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进行性家族性肝内胆汁淤积非移植外科治疗荟萃分析
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进行性家族性肝内胆汁淤积非移植外科治疗荟萃分析
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胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积2型或良性复发型肝内胆汁...
状态：就诊前
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疾病：胆汁淤积
过敏史：无（填写）
病情主诉：进行性家族性肝内胆汁淤积2型或良性复发型肝内胆汁淤积2型
所就诊科室：上海复旦大学附属儿科医院 肝病科
既往病史：无（填写）
想要获得帮助：药量调整，碱性磷酸酶高怎么办，
状态：就诊前
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疾病：胆汁淤积
过敏史：无（填写）
病情主诉：有时候用手挠头，耳朵，不知道是因为胆汁淤积导致的痒还是随手挠着玩，自一月17号后，减药了，体重24斤，吃消胆胺，一天两次，一次
既往病史：无（填写）
想要获得帮助：希望医生提供用药建议，吃什么奶粉，
状态：就诊前
使用电话咨询服务
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预约时间： 18:00
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疾病：胆汁淤积
过敏史：无（填写）
病情主诉：谷丙转氨酶升高，成了145，谷草转氨酶升高，成了84，乳酸脱氢酶升高，成了318，碱性磷酸酶升高，成了248
既往病史：无（填写）
想要获得帮助：良性复发性胆汁淤积2型，号发病，宝宝现在16个月，最近感冒，谷丙草丙转高，怎么办
状态：就诊前
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预约时间： 21:40
订单状态：已结束
疾病：胆汁淤积
过敏史：无（填写）
病情主诉：谷丙转氨酶，谷草转氨酶都有所升高，胆红素从去年11月到现在一直都在正常范围内，一岁六个月体重26斤女宝有点痒，胆汁酸还在正常范围内，应该怎么吃药，
第一次第二次去复旦的病历
2017年9月，孩子10个月大的时候突发全身黄，巩膜黄，小便黄，以前没有这个症状
既往病史：无（填写）
想要获得帮助：孩子有点痒，转氨酶又高上来了，怎么调整用药
王建设大夫的信息
儿童黄疸和各种疑难肝脏病，包括遗传代谢性、病毒性、自身免疫性、脂肪性肝病的诊断和治疗
王建设，男，主任医师，教授，博士生导师。曾先后在英国、美国进修儿童肝病，赴美国、加拿大、日本、韩国、...
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热心网友知道合伙人
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maoshanjia知道合伙人
maoshanjia
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擅长：暂未定制
这基因会遗传的，为了保险，最好放弃。
情谜安知道合伙人
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建议咨询医生，对妊娠期的孩子伤害极大，慎重考虑！
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&进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展
进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展
&&&发表时间： 14:35:02 来源：创新医学网&&&&田辉 作者单位：110034 沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科【摘要】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。PFIC-l型是ATP8B1 基因突变所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突变所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突变所致。胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。PFIC-1 和PFIC-2 血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高。熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋白进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或l 岁内肝细胞性胆汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死[1-2]。依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。其中PFIC-l型最早由Clayton 等于1965年在阿米什（Amish）宗族中报道，当时被称为Byler病。之后又将没有阿米什血统但类似Byler 病临床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2 型。1996年Deleuze 等率先识别了PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积。一、病因学（一）PFIC-l 型PFIC-l 型是由ATP8B1 基因突变影响了FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）蛋白所致。ATP8Bl 位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶—FIC1。FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达[3]。FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用[4]。PFIC-1 患者肝细胞胆汁酸过负荷，不过FIC1缺陷如何进展成胆汁淤积尚不清楚。目前推断FICI 蛋白功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。至于ATP8B1 基因突变是否下调了转录因子法尼酯X 受体（FXR）表达还存争议[5]。FXR是胆盐感应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆盐转运蛋白（ASBT）表达。另外PFIC-l型患者胆汁分泌受损还与胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调节子（CFTR）表达下调有关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因[3]。ATP8B1 基因在多种器官表达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中表达最多的是小肠。因此ATP8B1 基因突变干扰胆盐的肠肝循环，导致了一些患儿出现慢性腹泻。其它肝外表现，如身高矮小、和胰腺炎等还表明FIC1 蛋白具有其他的细胞生物学功能。ATP8B1 基因突变轻度表型也见于良性复发性胆汁淤积症l型（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。也许FIC1 病代表了轻度表型BRIC1 与严重表型PFIC-1 之间的一种中间表型。迄今，BRIC1 与PFIC-1 患者的表型差异还未明了。突变分析表明，PFIC-1 ATP8B1 基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FIC1 蛋白功能，而BRIC1ATP8B1 基因错义突变更为常见，FIC1 蛋白活性部分残留[6]。基因型-表型相关性或许极为复杂，已证实BRIC1 患者表型表现可呈动态变化。而且许多FIC1 病患者是复合杂合子，更难以明辨基因型-表型相关性。杂合子ATP8B1 基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病例中出现。（二）PFIC-2 型PFIC-2 型是由ABCB11 基因突变影响了BSEP 蛋白所致。ABCB11 基因位于常染色体2q24，编码BSEP蛋白。BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC 转运蛋白（ATP-Binding cassette）超家族成员（ABC 转运蛋白能偶联ATP产生的能量，逆浓度差转运胆盐），是胆盐依赖性胆流的主要决定者。BSEP 蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。有些BSEP 缺陷可导致BRIC2，BSEP 缺陷也代表了BRIC2与PFIC-2 之间的一种中间表型。PFIC-2 基因型-表型相关性亦不明了，但大多数BSEP 突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP 蛋白表达。现已报道PFIC-2 患者BSEP 的突变可达40 余种。严重表型常与蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关。插入、缺失、无义和裂解突变导致患者肝细胞毛细胆管膜极少或不能检测到BSEP。错义突变影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构[7，8]，导致胆汁酸分泌缺陷。因此检测到BSEP表达不能除外BSEP 功能性缺陷[9]。BRIC2 以错义突变为主，多发生在含Walker A/B 基序和ABC 标记的核苷结合折叠（NBFs）。杂和子ABCB11 基因突变也可在ICP、药物性胆汁淤积和一过性新生儿胆汁淤积的病例中出现[10]。（三）PFIC-3 型PFIC-3 型是由ABCB4 基因突变影响了多耐药糖蛋白3（MDR3）所致。ABCB4 基因位于常染色体7q21 区域，编码MDR3 糖蛋白。MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶（floppase）调节磷脂从双分子层内向外移动，是磷脂转运器。胆盐只有与磷脂形成混合微粒才能发挥其对磷脂复合物的溶解功能。胆盐微粒与富含磷脂酰胆碱和胆固醇的毛细胆管膜双分子层腔面相互接触，形成胆盐-磷脂-胆固醇混合微粒。正常情况，胆汁的脂质分泌清理体内胆固醇，保护胆系上皮免受胆盐损害。PFIC-3型患者肝损伤机制是胆汁中缺乏磷脂。毛细胆管和胆系上皮持续暴露于疏水性胆盐，“去污剂”样效应不再被磷脂逆转，逐渐形成胆管炎。恰当比例的胆盐和磷脂决定了胆汁混合微粒的稳定性，维持了胆固醇的溶解性。PFIC-3 是毛细胆管转运缺陷导致胆管病之范例。胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定，促进胆固醇结晶，胆汁结石形成性增加，进一步阻塞小胆道，这与组织学表现胆道增生相吻合。PFIC-3 表型谱从新生儿胆汁淤积到成人不等[11]。已报道与PFIC-3 相关的ABCB4 突变达30 余种，大多数病例突变位于两个等位基因上。近1/3 病例突变致截断蛋白生成，肝脏免疫染色检测不出MDR3 糖蛋白。其原因在于截断蛋白合成后迅速降解以致蛋白水平极低，或产生终止密码致ABCB4 mRNA不稳定和衰变。另2/3 病例为错义突变，多发生在高度保守的涉及ATP结合的Walker A和B基序。这些氨基酸变化并不影响ATP酶活性与转运过程，而是造成细胞内MDR3 糖蛋白组装错误，功能缺陷[12]。此外，MDR3 糖蛋白缺陷也见于ICP[13]、胆固醇胆石病、药物性胆汁淤积、一过性新生儿胆汁淤积和成人特发性等病例[14]。MDR3 糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续统一体，如某患者病程中表现不同表型，开始是胆固醇胆石病，之后是ICP，最后为胆汁性[15]。二、流行病学PFIC 是罕见病，其确切发病率目前不明。估计新生儿发病率约1/50000 到1/100000 之间，占儿童胆汁淤积原因的10%耀15%，占儿童肝移植的10%耀15%。2/3 的PFIC 病例是PFIC-1、PFIC-2，其余1/3 病例是PFIC-3。所有类型PFIC均呈世界性分布，无性别差异。三、临床表现胆汁淤积是PFIC 的主要临床征象，表现为突出的和特征性瘙痒，与黄疸程度一致，并具有反复发作性的高直接胆红素血症。通常PFIC-1 患儿表现为典型的新生儿胆汁淤积，可反复发作，病程晚期呈持久性。PFIC-2 初始表现更重，进展更快。PFIC-2 患儿生命的头一个月黄疸即呈持久性，一年内迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。这两型表型差异在于PFIC-1患儿有肝外表现（身高矮小、感音神经性、水样腹泻、胰腺炎、汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性），PFIC-2 患儿尚无相应报道[16]。与PFIC-1 和PFIC-2 不同的是PFIC-3 胆汁淤积呈慢性和进行性，极少出现新生儿胆汁淤积，约1/3 患者胆汁淤积出现在一岁内，其他的多在生后几年乃至成人才出现相应表现。成人或青春期患者因门脉高压可发生胃肠出血。PFIC-3 患者瘙痒常较轻，半数患者肝移植平均年龄是7.5 岁，目前尚无发生肝癌的病例报道。四、辅助检查PFIC-1 和PFIC-2 实验室检查血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性和胆固醇值均正常，而胆汁酸明显升高。PFIC-2 患儿的ALT 和甲胎蛋白（AFP）水平较PFIC-1 患儿更高。PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高，胆固醇正常，初级胆盐浓度中度升高。肝组织学检查，PFIC-1 特征是毛细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生，但无胆管增生。PFIC-2 肝组织结构紊乱更重，炎症程度较高，并出现小叶及门脉纤维化。肝细胞坏死和巨细胞形成更明显，随年龄增长而持续加重，说明PFIC-2 肝小叶损伤更重。PFIC-3 确诊时显示门脉纤维化和胆管增生，混合性炎症浸润。少数病例，出现小叶胆汁淤积，部分胆管胆栓形成，并可见少量巨细胞形成。PFIC-3 晚期病例，广泛门脉纤维化，出现典型胆汁性特征。多数门脉系统可见小叶内胆管，无胆管周围纤维化及胆道上皮损伤。五、诊断与诊断方法对有胆汁淤积病史的儿童，除外其他原因（胆道闭锁、Alagille 综合征、琢1 抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞）后病因不明者均应疑及PFIC。高血清胆汁酸能除外原发性胆汁酸合成紊乱。PFIC-1 和PFIC-2 患儿的酌-GT值正常，而PFIC-3 患者酌-GT 值升高。PFIC-3 患者胆汁淤积极少出现在新生儿期，而是在婴儿期后期和儿童期，甚至成人后，凭此可与PFIC-1 和PFIC-2 相鉴别。结合了临床、生化、放射及组织学检查，建议诊断PFIC 的方法如图1，这将有助于筛选准备行分子学诊断的PFIC 候选者。PFIC 患者首先必须行肝脏超声检查，以排除胆道疾病。通常超声显示基本正常，也有胆囊增大者，有时可伴发胆系结石。胆道造影显示胆树正常，同时还能收集胆汁进行脂类分析[17]。肝组织学检查对诊断极其重要。PFIC-3 患者肝组织学检查可见胆道阻塞征象，对此必须行胆道造影来排除硬化性胆管炎。采用MDR3 和BSEP 抗体行肝组织学免疫染色，缺乏或轻微的毛细胆管膜染色支持基因遗传性缺陷之诊断。然而，需要注意的是基因突变可致功能丧失而合成和定位均正常，故正常染色并不能除外基因缺陷。通过电镜检查胆汁超微结构能鉴别PFIC-1 和PFIC-2[18]。电镜下PFIC-1患者见毛细胆管膜粗糙颗粒状胆汁沉积，PFIC-2 则示毛细胆管膜非晶形胆汁沉积。应用胆囊胆汁或纯胆总管胆汁（十二指肠吸取收集的胆汁）可行脂类分析。但胆囊穿刺者血液污染胆汁，以及十二指肠吸取胆汁者胆汁稀释或其它磷脂污染胆汁均能歪曲脂类分析结果。PFIC-1 胆汁胆盐浓度轻度降低（3耀8mM），PFIC-2 胆汁胆盐浓度显著降低（约1mM），而PFIC-3 胆汁胆盐浓度正常，但磷脂水平明显下降（由正常占胆汁总脂类的19%耀24%降至1%耀15%）。PFIC-3 胆汁磷脂水平与MDR3 突变严重度相关，严重突变者（无义突变和移码突变）约2%，错义突变者逸2%，预测熊去氧胆酸（UDCA）治疗PFIC-3 患者阳性应答的阈值约为7%。常用DNA 测序27 个外显子和他们之间的剪接接头完成基因分析。对于沉默或内含子突变病例，电子杂交有助于推断剪接缺陷，证实必须靠RNA 分析（RT-PCR 及测序）[19]。专用的遗传性胆汁淤积重测序芯片将促进基因突变的辨别[20]。至于磁共振波谱（MPS）分析是否能成为定性毛细胆管膜转运缺陷的有价值的非侵袭性工具，还有待于进一步评估[21]。受累儿童应采用基因分型证实PFIC 诊断，其父母是杂合子可用于产前诊断。产前诊断PFIC需要临床和生化鉴定[14]。六、鉴别诊断酌-GT 正常类似PFIC 样肝病有原发性胆汁酸合成缺陷、家族性阿米什高胆烷血症和关节弯曲-肾功能失调胆汁淤积综合征等。原发性胆汁酸合成缺陷罕见，是一系列胆汁酸生物合成酶病因性突变所致，约占婴儿胆汁淤积原因的2%。其中内质网3茁-羟基C27-类固醇脱氢酶（HSD3B7）基因突变是胆汁酸生物合成紊乱的最常见形式，能引发新生儿黄疸，肝脾肿大，脂肪泻，轻微瘙痒，生长不良及脂溶性维生素缺乏。由于症状类似于PF原IC，此病又被部分学者称为PFIC-4 型。患者血、尿胆汁酸升高，主要是异常结合的非氧化前体2 和3 羟基-驻-5-胆烷酸。这种胆汁酸难以通过毛细胆管膜转运，干扰了ATP 依赖性初级胆盐石胆酸转运[22]。家族性阿米什高胆烷血症（hypercholanemia）是紧密连接蛋白缺陷伴原发性胆汁酸结合缺陷，非胆汁形成转运系统的原发性缺陷。由于转运非结合型胆汁酸入胆汁受损及毛细胆管膜紧密接头异常，细胞旁路渗透性增加，胆汁漏入血浆致胆汁淤积。另一种儿童期进行性胆汁淤积性肝病是绒毛蛋白表达异常，造成毛细胆管膜微绒毛结构完整性丧失，损伤胆汁分泌系统功能。有报道m-环氧化物水解酶基因突变（EPHX1）造成的高胆烷血症也需与PFIC鉴别。关节弯曲-肾功能失调-胆汁淤积综合征是由于VPS33B 基因突变引起的复杂疾病，此基因缺陷导致肝、肾顶端蛋白表达丧失，从肝病学角度来看，这也代表了一种酌-GT 正常类似PFIC 样紊乱[23]。酌-GT 升高类似PFIC 样肝病有硬化性胆管炎、北美印第安儿童（硬化素基因缺陷导致）及Aagenes 综合征（一种病因未明的淋巴肿大胆汁淤积综合征）。七、治疗UDCA 是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，尤其对PFIC-3 错义突变患者更有效。其他药物，如苯扎贝特和S-腺苷蛋氨酸的疗效尚待进一步验证[24]。一些PFIC-1 或PFIC-2 患者可受益于外科胆汁分流术，鼻胆道引流能筛选出对外科胆汁分流术有应答者[25]。部分胆汁外分流术（PEBD）对PFIC-1 患者疗效更佳[26]。目前基因型-表型关系还待研究，PFIC-2 患者谁将会受益于UDCA 治疗或胆汁分流术尚需明确。初步研究表明，PFIC-2 患者p.D482G 或p.E297G突变的可能对胆汁分流术应答良好[18]。上述治疗失败后肝移植乃惟一有效治疗措施。然而，部分PFIC-1 患儿肝外表现，如腹泻、肝脂肪变性和身高矮小在成功胆汁分流术后或肝移植后非但不改善反而恶化[16]。肝移植后恢复了胆盐分泌，慢性腹泻由此可能变得极其顽固，常伴严重的肝脂肪变性和/或脂肪性，进而逐渐发展至，甚至需要再次肝移植。对此可应用胆汁吸附树脂治疗。也许将来PFIC患者可应用细胞、基因或特异性靶位治疗（如FXR诱导剂和分子伴侣药物）。现在并不确定对PFIC-2 患者肝细胞移植或基因治疗是否是种好的治疗方法，尤其对严重的双等位基因ABCB11 突变者，留置癌前肝细胞或许是种冒险[27]。八、预后所有类型的PFIC 如果不经治疗在儿童时期就将是致命的[2]。理论上PFIC-3 患者易患胆石病、药物性胆汁淤积和ICP。故PFIC-3 女性患者妊娠时绝不能停止UDCA 治疗。BSEP 缺陷患者，尤其是双等位基因截断突变者，是肝胆恶性病变的高危人群（15%发生肝癌或胆管癌）[27]。因此对PFIC-2 患儿应密切监测，至少每6 个月查次AFP，每年做次肝脏超声检查。不是每个PFIC患者都能辨明已知基因突变，也许涉及疾病表型的其它基因还没识别[28]。复合杂合子突变（MDR3 和BSEP）或许也能导致PFIC样表型，修饰基因与环境因素对PFIC表达的作用也需明确。因同种免疫（alloimmunization）、受体抗供体BSEP 和MDR3 或FIC1 蛋白能否导致移植肝PFIC 复发也有待阐明。随着动物模型的不断发展，更好更深入地研究PFIC生理学及验证疗效已指日可待，势必将会产生新的治疗手段与更有效的治疗药物。参考文献[1] VANMIL SWC，HOUWEN RHJ，KLOMP LWJ. 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