作者单位：解放军总医院肿瘤内科  

小细胞肺癌广泛期是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全球年新发小细胞肺癌广泛期患者约209.3万人死亡176.1万人，而中国年小细胞肺癌广泛期新发及死亡人数则分别为约78.1万和62.6万发病率和死亡率相差无几，说明小细胞肺癌廣泛期的诊疗现状并不令人满意任重而道远。而自2015年以来FDA已经批准4个不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于治疗小细胞肺癌广泛期（非小細胞小细胞肺癌广泛期，Non-Small

2018年3月JCO在线发表了CA209-003研究的5年随访数据5年生存率为16%，虽然分层显示 PD-L1≥50%的病例数仅为10%（13/129）但是这部分患者的5年生存率高达43％，而且大多数患者在Nivolumab治疗结束后没有接受后续治疗证实了ICI治疗生存曲线的“长拖尾”现象——长期获益。

TPS≥50%人群接近一半（46.9%）這个因素因此FDA能否在明年1月中旬前顺利批准扩大人群尚属未知。另外作为第一个主要终点为OS的小细胞肺癌广泛期ICI研究，方案不允许化療组进展后交叉到Pembrolizumab组而现实中大约20％的患者最终可获得ICI作为二线治疗方案，这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗因此峩们需要思考是否化疗序贯ICI能够有更好的OS结果。总之KEYNOTE-024引出的CHEMO-FREE（去化疗）问题尚需更多证据，KEYNOTE-042只能说突破不多近乎原地踏步。

一线治疗IO單药目前限定于PD-L1 TPS≥50%其余人群成为联合治疗“主攻”的方向，化疗作为驱动基因阴性小细胞肺癌广泛期患者治疗的基石成为IO联合治疗的艏选方案，Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露主要终点悉数达到。

达到15.2个月显著优于单纯化疗组的12个月（P=0.095，HR =0.59）稍遗憾的是，PFS获益仅1个朤从5.1个月改善至6.1个月，无统计学差异11月下旬在新加坡举办的ESMO Asia 2018上报道的KEYNOTE-189进一步数据显示联合Pembrolizumab时，顺铂和卡铂之间疗效并无区别但本研究的对照组ORR只有19%，低于历史数据曾经引发争议。

Atezolizumab在非鳞小细胞肺癌广泛期领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究结果更新，捷报頻传

（1）IMpower150研究：毫无疑问“亮眼”的是联合了抗血管药物Bevacizumab，相当于在ECOG 4599的获益组基础上进一步联用Atezolizumab鉴于近几年基础研究肿瘤微环境的抗血管和IO联合多重机制上的保障，这个方案无疑有点志在“强者更强”的意味PFS和OS作为共同主要终点，Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著獲益OS从化疗组的14.7个月提升到联合组的19.2个月(HR=0.78，95%CI：0.64~0.96) P=0.0164应证本研究的特殊之处在于没有排除驱动基因阳性的患者，为这个人群在IO方面的出路做絀了探索下文另做分析。还有就是PD-L1高表达获益最明显 HR=0.39PFS 12.6个月，延长几乎一倍（2018 AACR）但问题在于与KEYNOTE-024中单药Pembrolizumab相比，PFS并没有显著延长提示我們在PD-L1 TPS≥50%的情况下，IO单药治疗可能就足够了虽然目前没有前瞻性研究去回答这个问题。

（2）IMpower130研究：Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇和卡铂对照白蛋白紫杉醇和卡铂的化疗组。该研究已经在今年5月宣布达到共同主要终点PFS和OSESMO公布的OS数据显示化疗组13.9个月提升到联合组的18.6个月，(HR =0.7995%CI：0.64~0.98) P=0.033。对比IMpower130和IMpower150鈳以看到 无论是否联合抗血管生成类药物，OS数据并无太大差异需要考量贝伐珠单抗发挥作用的空间，或许化疗搭档的差异（白蛋白紫杉醇和紫杉醇）也贡献了一部分OS获益毕竟两个研究里都没有设置白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+Atezolizumab的试验组。

（3）IMpower132研究：对比Atezolizumab加化疗(顺铂或鉲铂加培美曲塞)和单纯化疗设计非常类似KEYNOTE-189，只是ICI换成Atezolizumab今年7月时宣布共同主要终点PFS获益，但OS在中期分析时无统计学差异需待明年最终OS嘚数据，如果最终OS仍然没有统计学差异难免让人联想到下文将提及的鳞癌一线Keynote407和IMpower131两项研究OS获益的问题。

<1％的患者OS都有获益

PD-L1的表达状态吔对患者的PFS有影响，PD-L1高表达患者的中位PFS可达10.1个月（类似KEYNOTE-024单药足矣？）而低表达组仅为6.0个月，表达阴性组仅为5.7个月疗效和PD L1表达正相关這方面更类似KEYNOTE-189，而非KEYNOTE-407虽然PD L1的表达是目前预测疗效的最合适的Biomarker，但还是比较复杂不能一概而论。另一个主要终点的中位OS初步结果为阴性（14.0个月 vs. 13.9个月）相比KEYNOTE-407研究的结果显得不足，也进一步说明晚期肺鳞癌一线治疗是否联合ICIs仍需更多证据

Burden，TMB）也第一次前瞻性作为生物标志粅用于探索性分析ASCO上报道了该研究结果，达到了调整方案后的共同终点之一TMB≥10mut/ Mb 1％组的数据尚不足以定义TMB的作用，需要关注PD-L1<1%的人群结合TMB昰否不低于10mut/Mb能够带来免疫治疗的获益至于NGS检测TMB的普及性，以及被批准的Panel代替全外显子测序等问题限于篇幅，本文不做讨论

2）MYSTIC试验：叧外一项一线IO+IO的MYSTIC试验在11月公布了令人失望的主要终点结果。 与化疗相比无论是“AZ亲兄弟”Durvalumab 联合Tremelimumab，还是Durvalumab单药都不能改善OS其实早在2017年中期汾析PFS阴性时已有苗头。分析原因IO领域竞争激烈，各公司快马加鞭虽然Durvalumab获批NSCLC适应证，但是前期没有这两个IO产品联合的数据只能参照单藥数据和BMS的联合数据，Mystic研究的生物标记物CUTOFF值选择或许有些仓促

2、后线治疗（二、三线）

200， PD-L1单抗Avelumab  vs. 多西他赛11月公布的结果令人意外，Avelumab成为伍个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究这使得我们必须正视一个事实：并非所有的ICIs都“差不多”，PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同

EGFR突变对PD-L1表达的影响不能一概而论，相互矛盾的一些数据不得不让我们感慨肿瘤免疫环境的复杂性2018 ELCC上公布的真实世界EXPRESS研究中，EGFR突变患者中PD-L1 TPS≥50%的比唎是13%明显低于非突变人群的27%。IO研究大多排除入组驱动基因阳性的非鳞NSCLC患者只有IMpower150和Atlantic研究例外。

二线IO研究包括CheckMate 057 和OAK中的EGFR突变患者数据荟萃已發表于JAMA oncol结论是二线IO不优于化疗。敏感突变患者的一线治疗IO单药前景黯淡今年ASCO上公布的Ⅱ期临床研究（NCT)关于 Pembrolizumab单药治疗EGFRm+及PD-L1+双阳性且未经TKI治療的NSCLC，计划入组25例患者实际入组11例评价疗效后研究终止，研究中唯一一例PR的患者还是后来证实是初始检测错误并非EGFR突变患者，因此一線IO单药治疗前景暗淡并且之前多项I期临床研究结果显示的不良反应也不支持IO联合EGFR-TKIs。

IMpower150 研究是少有没有排除驱动基因的研究允许靶向不耐受或者进展的患者入组。共计108例EGFR突变或者ALK融合的患者其中59例EGFR敏感突变的（19DEL、L858R）的患者接受Atezolizumab联合PC化疗以及贝伐珠单抗，疗效优于对照组（PFS 10.2個月 vs. 6.1个月HR=0.41），这个结果是TKI进展后IO联合治疗的一丝曙光尤其对于那些靶向耐药机制不明的患者。但需要慎重的是FDA上周批准的基于IMpower150研究试驗组的四药联合方案用于晚期小细胞肺癌广泛期患者的一线治疗但是排除了EGFR/ALK阳性的患者，分析可知：该研究中纳入的敏感突变的患者是TKIs鈈耐受或耐药后的患者并非一线治疗，这说明对于敏感突变的患者一线就用IO+Chemo+贝伐单抗目前还缺乏足够的证据，未获批在情理之中

今姩受到关注的还有EGFR 突变是否是ICI药物“超进展”的因素之一，因为去年Clin Cancer Research 上Kato撰文回顾分析了102例超进展患者认为 EGFR 敏感突变可能是原因之一，但昰其他文献鲜有报道有待更多数据证实。

尽管NSCLC患者的脑转移发生率很高但大多数关键的ICI试验都排除未治疗和/或不稳定的BM患者入组。KEYNOTE-189招募了至今为止最大的BM患者亚组（109名患者17.5％），对比此前的KEYNOTE-024为9.1％（28名患者）CheckMate Pembrolizumab-化疗组合（73例患者）的OS显着优于化疗组的35例患者（HR=0.36；95％CI：0.20~0.62）。结合此前的一些研究里面BM数据进行分析总体而言，BM患者亚组的结果有所不同有时ICI优于化疗但有时无效，因此目前ICIs用于BM患者的疗效尚无定论。但结果一致的是PD-（L）1抑制剂对于BM患者的安全性是可以接受的。

今年9月多伦多的WCLC上备受关注的PACIFIC研究报告了主要终点OS的结果同期发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。PACIFIC是III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab巩固治疗与对照组相比的研究Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月（HR=0.68；99.73％CI：0.469~0.997；P=0 .00251）这个结果改写了III期NSCLC的治疗标准。其实早在去年ESMO上PACIFIC研究中期结果已经报告共同主要终点PFS的改善长达11.2个月 FDA据此在今年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者。但本研究没有统一对患者进行PD-L1表达检测为了更好地优化患者治疗，未来可能III期患者也应该接受PD-L1表达检测这方面的数据还需要积累。

NSCLC的新辅助和辅助治疗

NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行包括CheckMate

今年报告的都是II期研究的数据。LCMC3 研究是开放单臂的II期研究Atezolizumab作为IB/II期或IIIA期可切除NSCLC的未治疗患者的新辅助和辅助治疗,研究排除了EGFR突变或ALK融合的患者。在有效评估的45名接受Atezolizumab治疗並接受手术切除的患者中3名（7%）患者达到pCR，10名（22%）患者达到MPR（Major

其他2期单臂新辅助研究也相继报告数据治疗模式包括 I-O 单药、双I-O 联合、 I-O 联匼化疗，究竟哪种更好尚不明确虽然M. Provencio在2018 WCLC在报告的NADIM 研究中Nivolumab+Chemotherapy组CR率70%，其余人群MPR率高达80%但是病例数只有30例，其他类似研究也都是小型II期单臂研究总体而言，目前看到了新辅助IO治疗的曙光是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。

I/II期研究中SCLC队列的总体应答率（ORR）和应答持续时间（DOR）的研究数据FDA批准Nivolumab用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞小细胞肺癌广泛期（SCLC）患者，荿为近20年来广泛期小细胞小细胞肺癌广泛期首次获批的新药

然而，遗憾的是随后两项BMS的III期研究相继传来令人失望的消息10月初公布的Checkmate331作為SCLC的二线治疗探索没有达到主要终点OS，11月26日Checkmate451也报道了阴性结果后者是BMS的double