 药物的代谢和排泄，关系到药物的作用过程和药效的持续时间 药物的体内过程与药物的化学结构及其理化性质密切相关 第四节 有机药物的化学结构修饰 药物经过化学修饰后得到的产物，在机体内又转化为原来的药物结构而发挥药效的，原来的 ，修饰后的化合物称为前体药物（前药，prodrug） 。 药物称为母体药物（母药，parent drug） 一、有机药物化学结构修饰的目的 部位特异性 前药增加脂溶性以提高吸收性能 增加药物的化学稳定性 增加水溶性 延长作用时间 消除不适异的制剂性质 （1）部位特异性 即提高药物对靶部位的选择性。 利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌 疗效好 （2）前药增加脂溶性以提高吸收性能 氨苄西林口服吸收差，生物利用度为 20%。为改善药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴 卡西林、匹氨西林，体内几乎定量吸收。 （3）增加药物的化学稳定性 将羧苄青霉素制成其前药羧苄青霉素茚满酯，对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不 耐酸，口服吸收差的缺点。 （4）增加水溶性 双氢青蒿素水溶性低，不适宜制备注射剂，将双青青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐为其前药，称 为青蒿琥酯(Artesunate),可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。 （5）延长作用时间 睾酮每日给药 1～2 次，制成前药睾酮 17-丙酸酯即丙酸睾酮，每周注射 2-3 次。制成前药睾 酮-17-环戊丙酸酯，每月注射 1 次。 （6）消除不适异的制剂性质 氯洁霉素,水溶度 3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后无疼痛刺 激。 二、常见的有机药物化学结构修饰方法 药物的成盐修饰 药物的成酯修饰 药物的成酰胺修饰 药物的其他修饰（氨甲化、醚化等） 第五节 常见有机药物类型 各种常见有机药物的熟悉和掌握，是药物化学学习的重要内容。 第六节 新药开发的途径和方法 新药设计（drug design） 运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构类型，设计获得高效低毒、便于服用的新药（新的化学结构） 。 可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization） 。 一、 先导化合物的产生 先导化合物（lead compound） 通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 （一）从天然生物活性物质中发现先导物 我国学者在 20 世纪 70 年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，将青蒿素用硼氢 化钠还原，得到双氢青蒿素，比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚,鼠疟筛选 表明抗疟活性强于青蒿素 10~20 倍。将双青青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐称为青蒿琥酯,可制备注 射剂，用于危重的脑型疟疾。 （二）以生物化学为基础发现先导物 药物以酶或受体为作用靶点，研究酶抑制剂及受体激动剂和拮抗 剂，可以从中发现先导化合物。 由血管紧张素转化酶的作用及其天然底物的结构研究出卡托普利 等血管紧张素转化酶抑制剂类降血压药物； 由组胺 H2 受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等 H2 受 体拮抗剂类抗溃疡药物 。 （三）基于临床副作用的观察发现先导物 例如临床上注意到，用作抗菌药的磺胺类药物，对心力衰竭引起代偿失调而致水肿的病人有 利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的。以磺胺类药物 为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。 （四）基于生物转化发现先导物 例如研究地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药。 对乙酰氨基酚（扑热息痛）是研究非那西丁的体内代谢发现的新药。 （五）药物合成中间体作为先导物 例如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。 （六）组合化学方法产生先导物 组合化学（Combinatorial chemistry）方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量 筛选（high-throughput screening, HTS） ，为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。 （七）其他方法 先导化合物的产生途径和方法尚有随机筛选、 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物等。 二、 先导化合物的优化 先导物一般可采用多种方法进行优化，常用的有剖裂物、类似物、引入双键、合环和开环、 大基团的引入、去除或置换、改变基团的电性、生物电子等排、前体药物设计、软药等。 软药（Soft drug） 软药：本身有活性，是具有治疗作用的药物，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控速 率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物，提高了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被 代谢失活，半衰期短。 硬药：指不能被肌体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物。硬 药不被代谢，消除半衰期长。 消毒防腐药西吡氯胺(氯化十六烷基吡啶f),它的软药是 N-十四烷酰氧甲基吡啶f 两药的侧链组成均为十六个原子，只是软类似物结构中以酯基代替了西吡氯胺侧链中的两个 亚甲基碳原子，两者结构类似，均具有良好的杀菌作用。实验证明软药 N-十四烷酰氧甲基吡啶 f的毒性比西吡氯胺低 40 倍。 第七节 药物化学进展现代药物化学是化学和生物学科相互渗透的综合性学科。主要任务是创制新药、发现具有进 一步研究开发前景的先导物。 研究内容主要有:设计药物新分子；通过各种途径和技术寻找先导物；另外，计算机辅助药 物设计(CADD)和构效关系也是药物化学的研究内容。 一、创制新药和发现先导化合物的新理论、新方法、新途径 合理药物设计 1) 以受体为设计靶点 2) 以酶为设计靶点 3) 以离子通道为设计靶点 4) 以核酸为设计靶点 2.应用现代生物技术设计新药 以基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程为主体的现代生物技术 基因重组人胰岛素、单克隆抗体等的产生 3.组合化学（combinatorial chemistry） 将一些基本的小分子通过化学或生物合成的程序装配成不同的组合，建立化学分子库，从中 进行高通量筛选，找到具有生物活性的先导化合物。 二、药物化学的发展趋势 进一步完善和发展合理药物设计 发掘长效信号分子药物 基因治疗药物的应用 创建新的新药筛选模型 应用组合化学及其它资源获得更多新药 第一节 天然药物化学的性质与任务 （一）性质 天然药物化学（Chemistry of Natural Medicine） ：应用现代科学理论与方法研究天然药 物中化学成分的一门学科。 （二）任务 1. 探明天然药物中作为药效物质基础的化学成分 2. 研究天然药物化学成分的类型、理化性质 3. 研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定 4. 新药的创制 5. 探讨天然药物中药效物质的生源途径，外界条件对这些化学成分的影响，以及有效成分的 结构与中药药性之间的关系 第二节 天然药物化学在发扬祖国医药学中的作用 （一）探讨中药防病治病的药效物质基础 （二）改进传统药物剂型，提高临床疗效 （三）控制中药材及其制剂的质量 （四）为中药的炮制提供科学依据 （五）扩大药物新资源 （六）新药创制 第三节 天然药物化学的内容 （一）天然药物的药效物质基础 天然药物的有效成分 （二）天然药物中常见的化学成分类型 游离生物碱类、生物碱盐类、黄酮类、香豆素类、木脂素类、醌类、鞣质类、挥发油 及萜类及其苷类、强心苷类、糖和苷类、低聚糖、多糖、蛋白质类、氨基酸类、树脂类、色素类和无机成分。（三）常用天然药物化学成分的提取分离方法 1. 提取方法 （1）溶剂提取法 根据化学成分在溶剂中的溶解性能不同，选用对欲提取成分溶解度大，对不需要成 分溶解度小的溶剂进行提取 （2）水蒸气蒸馏法 利用天然药物中各种化学成分挥发性不同进行提取 （3）升华法 利用天然药物中某些固体物质在低于其熔点温度下加热，不经过液体阶段，直接转化 为蒸汽，遇冷又凝固为原来固体的性质进行提取 （1）根据被分离物质溶解度差别进行分离 （2）根据被分离物质在两相溶剂中分配比不同进行分离 （3）根据被分离物质吸附性差异进行分离 （4）根据物质分子大小差别进行分离 （5）根据被分离物质离解程度不同进行分离 提供天然化合物分子量、分子式、结构碎片、特征功能团和结构骨架信息的质谱法 ?提供天然化合物结构不饱和信息和功能团信息的紫外光谱法 ?提供天然化合物功能团信息、母核信息及取代、立体化学相关信息的红外光谱法 ?提供天然化合物结构中原子种类、个数、相互关系、取代模式、排列方式、空间状态、骨架信 息的核磁共振法 第四节 天然药物化学成分提取分离方法简介 ?溶剂提取法 （1）溶剂 非极性溶剂、中性溶剂、极性溶剂 原则：相似相溶 极性强度： 石油醚&四氯化碳&苯&二氯甲烷&氯仿&乙醚&醋酸乙酯&正丁醇&丙酮&甲醇（乙醇）& 水??溶剂提取法（2）提取方法 ① 煎煮法 ② 浸渍法 ③ 渗滤法 ④ 回流提取 ⑤ 连续回流提取法 2. 水蒸汽蒸馏法 适用于提取能随水蒸汽蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分，如挥发油。 3. 其他方法 组织破碎提取法――热不稳定而溶于水的成分 压榨法――新鲜原料成分提取 超临界流体萃取法(Supercritical Fluid Extraction，SFE)――利用超临界流体，即温度和压力略超过或靠近超临界温度(Tc)和临界压力(pc)、介于气体和液体之间的流体，作为萃取剂，从固 体或液体中萃取出某种高沸点或热敏性成分 1. 溶剂法 （1）酸碱溶剂法 将总提取物按酸性、碱性、中性进行分离 难溶性有机碱与酸成盐而溶于水 难溶性具羟基、酚基成分与碱成盐而溶于水 （2）溶剂分配法 利用混合物中各组分在两相溶剂中分配系数差进行分离纯化2.沉淀法 中性铅盐沉淀法――含羧基、邻二酚羟基化合物 碱式铅盐沉淀法――羧基、邻二酚羟基、单酚羟基 3. 层析分离法 利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及其亲和力的差异进行分离 特点：分离效率高、易获得纯品（1）柱层析法 利用吸附剂（固定相）对混合物中各成分吸附能力的差别，当洗脱剂（流动相）洗 脱时，其迁移速度的不同达到分离目的 （2）聚酰胺层析 固定相：聚酰胺粉末 溶剂对聚酰胺洗脱能力：水&甲醇（乙醇）&丙酮&稀氢氧化钠液或稀胺溶液&甲酰胺或二 甲基甲酰胺&尿素水溶液 （3）离子交换层析法 在流动相（水或含水溶剂）中存在的离子性物质与固定相（离子交换树脂）进行离子交 换反应被吸附的分离方法 影响因素： ①交换溶液酸碱度大小 ②交换树脂规格 （4）凝胶过滤层析 又称分子筛过滤、 排阻层析， 将含有大小不同分子的混合物样品溶液， 通过多孔性凝胶 （固 定相） ，用洗脱剂按分子量由大到小依次洗脱的分离方法 例如：葡聚糖凝胶 适用于蛋白质、核酸、多糖、甾体的脱盐精制与分离 第五节 天然药物化学成分结构鉴定方法简介 化合物的纯度测定 结构研究的主要程序 结构研究中采用的主要方法（一）化合物的纯度测定 方法：检查有无均匀一致的晶形，有无明确、敏锐的熔点（熔距一般为 1 ~ 2℃）及色谱法。 其中色谱法包括：TLC、PC、GC、HPLC。 （二）结构研究的主要程序1.初步推断化合物类型 2.测定分子式，计算不饱和度。 3.确定分子式中含有的官能团，或结构片段，或基本骨架。 4.推断并确定分子的平面结构 5.推断并确定分子的主体结构（构型、构象） （三）结构研究中采用的主要方法 1.确定分子式，计算不饱和度 （1）元素定量分析配合分子量测定 ①元素定性分析：如钠融法，分析化合物中含有几种元素。 ②元素定量分析：确定各元素百分含量，根据倍比定律确定分子中的原子比 ③分子量测定：冰点下降法、沸点上升法、粘度法、凝胶滤过法及质谱法。例如： 刺果甘草中分离的一白色结晶 元素定性分析：含有 C,H,O 元素定量分析: C 79.35%,H 10.21%,O 10.44% 原子比为 10.16：15.58：1，约化为 10：16：1 质谱得到其分子量为 456 所以最后确定其分子式为 C30H48O3 （2）同位素丰度比法 （3）高分辨质谱（HR-MS）法 可给出化合物的精确分子量。 从氢核磁共振波谱和碳核磁共振波谱中可直接获得碳氢的个数， 再结合质谱给出的分子量的 信息，就可以得到氧的个数，用这种方法也能确定化合物的分子式。 （4）不饱和度 u=Ⅳ － Ⅰ/2 ＋ Ⅲ/2 ＋1 Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ分别代表一、三、四价原子的数目。 2.质谱法 常用的质谱有：电子轰击质谱（ EI - MS） 、场解析电离质谱（FD-MS） 、快原子轰击质谱 （FAB-MS） 、电喷雾电离质谱（ESI-MS）等。 质谱常用于确定分子量，并可求算分子式和提供其它结构信息。3.红外光谱（IR） 利用分子中价键的伸缩及弯曲振动在 cm-1 红外区域引起的吸收，而测得的吸收图 谱。 包括特征频率区（ cm －1 ）和指纹区（cm －1） 可用于鉴别羟基、氨基、双键、芳环等特征官能团以及芳环取代类型。4.紫外-可见吸收光谱(UV) 由电子能级跃迁产生的吸收图谱，在 200~600 nm 范围内，适用于含共轭双键、α，β－不饱 和羰基（醛、酮、酸、酯）结构的化合物及芳香化合物的结构鉴定主要用来推断化合物的骨架类型。 5.核磁共振波谱（NMR） 核磁共振波谱是化合物分子在磁场中受到另一射频磁场的照射， 当照射场的频率等于原子核 在外磁场的回旋频率时，有磁距的原子核就会吸收一定的能量产生能级的跃迁，即发生核磁共 振，以吸收峰的频率对吸收强度作图所得到的图谱。 1HCNMR 和 13C-NMR，能提供分子中有关氢及碳原子的类型、数目、互相连接方式、周围 化学环境以及构型、构象等结构信息。在进行中药有效成分的结构测定时，NMR 谱与其它光谱 相比其作用更为重要。 1、氢核磁共振(1H-NMR) 通过测定化学位移（δ） 质子数以及裂分情况（重峰数及偶合常数 J）可以得出分子 、 中 1H 的类型、数目及相邻原子或原子团的信息。 （1）化学位移（δ） 是指 1H 核因为周围化学环境的不同，其外围电子云密度，以及绕核旋转时产生的磁的 屏蔽效应也就不同。在一定的外磁场作用下其回旋频率也不同，因而需要相应频率的射频磁场 才能发生共振而得到吸收信号。这些信号将会出现在不同的区域，我们在实际应用当中以四甲 基硅烷 TMS 为内标物，将其化学位移定为 0，测定各质子共振频率与它的相对距离，这个相对 值就是质子的化学位移值。 （2）质子数 过去是根据氢谱的上峰的积分面积并结合已知的分子式求得每个信号所相当的氢的个 数，现在 1HCNMR 可以直接给出每个信号代表的质子的个数，并可以直接获得分子中总的质子 数。 （3）信号的裂分及偶合常数 磁不等同的两个或两组 1H 核在一定距离内会因相互自旋偶合干扰而使信号发生裂分， 而出现单峰，双峰，多重峰等。裂分间的距离称为偶合常数。其大小取决于间隔键的距离。按 间隔键的多少可分为偕偶、邻偶及远程偶合。?碳核磁共振(13C-NMR)脉冲傅立叶变换核磁共振技术及计算机的引入，才使 13C-NMR 得以投入实际应用。 13C-NMR 在确定化合物结构时比 1HCNMR 起着更为重要的作用。 13C-NMR 中常应用的参数是碳核的化学位移，异核偶合常数（JCH）及弛豫时间（T1） ， 其中我们常应用的是化学位移。 13C-NMR 谱中 13C- 13C 之间的偶合很弱，一般不予考虑，而 1H-13C 之间的偶合作用却 很强。?二维核磁共振(2D-NMR)2D-NMR 技术使一维核磁共振谱中复杂和堆积难于分辨的信号得以识别。 包括：同核的 1H- 1H 化学位移相关（ 1H- 1HCOSY）谱，异核的 13C- 1HCOSY 谱、以及 NOESY（示氢核之间的 NOE 关系）谱等。 第六节 天然药物化学的发展 在我国，明代《医学入门》(公元 1575 年）中就有用发酵法从五倍子中得到没食子酸的记载。 1711 年由洪遵所著《集验方》一书，记载了用升华法制备纯化樟脑的过程。 1769 年舍勒从酒石当中分离制得酒石酸。1805 年德国人塞图尔从鸦片中分离得到吗啡。 1、提取分离手段得到改善 CO2 超临界萃取、树脂分离技术、膜过滤、超滤、澄清剂、HPLC 手性分离、模拟流动床 分离技术等 2、结构鉴定技术飞速发展 近些年来二维和多维核磁共振、质谱、X-射线单晶衍射等技术在天然药物化学研究中 得到广泛的应用，并且随着设备性能及测试技术方面的大幅度改善，结构测定更加趋向于微量、 快速、准确，有力地推动了天然药物化学的快速发展。 对活性显著的天然化合物进行结构修饰与改造，降低其毒性、改善其生物利用度、增强 天然化合物的活性，是创造新药的重要途径。第五章Pharmacology 第一节 药理学的性质与任务药 理 学药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本 理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。 药理学与基础医学、临床医学有着广泛而密切的联系，是医学教育的一门重要课程。由 于药理学是以 生理学、病理学、生物化学、微生物学和免疫学等知识来解释药理作用，又为内 科学、外科学、妇产科学和儿科学等临床学科的合理用药提供理论依据，故药理学是基础课与 临床课间的桥梁课程。 药理学与基础医学 药理学是在生理学、生物化学、分子生 物学、免疫学、病理学、微生物学等学科 的基础上 建立和发展起来的，药理学的发展，推动了相关基础学科发展 。 药理学的应用 主要研究药物对人体的作用、在人体内的动力学过程，以及在疾病中的应用。药理学研究的两个方面 药效学（pharmacodynamics） ：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效 应动力学。 药动学(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药 物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学。 二、药理学发展简史 （一）本草阶段（药物学阶段） 《神农本草经》《本草纲目》《本草篇》 、 、 （二）近代药理学阶段（19 世纪~20 世纪 20 年代） 实验药理学、生理学、化学治疗学、受体概念（三）现代药理学阶段（20 世纪 20 年代~） 定量药理学、受点（体)学说 药物构效关系、作用机制、体内代谢过程 临床药理学 三、药理学的分支学科 神经药理学 (neuropharmacology) 精神药理学（psychopharmacology） 心血管药理学 (cardiovascular pharmacology) 内分泌药理学 (endocrine pharmacology) 免疫药理学 (immunopharmacology) 生殖药理学(reproductive pharmacology) 生化药理学(biochemical pharmacology) 分子药理学(molecular pharmacology) 当代药理学研究的核心 药理遗传学(pharmacogenetics) 临床药理学(clinical pharmacology) 时间药理学（Chronopharmacology ） 第二节药理学研究内容 药效动力学 药物体内过程与药物代谢动力学 药物的毒理学 药理学研究方法 一、药效动力学 一） 药物作用的一般规律 1、药物作用的选择性 2、药物作用的双重性 治疗作用 不良反应 副作用、毒性反应、继发性作用、变态反应、后遗效应、特异质反应 二）受体学说与作用机制 非特异性药物 特异性药物 作用于受体的药物分类 激动剂 拮抗剂 三）药物的量效关系 药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系。 最小有效量 最大效应（Emax) 半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50） 二、药物体内过程与药代动力学 (pharmacokinetics) 药动学研究内容： 体内药物浓度随时间变化的动力学规律药动学是研究机体对药物处置（Drug disposition）的动态变化。即药物的吸收、分布、代谢、 排泄过程。 药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运（transportation of drug） ；代谢变化过程 。 称为生物转化（biotransformation） 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination） 。 （一）药物的体内过程 药物通过生物膜的转运 吸收 分布 生物转化（代谢） 排泄 1.药物通过生物膜的转运 被动转运 主动转运 胞饮和吞噬作用 2.吸收 定义：药物从用药部位进入血液循环的过程 3.分布(distribution) 药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血 循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物 的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物 的 pKa 和局部的 pH 值、药物载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。 影响分布分主要因素 药物与血浆蛋白结合率 局部器官血流量（再分布） 体液的 pH 和药物的解离度 组织亲和力 体内屏障4.生物转化 （一）药物代谢的作用 药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物 的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体 内消除的重要途径。 （二）药物代谢部位 肝脏是最主要的代谢器官 肝脏微粒体的细胞色素 P-450 酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药 酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性， 增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠 ） ，反之则称肝药酶的抑制剂（西 咪替丁、异烟肼） 。 （三）药物代谢步骤 药物代谢通常涉及 I 相反应和 II 相反应。I 相反应通过引入或脱去功能基团使原形药物生成极性增高的代谢产物。若 I 相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多 I 相反 应产物并不被迅速排泄，而是进入 II 相反应。在 I 相反应过程，内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、 醋酸、甘氨酸等与 I 相反应产物形成新的功能基团结合，生成具有高度极性的化合物后经尿排 泄。I 相反应结果： 1.多数药物被灭活； 2.少数药物活性增强； 3.少数药物毒性增加。 II 相反应结果： 水溶性增强，易于排出。 （四）药物代谢转化的意义 促进药物排泄 促进药物灭活 产生活性代谢物 产生毒性代谢物 （五）影响生物转化的因素 年龄因素的影响 性别因素的影响 药物或毒物对生物转化的诱导作用 肝脏病变对生物转化的影响 5.排 泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 2.消化道排泄 胆汁排泄：胆汁是由肝脏产生的，肝细胞不断地分泌胆汁。平时胆汁就贮存在胆囊内，当人 体吃了食物后，胆汁才直接从肝脏和胆囊内大量排出至十二指肠，并帮助食物的消化和吸收。 据研究，高蛋白和高脂肪的食物能引起胆汁的大量分泌和排出，而碳水化合物类食物的作用较 小。人体通过神经和体液两种途径来控制胆汁的分泌和排泄。肝肠循环:胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质，是机体内胆固醇代谢的最终产物。初级胆 汁酸随胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道(小肠下端及大肠)内细菌作用而 变为次级胆汁酸，肠内的胆汁酸约有 95%被肠壁重吸收(包括主动重吸收和被动重吸收)，重吸 收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠 道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。 影响排泄的因素： 肾功能（肾衰竭病人需要做透析） 尿液 pH 值（磺胺嘧啶 SD 和碳酸氢钠 SB） 竞争分泌机制（弱酸和弱碱系统） （二）药物代谢动力学 1.房室模型 2.体内药量变化的时间过程3.生物利用度 4.药物消除动力学 5.表观分布容积 6.清除率 7.连续恒速给药 1.房室模型 房室概念是将机体视为一个系统， 系统内部按动力学特点分为若干房室， 这是一个假设空间， 它的划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要机体内某些部位的转运速率相同，均视为同一 室。因在大多数情况下，药物可进、出房室，故称为开放性房室系统。通常有两种开放性模型： 即开放性一室模型和开放性二室模型。 一室模型：药物进入血循环，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡， 称为一室模型。大多数药物都要经过分布才能达到平衡。 二室模型：药物首先进入分布容积较小的中央室，包括全血和血液充盈的组织如肾、心、肝； 然后缓慢进入分布容积较大的周边室，如脂肪、肌肉、皮肤等。 （分布相和消除相）2.体内药量变化的时间过程 3.生物利用度（bioavailability） 经任何给药途径给予一定剂量 的药物 后达到全身血循环内药物的百分率4.药物消除动力学 药物自血浆的消除（elimination）是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药 浓度不断衰减的过程。 一、一级消除动力学 (first-order elimination) 单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。半衰期(half life,t1/2)临床意义： 1.同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2.连续用药间隔时间的依据； 3.肝、肾功能不良，半衰期会延长； 4.估计药物的体存量： ⑴一次用药大约经 5 个 t1/2 基本消除（96.9％) ⑵连续用药大约经 5 个 t1/2 达到稳态血浓度(Css) 一级动力学消除特点： 1.药物的消除以恒定的比例进行。 2.消除速度与 C0 有关。 3.半衰期恒定，与 C0 无关。 4. 曲 线 ： 普 通 坐 标 纵坐标为对数时呈直线。为凹型曲线；药物的消除曲线和血浆半衰期（一级） 二、零级消除动力学 (zero-order elimination) 不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为定量消除。零级消除动力学特点： 1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。 2.药物的消除是以恒定的剂量消除。 3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。 4.消除速度与 C0 无关。 5.半衰期不恒定，随 C0 变化。 6.曲线：普通坐标为直线； 纵坐标为对数时呈凸型曲线。 乙醇在体内的零级消除速率和一级消除速率 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需 体液容积 6.清除率 清除率(clearance，CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位 时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。因为它是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官 清除药物的综合，故实际上是总体清除率(total body clearance)，又因为它是根据血浆药物浓度 计算的，也称血浆清除率(plasma clearance)。清除率以单位时间的容积(ml/min 或 L/h)表示。 清除率的计算公式为： A 为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，因此清 除率也是一个恒定值。但当体内药物清除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时 间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。 6.连续恒速给药 按照一级动力学消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的 药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物 浓度称为稳态浓度(steady-state concentration，Css) 一级动力学药物中稳态血浓度 给药方法 1.分次给药，4~5 个半衰期达 Css, 坪浓度的高低与每日总量成正比（规定每日总量） 2.静脉滴注，曲线无波动，4~5 个半衰期达 Css。3.负荷量-维持量方案：首次服负荷量，使血药浓度迅速达到坪浓度，以后改用维持量。加倍的 首次剂量，可在一个半衰期内达到坪浓度。 4.将第一个半衰期内静脉滴注量的 1.44 倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持 Css。 三、药物的毒理学 （一）药物毒理学的概念 （二）毒理学的发展简史 （三）毒理学的研究方法（一）药物毒理学的概念 毒理学 是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。 但近年来， 随着客观的需要，毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素如放射性、微波等物理因素以及生 物因素等对机体损害作用及其机制，不只限于化学物质。但经典的毒理学主要研究内容仍然是 化学物质对机体的生物学作用及其机理。 （三）毒理学的研究方法 急性毒性 长期毒性 特殊毒理学方法 1.急性毒性研究 急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或 24 小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒 效应，甚至引起死亡。 实验动物接触化合物的方式或途径不同，“一次”的含义也有所不同。凡经口接触和各种方式的 注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内。而经呼吸道吸入与经皮肤接 触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程，所以“一次”含有 时间因素。 化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化合物的质与量不同而 异。有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。而有 的化合物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡。 2.长期毒性 长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其 对实验动物所产生的毒性 效应。包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂 量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒 理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。 3.特殊毒理学方法 四、药理学研究方法 作用谱和量效关系 生物检定 生物化学方法 形态学方法 电生理方法 行为学方法第六章药 剂 学 第一节 药剂学的概念 一、剂型与制剂的概念 剂型是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的不同给药形式，也称药物剂型，如片剂、软膏 剂、注射剂等。 同一种剂型可以有不同的药物，同一种药物可以有不同的剂型，如红霉素片和粉针剂。制剂指根据药典、药品标准或其他适当处方，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂。研究制剂理 论和工艺的科学称为制剂学(pharmaceutical engineering)。 方剂是指按照医师临时处方专为指定病人配制，并明确指出用法用量的药剂。方剂的配制一般都在医院的调 剂室中进行。 二、药剂学的概念 药剂学（pharmaceutics） ：是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦 属新药范围。 辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。药剂学的工作内容 化工原料 合 成 生 物 体 生物技术 中 药 材 粉碎提取分离 涉及学科 药剂学的研究涉及到许多相关的学科，从数学、化学、物理学、生物化学、微生物学、药理学、物理化 学、化工原理以及机械设备等等，因此说药剂学是一门综合性技术科学。 药剂学的宗旨: 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 第二节 药物剂型的重要作用 口服给药 注射给药 舌下给药 直肠给药 经皮给药 喷雾吸入 （二）药物剂型的重要性 剂型可以改变药物的作用性质（硫酸镁口服泻下作用，5%注射液静脉注射，镇静作用） 剂型可以改变药物的作用速度（注射剂、吸入气雾剂等发挥药效快） 剂型可降低或消除药物的毒副作用（缓释与控释剂能保持血药平稳，降低药物毒性） 剂型可产生靶向作用（脂质体） 剂型可影响疗效 二、药物剂型的分类 （一）按形态分类 液体剂型：水剂、溶液剂、注射剂等 固体剂型：片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂等 半固体剂型：软膏剂、糊剂等 气体剂型：气雾剂、吸入剂、喷雾剂等（二）按分散系统分类 这种分类方法， 便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征， 但不能反映用药部位与用药方法对剂型的 要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中 。 真溶液型（质点直径小于 1nm） ：药物以分子或离子状态分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为 低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。 胶体溶液型(质点的直径在 1～100nm) ：主要以高分子分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分 子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。 乳剂型（质点直径在 0.1～50μm） ：油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀 分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。 混悬型（100nm ＜质点直径＜100μm ） ：固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。气体分散型 ：液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。 微粒型：药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。 固体分散型：固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。 （三）按给药途径分类 这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。 1．经胃肠道给药剂型 是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常 用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能 采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。2． 非经胃肠道给药剂型 是指除口服给药途径以外的所有其他剂型， 这些剂型可在给药部位起局部作用或被吸 收后发挥全身作用： (1)注射给药剂型：如注射剂，包括静脉 注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种 注射途径。 (2)呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾 剂、粉雾剂等。(3)皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。 (4)粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。 (5)腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、尿道、鼻腔、耳道等。第三节 药剂学的发展与任务 药剂学的发展 药剂学的任务 欧洲 18、19 世纪的药剂学 1843 年英国科学家布洛克登发明了片剂,1976 年 Remington 发明了压片机。 19 世纪初发明了灭菌法，为针剂的发明奠定了基础。 1886 年法国药师 Limosin 发明了注射剂。 1847 年 Murdock 发明了硬胶囊剂 20 世纪的药剂学发展 50-60 年代：物理化学与药剂学 60-80 年代：生物药剂学 80 年代开始：临床药学 20 世纪末：缓控释给药系统，靶向给药 药物的给药系统(DDS) 药物给药系统(Drug Delivery Systems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药 形式。适宜的给药系统可以增加药物疗效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，提高药品的附加值，提高 产品的竞争力，拓宽产品的赢利范围。 药物给药系统的特点 1．药物的治疗作用与血药浓度的关系： 过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型 提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是 DDS 的初期发展阶段。2．当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、 炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以 脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究 DDS 的热点之 一。3．近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调 整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统(self-adjusted system)是一 种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据 血糖浓度的变化控制胰岛素释放的 DDS 的研究倍受关注。4． 生物技术制剂 随着生物技术的发展， 多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域， 也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性(compliance)，药学工作 者正致力于除注射外的其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种 很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。 目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动 向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗， 也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。5.粘膜给药系统 粘膜存在于人体各腔道内， 除局部用药的粘膜制剂外， 作为全身吸收药物的途径日益受到重视。 特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物 对胃肠道的刺激具有重要意义。如：胰岛素气雾剂 综上，DDS 的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。 药剂学任务 药剂学基本理论的研究 新剂型的研究与开发 新辅料的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发第四节 药剂学的分支学科 药剂学是以多门学科的理论为基础的综合技术性学科，在不断发展的过程中，各学科相互影响、相互渗透、 形成了学多药剂学的分支学科。第五节 药物制剂的制备工艺 一、普通片剂 例：复方磺胺嘧啶片 处方：磺胺嘧啶 400g 甲氧苄氨嘧啶 50g 淀粉 25g 淀粉浆（8%-10%) 适量硬脂酸镁 适量 共制 1000 片 淀粉为崩解剂；淀粉浆为粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。 制法： 取处方量的磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶与淀粉混匀，用 8%~10%淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过 12~14 目筛 制粒，70~80oC 干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。 二、注射剂三、主要的药物的传递系统 一）口服控释给药 二）透皮给药系统 三）脂质体给药系统 四）靶位给药系统 一）口服控释给药 控释小丸 缓释胶囊剂 亲水凝胶骨架片 混合材料骨架片 包衣小丸骨架片 微孔膜包衣控释制剂 多层膜包衣控释制剂 复合材料膜包衣缓释制剂 缓、控释制剂的优点 胃漂浮片 片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药。如呋喃唑酮胃漂浮 片。 呋喃唑酮胃漂浮片 处方： （1000 片） 呋喃唑酮 100g 十六烷醇 70g（疏水性，密度小） 羟丙基甲基纤维素醚 43g 丙烯酸树脂 40g 十二烷基磺酸钠 适量 硬脂酸镁 适量 二、透皮给药系统 （trandermal therapeutic systems，TTS） 是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治 疗作用的新剂型。 TTS 是无创伤性给药的新途径，其优点表现为：药物吸不受消化道内 PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂 因素影响；避免药物在肝脏的首过效应；可持续控制给药速度；用药部位在体表，中断给药方便。 透皮吸收制剂 1974 年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市， 1981 年由美国 FDA 将硝酸甘油透皮吸 收制剂批准作为新药，从此对透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统(Transdermal drug delivery system, TDDS) 得到了迅速发展。 透皮(控释)剂在国际市场上已推出数十个品种、规格,在发达国家受到普遍欢迎。该制剂在国内发展缓慢,目前 只有硝酸甘油、可乐定、东莨菪碱、雌二醇等几个透皮(控释)贴片。 透皮吸收量有限，因此应选择适宜的药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制备技术等 在 TTS 研究中对药物的理化性质有严格的要求，如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配 系数及 pH 等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部 位之间的差异。人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加：足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、耳后。三）脂质体给药系统 脂质体制是用类双分子层包合而成的超微型球装载体，其主要成份是磷脂、胆固醇及附加剂。选用一定的配 方与工艺，将主体药物包合在空心球内，就形成了脂质体药物。 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集， 可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞 水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。 四）靶位给药系统 靶位给药系统， 70 年代末期发展的一种新的给药方法， 是 有以下几种给药途径： 化学合成途径、 化学栓塞法、 药物载体途径。 目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药物载体（单克隆抗体、脂质体等） ，其中不少已进入临床研究或 应用阶段。⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。 靶向制剂的设计 1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems) 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 通常小于 50nm 的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于 7μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于 7μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。 2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 3、物理化学靶向是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；磁性靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法 先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉 插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞 和靶向性化疗双重作用。 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药 物在靶区内释放的一类制剂。 由于制剂中药物的释放是受热控的， 故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行， 也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。1.热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液 晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这 种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。 1. pH 敏感脂质体 肿瘤间质液的 pH 值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 2. pH 敏感的口服结肠定位给药系统 作业 什么是药物的剂型？请简述药物剂型的作用。第七章盘点 2008 年药品安全事故： 虎头蛇尾的免疫球蛋白 ：5 月 22 日至 28 日，先后有 6 名在南昌大学第二附属医院就诊的患者，在使用标识 为江西博雅生物制药公司生产的批号为 、规格为 5％2.5g 的静脉注射用人免疫球蛋白（PH4） （液体） 发生死亡。 “刺五加”陷完达山药业禁足 ：云南省红河州 6 名患者使用了标识为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加 注射液(批号：、，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有 3 例死亡。 茵栀黄：2008 年 10 月 19 日，卫生部通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产 的茵栀黄注射液(批号为 071001)后，有 4 名新生儿发生不良反应，其中 1 名出生 9 天的新生儿于 10 月 11 日死 亡。 药者，民之大事，国之重也，不可不察，不可不慎！！ ！ 第一节 药物分析的性质和任务 一、制定药品质量标准的目的意义 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特 殊的商品。 药品特殊，必须安全有效。 什么是药物分析？ 药物分析（pharmaceutical analysis） 是分析化学在药学中的应用。 分析化学（analytical chemistry）是研究物质化学组成的分析方法及有关理论的一门科学。药物分析：全面质量控制，主要运用物理、化学、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知药物及其制 剂的质量控制问题和方法。 新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物，检测方法提高。 现代生物技术研制的生化药物和基因工程药物可能含有与非基因产品不同的有害物质，在检测方法上，更是 离不开现代的分析技术。 学习药物分析有什么用？ 药品质量监督，药品不是一般商品，一 定要确保质量，要发展药物质量控制方法。药学发展的工具、眼睛 与生产单位结合，从事生产全过程的质量控制。 与供应管理部门协作，注意药物储存过程的质量考察，以进一步研究改进药物的稳定性，配科学合理的管理 条件与方法，以保证和提高药品质量。 二、药物分析方法： 高灵敏、专属性和准确度，自动化和智能化 药品的常规理化检验和质量标准 体内药品动态分析研究 第二节 药物分析与药品质量标准 一、我国药品质量标准体系 药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，是药品生产和质量管理的组成部分。是药品生 产、供应、使用、检验和监督共同遵循的技术标准，是药品生产和临床用药水平的标志。 药品质量标准体系： 法定标准和非法定标准； 临时标准和正式标准； 内部标准和公开标准。 （一）法定药品质量标准 ?°三级标准?±体系： 中华人民共和国药典 国家药品食品监督管理局药品标准 省（自治区、直辖市）药品标准 中华人民共和国药典 中国药典 ChP －由国家药典委员会编纂、国家药品食品监督管理局批准并颁布实施的记载药品标准的法典， 是国家监督管理药品质量的技术标准。有法律效应，凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为 违法行为。局颁标准（国家药品监督管理局标准） ： 主要收载新药标准（包括暂行、试行和正式标准） 、新版药典未收载但尚未淘汰的药品标准和原地方标准规范 整理后适用于全国范围的药品标准。 我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。 省（自治区、直辖市）药品标准 自 2001 年 12 月 1 日起施行的《药品管理法》规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。 从 2001 年 12 月 1 日起至 2002 年 11 月 30 日， SFDA 对《药品管理法》修订前按照当时实行的地方药品标准 批准生产的药品品种，逐个进行审查，对符合规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的， 立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。 （二）临床研究用药质量标准（新药） SFDA 批准的临时性、非公开质量标准，仅在临床试验期间有效。 仅供研制和临床试验单位用。 （三）暂行或试行药品标准 1~3 类新药临床试验或报试生产――暂行药品标准 该标准两年后，药品质量稳定，转入正式生产――试行药品标准。 两年后药品质量还稳定， SFDA 批准转为局标准。 4~5 类新药没有“暂行药品标准”这一阶段其他要求同 1~3 类新药。 临床研究用药品标准 （四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非 法定标准。 一种是检验方法不够完美，但能够达到某种程度的质量控制 另一种是高于法定标准的要求，主要是增加了检测项目或提高了限度标准。 二、 《中国药典》与国外药典 《中国药典》共 8 版（，，，） 。在各版之间有增补本。 内容有凡例、正文、附录和索引等四部分。 凡例（General Notices） 把一些与标准有关的的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文 加以规定，以避免在全书中重复说明。凡例是进行质量鉴定的基本原则，规定具有法定约束力。 正文（Monographys） 是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。 （名称、性状、鉴别、含量 测定、类别、剂量、注意、规格、储藏、制剂） 药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。 分为一、二两部。还有配套的《药品红外光谱集》《临床用药须知》《中药薄层色谱彩色图集》《中国药品 、 、 ； 通用名》等。 附录（Appendix）包括制剂通则、通用检测方法和指导原则。一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理 常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。 索引（Index）除正文之前有中文的品名目次外，书末还有汉语拼音排序的中文索引和英文索引。 国外药典 进出口药品检验、仿制国外药品检验、赶超国际水平时，可供参考的国外药典有：美国药典（The United States Pharmacopoeia ， USP） 2000 年为 24 版 美国国家处方集（ The National Formulary， NF）2000 年为 19 版 二者合并为一册，缩写为 USP（24）―NF（19） USP（25）―NF（20）为 2002 年亚洲版专版药典首版 英国药典（Brish Pharmacopoeia ， BP） 欧洲药典（European Pharmacopoeia ， PH.Eup）第三版 2000 年增补版 国际药典（ International Pharmacopoeia， Ph.Int）由世界卫生组织（WHO）颁布 日本药局方（JP14） 药品质量管理规范 1.〈药品实验研究管理规范 〉 （GLP） 2.〈药品生产质量管理规范〉 （GMP） 3.〈药品经营质量管理规范〉 （GSP） 4.〈药品临床试验管理规范〉 （GCP） 5.〈分析检验质量管理规范〉 （AQC） 1.GLP（Good Laboratory Practices） 是为提高药品非临床研究的质量、确保实验资料的真实、完整、可靠，保证用药安全。 适用：为申请药品注册而进行的非临床研究 2.GMP（Good Manufacturing Practices） 适用：药品制剂生产的全过程，是药品生产和质量管理的基本准则。3.GSP（Good Supply Practices ） 包括医药商品进、存、销三环节的质量要求的硬件设施、人员资格、职责等 4.GCP（Good Clinical Practices ） 保证临床实验过程规范、保护受试者的权益和安全。 凡是进行各期临床实验均须按此规定进行。 5.AQC（Analytical Quality Control ）药物分析保证用药安全、合理、有效 哪里有药物，哪里就有药物分析。 第三节 药物分析学的主要内容 药品的质量检验 药品质量标准的研究和制定 药物的生物体分析方法学的研究和体内过程监测 一、药品检验工作的基本内容 药品检验目的保证用药安全有效 检验人员工作态度和知识 基本程序：取样、性状检查、鉴别试验、含量测定、检验报告 评价药品质量的三种分析手段 鉴别（identification）解决真伪，与定性相似，但较简单，如果是伪，不问是什么。 检查（test for purity） 含量测定（assay） 解决优劣 三者同等重要。 （一）原料药的检验 1.取样（Sampling）要考虑取样的科学性、真实性与代表性。 基本原则 均匀、合理 特殊装置 如固体原料药用取样探子取样 取样量 设样品总件数为 N （１）总件 N≤3 时，每件取。 （２） N 为 4～300 时，抽样量为 ＋1。 （３） N＞ 300 时，抽样量为 /2 ＋1。 2.性状 外观（晶形、色、味） 、溶解度、熔点等。 3.鉴别 依据药物的化学结构和理化性质进行化学反应或测定某些光谱或色谱特征，来判断药品的真伪。每一项检验 都是否定性试验。 官能团、离子反应、母体结构、IR、UV。 4.检查 包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面 纯度要求即药物的杂质检查，亦称纯度检查（Detection of Impurities） 纯度检查：一般杂质和特殊杂质 铁盐、硫酸盐、重金属、水分 合成中间体、副产物、异构体 5.含量测定（Assay） 准确测定有效成分的含量 化学分析、仪器分析或生物测定法。 判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。6.检验报告 完整、清晰的原始检验记录，不得任意涂改 检验人、复核人员及部门负责人签名或盖章。药物制成制剂的目的： 为了防治和诊断疾病的需要； 为了保证药物用法和用量的准确； 为了增强药物的稳定性； 为了药物使用、贮存和运输的方便；为了延长药物的生物利用度； 为了降低药物的毒性和副作用。 1.形状 外部、内部（包衣片的片芯颜色） 2.鉴别 附加剂对鉴别干扰（主药含量低） 专属性或选择性强：色谱法或 UV3.检查 一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。4.含量测定 （1）含量限定 制剂主要成分的含量限度较原料药为宽。 片剂的含量限度一般为标示量的 95.0%~105.0%。 （2）含量测定方法 不采用容量分析法（滴定分析法） UV HPLC 复方制剂的含量测定： HPLC （3）含量测定结果 标示量%＝（实测含量 x 单位制剂重量或体积／标示量）x100% 生化药物指从动植物、微生物中提取中，亦可用生化-半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质。如氨基 酸、多肽、酶、蛋白质、多糖、核苷酸等，他们的衍生物、降解物和结构修饰物。 生化药物要进行分子量的测定 制备中易导致失活――检查生物活性 特殊杂质，安全性检查：热原、过敏、异常毒性。 1.鉴别试验 （1）酶法 尿激酶：牛纤维蛋白溶酶原－链激酶 （2）电泳法 肝素：酸性粘多糖，其水溶液带负电荷。Agaros Mark 电泳鉴别 肝素标准品对照 （3）生物法 利用生物体进行试验鉴别。 家兔惊厥试验来鉴别胰岛素。 胰岛素降血糖 家}