非小细胞肺癌靶向治疗之驱动基因非小细胞肺癌靶向治疗之驱动基因时间仅此而已百家号腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最常见的两种病理类型。一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为驱动基因。随着多重基因分型和高通量基因组分析等下一代(next-generationsequencing,NGS)测序技术的推广运用,使得从微小的肿瘤活检标本中检测病患者的癌症基因组成为可能,基于基因特征的临床研究也相继开展,进一步推动对NSCLC的分子分型。肺腺癌中约60%的驱动基因被确定,肺鳞癌驱动基因的检出率也在逐步提高,其中表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、成纤维细胞生长因子受体1(fibroblastgrowth factor receptor1,FGFR1)、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位A(phosphatidylinositol3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)等起着重要作用,目前临床上有效的驱动基因靶向治疗主要是针对EGFR、ALK等。本文将对NSCLC驱动基因的意义及相关研究进行综述。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年，预计将有224210名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群。截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。1、EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。resistant mutations 耐药突变回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变，EGFR19、EGFR21突变对EGFR抑制剂敏感，有效率高，EGFR21突变对EGFR抑制剂的反应率要低于EGFR19突变，通常对19突变俗称黄金突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。吴一龙教授曾经说过野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO！在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是不可逆泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。另一项研究证明达克替尼也一样，（编者注：达克替尼虽然二期临床失败，但是在与癌共舞草根临床试验，对肺腺癌脑转的效果是目前EGFR抑制剂当中效果较好的。）但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。2、棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7个月：10.9个月）均有显著提高。在另一项III期研究中，克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR65%：20%；PFS 7.7个月：3个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达惊人的93.5%。3、ROS1染色体易位ROS1全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。4、BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAFV600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAFV600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。5、MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者，反应率为67%。Cabozantinib卡博替尼（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。已经过多个I期及II期临床试验评估。剂量限制性毒性包括手足综合征，粘膜炎和谷草转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和脂肪酶过高。在一项330例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的III期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，Cabozantinib显著延长了患者无进展生存期。这一试验的入组患者均为入组前14个月内发生疾病进展的患者。研究中219例患者接受cabozantinib治疗，111例患者接受安慰剂治疗。随机分组之前通过年龄、之前的TKI治疗情况和RET突变状态（遗传的或偶发的）进行分层。患者接受治疗直至出现疾病进展或难以忍受的毒性。疾病进展时，安慰剂对照组患者不可接受cabozantinib治疗。与对照组相比，cabozantinib治疗显著延长了患者无进展生存期，风险比为0.28。Cabozantinib治疗组和对照组患者无进展生存期分别为11.2个月和4.0个月。Cabozantinib治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组（分别为27%和0%）。Cabozantinib相关常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79%患者因不良反应选择降低剂量，65%的患者选择维持剂量持。Cabozantinib治疗组16%的患者因不良反应中止治疗，安慰剂组为8%。日，美国食品药物管理局（FDA）批准cabozantinib用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。目前研究人员正在进行Cabozantinib用于去势抵抗型前列腺癌（COMET-1和COMET-2）、转移性肾细胞癌（METEOR）和之前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌（CELESTIAL）患者治疗的III期临床试验。INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性：一项单臂ⅠB/Ⅱ期研究（NCT）（摘要号8017）INC280是Incyte公司研发的单靶点cMet抑制剂，是一种高度选择性口服的MET抑制剂，它的副作用比克唑替尼和XL184小很多。临床前数据显示INC280联合EGFRTKI对EGFR突变或MET活化的NSCLC有疗效。MET阳性定义为扩增(FISH方法检测≥5个拷贝数)或过表达(≥50%的肿瘤细胞MET IHC 2～3+)。ⅠB期研究的主要目的是确定INC280联合吉非替尼的最大耐受剂量(MTD)或推荐的Ⅱ期研究剂量(RP2D)，次要目的包括安全性、疗效、药代动力学和药效学。直至日，41例患者入组本研究ⅠB部分，2例患者出现剂量限制性毒性(DLT)：头晕(800mg 1次/日)和气促(600 mg 2次/日)。最常见的药物相关性不良事件包括：恶心(27%)，呕吐、腹泻和皮疹(共22%)。最常见药物相关性3～4度不良事件为：脂肪酶升高(7%)，淀粉酶升高(5%)。1例死亡病例不排除与INC280相关。INC280暴露量随剂量而增加(100～800mg 1次/天和200～400 mg 2次/天)。药代动力学(PK)初步数据显示INC280与吉非替尼无相互作用。可评价患者中有效率为15%(6/41)，5例确认部分缓解(PR)，1例PR尚未确认，在400mg 2次/日剂量组时有效率达43%(3/7)。5/6有疗效者入组本研究前最后一次治疗为EGFR TKI。所有有效者的MET均为高活化状态。研究者认为，口服INC280联合吉非替尼耐受性良好，RP2D尚未确定，初步疗效支持进一步研究INC280联合吉非替尼治疗克服MET阳性患者的EGFRTKI耐药性。点评：据该研究全球PI——广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授介绍，早在2010年初，研究者们就大胆地设计了INC280联合吉非替尼克服EGFR突变NSCLC患者EGFRTKI治疗后c-MET扩增或过表达所致耐药性的试验方案。现在ⅠB期试验所达到的疗效，显示了当年研究者们的前瞻性决策，也展示了INC280与EGFR TKI联合方案可喜的深入研究价值和潜在的临床应用前景。第二，该研究引入了“≥50%肿瘤细胞METIHC 2～3+”也可以作为MET阳性的新概念。使INC280与EGFR TKI联合克服MET阳性的耐药可能覆盖更多的NSCLC患者。第三，该研究从Ⅰ期试验开始就从分子水平有选择地挑选患者入组，极大地提高了临床试验的运作效率，符合精准医学和转化医学的最基本原则，也是克服EGFRTKI耐药性临床试验设计的典范。当然，该试验还未完全公布MET FISH法扩增、IHC过表达和DNA测序法检测基因突变的数据，三者是否具有显著的相关性?何者是客观疗效与生存期的最佳预测因子?另外，对于MET阳性与T790M共存的双重耐药机制，也是该研究面临的挑战之一。http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=14570&extra=6、KRAS 基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。有KRAS突变的患者会对EGFR抑制剂耐药。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）均有了长足的进步。7、HER-2基因突变HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。8、RET易位RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。9、NTRK1（神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼（lestaurtinib）。10、FGFR1（成纤维生长因子受体1）扩增FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。11、DDR2（盘状死亡受体2）基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。12、PI3K信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3K抑制剂Buparlisib——BKM120PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。展望肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目，而更多的检测也亟待进行。现在的问题是，连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研究证明，原则上多重检测是可行的。通过多重检测，可以快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物，可以显著的改善患者生存期。与此同时，新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上，人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明，长时间暴露于致癌微环境会致癌，不管你是什么人种，也不管你生活在哪里。从非小细胞肺癌分子靶向研究中得出的最新结论将会给患者带来新的治疗希望。接下来的基因组测序将与临床密切相关。虽然本综述仅仅论述了分子靶向治疗和相关的癌驱动基因，其他的非小细胞肺癌靶向治疗也正欣欣向荣。比如贝伐单抗（一种抗血管生成剂）联合紫杉醇+铂类治疗可以改善患者总生存期。另一个如火如荼的治疗领域是分子调节免疫应答。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深，新的免疫疗法正在飞速发展。比如单克隆抗体的诞生。这些疗法已经在黑色素瘤的治疗中展现了威力。不出意外的话，它们也将在非小细胞肺癌治疗中一展拳脚。总结非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了它原来的分型和治疗方式。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病，它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。其结果是，针对性的应用分子靶向药物改善了无数患者的临床疗效。比如在肺腺癌领域，EGFR基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗。不久以前，肿瘤的活检目的仅仅是为了诊断肿瘤。但现在，这种情况已经改变。对非小细胞肺癌患者进行组织活检来测定EGFR和ALK状态已经是一个重要的诊疗步骤。更多关于易瑞沙等靶向药耐药知识请关注或搜索印度缘生堂，缘生堂持续为您带来最新资讯。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。时间仅此而已百家号最近更新：简介:素未谋面，谢谢你愿意听我。 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靶向治疗不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，以ALK为靶点的分子靶向药物对治疗非小细胞肺癌起到了重要作用。目前，针对非小细胞肺癌的ALK抑制剂主要如下：
一、Crizotinib（克唑替尼）――第一代ALK抑制剂药物介绍
Crizotinib（克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。2011年8月，美国FDA正式批准辉瑞的Crizotinib（克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。
二、Alectinib（阿雷替尼）药物介绍
Alectinib（阿雷替尼）一种以ALK和RET酪氨酸激酶为作用靶点的抑制剂。2015年12月，美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者，作为二代ALK+抑制剂；日，美国FDA批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
三、Ceritinib（色瑞替尼）药物介绍
Ceritinib（色瑞替尼）的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK+肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。2014年4月，美国FDA批准诺华的Ceritinib（色瑞替尼）上市，用于经Crizotinib（克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK+转移性非小细胞肺癌患者的治疗。此前，FDA已授予色瑞替尼突破性疗法认定。
四、Brigatinib（AP26113）药物介绍
Brigatinib（AP26113）是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2017年4月，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib（AP26113）上市。该药属于第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
五、劳拉替尼（lorlatinib，PF-）药物介绍
辉瑞公司宣布劳拉替尼（lorlatinib，PF-）的Ⅰ&Ⅱ期临床试验的新数据。该药是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。研究显示，ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。
Lorlatinib，小名PF-，还没有正式的中文名，根据音译，很多病友把它称为劳拉替尼，差不多这么回事吧，也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多，各有千秋。值得一提的是，最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的，但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib，在疗效上完全碾压克唑替尼；为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位，辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼。
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撰文 | 紫薯
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最近，Loxo Oncology 因为最新公布的TRK融合蛋白小分子激酶抑制剂的积极”篮子“临床试验数据，成为ASCO和国内外媒体热捧的明星。那么肿瘤融合突变是怎么发现的，还有其它的什么类型，究竟占多少比例，最新的药物研发进展如何？我们在这里小结一下。
融合基因是从两个先前分开的基因而形成的杂合基因。融合基因的产生主要有三种情况：易位、中间缺失，或染色体倒位。
最早的有关融合基因的报道来是由Peter Nowell 和David Hungerford于1960年检测到的慢性粒细胞白血病（CML）的染色体异常，后来被指定为费城染色体[1]。1973年, Janet Rowley发现费城染色体突变实际上是由9号和22号染色体上的两个片段融合形成的，而不是之前认为的22号染色体缺失突变造成的[2]。到了80年代初，人们才发现融合突变形成了新的杂合基因BCR-ABL。到1985年，证实了BCR-ABL是CML的主要致癌基因突变[3]。接下来，就是诺华开发的迄今为止最成功的靶向激酶小分子抑制剂格列卫（Gleevec），把致死率曾经极高的CML变成了慢性病[4]。
最早在实体瘤中发现的融合基因之一是TPM3-NTRK1 (编码TPM3-TRKA融合蛋白)，于1986年从结肠癌组织样品中克隆得到并报道[5]。直到2014年，TPM3-NTRK1 融合突变才再次在结肠癌样品中被重复发现[6]。
Fusion genes and their discovery methods
在2000年前，总共大约有600个融合基因被发现，主要集中在血癌样品中。肿瘤融合基因发现的数量随着基因测序技术的发展完善在2014年达到高峰，当年报道了超过7854例融合基因，而在此之前，总共发现的融合基因还不到2000例，而最近两年新发现的融合基因数量也开始大幅减少，显示多数融合基因可能已经被发现[7]。迄今为止(截止日期5-12-2017)，人们总共发现了超过10,861个癌症相关的融合基因突变(Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer) [8]。融合突变分布于几乎所有的癌症类型。肿瘤融合基因突变不仅在诊断和预后过程中起重要的指导作用，还逐渐成为一个有效的靶向药物研发对象[9]。
根据功能分类，肿瘤融合基因可以分为以下几类：
激酶类、转录因子类、代谢酶类、Wnt 信号通路类、TGFβ类、染色质修饰基因等[10]。所有这些基因都具有原癌基因属性。它们功能的过度激活均是重要的致癌因素。而融合基因通过二聚体化等修饰，使得这些原癌基因变得持续激活，不受控制，从而成为致癌主导因素。
Discovery of fusions coincides with improved DNA sequencing technologies
我们这里只重点小结现今可靶向的一些融合突变，也就是激酶类的融合突变。主要结合最近MSKCC发布的大规模的晚期肿瘤临床检测治疗数据，来讨论可靶向融合突变的患者比例，以及相关靶向药物研发最新的进展。
继在《癌症发现》上报道了860例晚期肺腺癌患者的最新诊断，治疗数据之后[11]，美国最好的、最大的癌症中心之一，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MSKCC, MSK) 进一步在《自然医学》杂志上公布了其对超过万名晚期癌症患者的基因测序及个性化诊断数据，开启了崭新的癌症检测治疗模式[12]。
MSK使用的二代测序技术，MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一个更加全面的组合癌变基因测序方案。起初是基于341个癌变基因的组合，最近增加到468个。文章报道的患者数量为10336名，是截止到去年夏天的数据。最新的患者数据已经增加到超过16000名。而且，数据库还在以每月600-800名患者的数量在增长。（数据库地址http://cbioportal.org/msk-impact）
与传统的全外显子测序相比，MSK-IMPACT对基因上所有的重要区域都进行了测序，可以检测到基因上的蛋白编码区突变、拷贝数变化、启动子突变和基因组重排。MSK-IMPACT能够检测到更详尽的，更全面的基因融合突变。研究人员在1597名患者中都检测到了融合基因突变，占所有患者的15%。其中最常见的分别是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK，EWSR1-FLI1 等。
在所有融合突变中，有35%是与激酶相关的突变(n=268），约占三分之一。由于激酶融合突变大多数是功能持续获得性突变，使得激酶融合突变成为一个有效的致癌突变指标和靶点。
有些激酶融合突变多集中在特定的肿瘤类型，如EML4-ALK、CD74-ROS1，主要集中在非小细胞肺癌（NSCLC），KIF5B-RET相关的突变主要集中在NSCLC和甲状腺癌，FGFR2的融合突变主要发生在胆管癌，FGFR3融合突变主要集中在神经胶质瘤。而另外一些融合突变则比较均匀的分布在不同的肿瘤类型，如BRAF、NTRK1、NTRK3 等。同时，MSK-IMPACT数据还揭示了51个新的融合组成片段。
大多数情况下，激酶融合突变是主要的单一驱动致癌突变，与其它驱动突变相互排斥。而普通的基因点突变很多情况下是非驱动突变。如文章中报道的ROS1 融合突变有29例，（最新更新的ROS1融合突变有42例），而相应的ROS1点突变等有多达432例。绝大多数ROS1的点突变不是驱动致癌突变，也不能用来作为靶向药用药标准。类似的情况发生在ALK、NTRK1，2，3、RET等基因突变上。（当然，也有许多点突变是驱动突变的例子，如EGFRL858R 突变是非小细胞肺癌的主要驱动突变之一，BRAF V600E 驱动突变占黑色素瘤的一半。）
Spectrum of kinase fusions identified by MSK-IMPACT
这里，我们总结一下肿瘤可靶向激酶融合突变的药物研发进展，以及大规模测序对个性化药物研发和临床试验的积极推动作用。主要介绍万人测序中超过10个患者的激酶融合突变，这使得临床试验变得更加可行。按人数多少排序，包括ALK、BRAF、ROS1、RET、FGFR1-4、NTRK1-3。有些靶点前文已经更新过，这次重点小结以前没有提到的靶点，如FGFR1-4和NTRK1-3。
EML4-ALK融合突变
ALK的融合突变最早报道于1999 年，变性大细胞淋巴瘤中的TPM3-ALK [13]。但1997年发表在《Nature》上的有关非小细胞肺癌EML4-ALK的融合突变的报道才真正引起了人们的重视，开启了固体瘤融合突变靶向药研发的热潮[14]。ALK的驱动突变主要是EML4-ALK融合突变，集中发生在较年轻(平均年龄52岁，肺癌总体发病平均年龄为70岁）的非吸烟人群中，约占非小细胞肺癌的4-7%。MSK-IMPACT在总共发现的42例ALK融合突变患者中，有39例发生在非小细胞肺癌，在万人晚期肿瘤检测中的比例为42/%。这个比例在所有可靶向激酶融合突变中已经是最高的了。美国每年ALK融合突变的患者大约在人。我们可以用这个作为基准，来比较其它融合突变的多少。
辉瑞的Crizotinib是最早获得FDA批准的ALK 小分子抑制剂，同时也是首次获批的固体瘤融合突变靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。后来诺华的Ceritinib，罗氏的Alectinib，以及最近获得加速审批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之后的二代，二线靶向药，可以有效克服Crizotinib的耐药性。最新刚刚获得突破性疗法的辉瑞的ALK TKI三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能够较有效地克服一代和二代ALKTKI的耐药性。在临床上表现活跃还有贝达的Ensartinib，和TP Therapeutics 的TPX-0005 [15]。
ALK inhibitors in clinical trials
Crizotinib的ALK活性相对较低，而相应的应答持续时间也较短，二线ALKTKI的活性得到大幅提高，争当一线疗法的临床试验是最新的ALK TKI热点之一。诺华的Ceritinib已经完成三期临床，与化疗相比较，数据积极，获得FDA批准用于ALK初始患者一线用药(5-26-2017)。罗氏的Alectinib在日本的三期临床试验，头对头与Crizotinib比较，效果好一倍还多。Ariad的Brigatinib及辉瑞的Lorlatinib均在进行三期临床试验，争取将来推到一线使用。
最新的Alectinib的美国(全球) 临床试验数据显示(2017，ASCO # LBA9008) [16]：与Crizotinib头对头比较，Alectinib能够降低死亡危险超过53%。中位无进展期（PFS）25.4 vscrizotinib 10.4 个月，提高了一倍多。而且中位PFS还没有完全达到，证实了之前在日本进行的临床试验。这是一个巨大的提高，也是迄今为止见到的实体瘤小分子激酶抑制剂的最好成绩。同时说明，靶向激酶小分子的潜力还很大，可提升的空间还可以非常可观。在Ceritinib的PFS Kaplan-Meier生存曲线上，我们也看到了只有在免疫疗法中看到的”平尾“现象，表明相当比例的患者病情得到长期的控制。同时，这个平尾发生在应答率50%以上，尤为可贵。
Alectinib vs Crizotinib PFS
BRAF融合突变
BRAF的驱动致癌突变主要是BRAF V600E 点突变，在黑色素瘤中占到50%的比例。BRAF的融合突变比例相对较少，但从MSK-IMPACT的数据看，BRAF在最多的肿瘤类型中检测到(n=33)。这个比例（0.3%）与以前报道的数值相当FoundationOne Heme(TM) comprehensive genomicprofiling assays (n=55/20573，0.3%）[17]。
虽然靶向BRAF V600E的TKI已经在黑色素瘤上获得FDA批准，但在BRAF融合突变中还没有系统的临床研究。
RET融合突变
RET的融合突变总数比ROS1还多一例！达到30例。其中多数集中在NSCLC，有19例。而甲状腺癌中也有较高的比例(8例)。前文介绍过MSKCC的Dr. Drilon主导进行的Cabozantinib 在RET融合突变中的临床试验[18]，总体应答率27%，与其它TKI比相对偏低。个人认为主要原因可能是Cabozantinib的活性不够高，而VEGFR的靶向毒性限制了其剂量使用。其它的多靶点的激酶小分子抑制剂活性比Cabozantinib还低，预期效果不会更好。
Cabozantinib 在2012 即获得FDA批准，用于治疗转移性甲状腺髓样癌，一小类罕见的含有大量RET突变的甲状腺癌。但换到非小细胞肺癌上，Cabozantinib的疗效窗口就显得非常吃力。也说明，组织差异性有时是真实存在的。
Ignyta 和Loxo Oncology均设计了选择性较高的RETTKI，活性也有所提高，期待他们的临床表现。
RET inhibitors in clinical trials
ROS1融合突变
ROS1融合突变在NSCLC中大约占1.5%。MSK-IMPACT检测到29例ROS1融合突变（最新数据有42例），其中23例发生在NSCLC，6例发生在其它肿瘤类型。凭借50例ROS1融合突变患者的积极临床数据获得FDA加速批准的Crizotinib有较好的ROS1 活性，患者中位PFS达到17.6个月，是Crizotinib在ALK融合突变患者上的两倍[18]。这个显著较长的应答究竟是由ROS1靶点本身决定的，还是因为Crizotinib有更好的ROS1抑制活性，尚无定论。
Ignyta的Entrectinib和诺华的Ceritinib也有不错的ROS1抑制活性，但他们不能有效地克服Crizotinib一线治疗产生的耐药突变，如solvent front突变等。所以它们也主要在进行初始（Na?ve）患者的临床试验。
Exlelixis的Cabozantinib，辉瑞的Lorlatinib，TP Therapeutics 的TPX-0005具有更高的ROS1活性，能够克服Crizotinib的耐药突变，相关的临床试验正在进行中。
ROS1 inhibitors in clinical trials
FGFR融合突变
FGFR家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。与上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。也意味着靶向FGFR可能有更多的靶点直接相关的毒性[19, 20]。
FGFR1的融合突变比较少见，MSKCC文章中只有两例报道，更新的数据有5例。FGFR1更主要的致癌因素是过量表达。
FGFR2的融合突变主要集中在胆管癌。文中共报道了24例FGFR2融合突变，(最新数据35例)，在总共242例胆管癌中有18例FGFR2 融合突变(最新数据25例)，比例高达7.4%。对于FGFR 小分子TKI来说，这应该是一个很好的突破点。
FGFR3 融合突变共报道了23例。主要发生在神经胶质瘤，共有10例。其次是膀胱癌，有6例。
FGFR4 的融合突变在文章中没有报道，但更新的数据显示了两例。
万人数据中，FGFR1-3 融合突变加起来，总数是49例，超过了ALK融合突变的比例! 显然是一个更大的“篮子”。
针对FGFR靶点的大分子药物也有报道，如FGFR2、FGFR3的单抗，FGF2的traps等，但临床数据还不多。而且，大分子药物对多位于胞内的融合突变也无法起作用。这里主要小结一下FGFR小分子TKI。
首先是多靶点激酶抑制剂类。因为FGFR的激酶结构域与VEGFR、PDGFR等相似性很高，许多之前针对VEGFR、PDGFR的小分子TKI也多具有FGFR活性。如Ariad 的Ponatinib、Clovis的Lucitanib 等。总体来讲，多靶点的FGFR TKI的临床疗效不显著，由VEGFR引起的靶向毒性作用也限制了FGFR的药物用量。我们甚至看不到由靶向FGFR引起的靶点直接相关的毒性，如组织钙化，高磷血症等。不看好这类抑制剂在FGFR融合突变上的应用。
接下来是选择性的FGFR小分子TKI。强生的JNJ-和Eli Lilly的LY2874455属于广谱型的FGFR小分子抑制剂，能够同时抑制FGFR1-4。而更多的是选择性抑制FGFR1-3的小分子TKI，如诺华的NVP-BGJ398、阿斯利康的AZD4547等。Blueprint还有选择性高的FGFR4 不可逆的小分子抑制剂，BLU9931。
FGFR1-4 inhibitors in clinical trials
由于FGFR的致癌因素较多，包括过量表达、点突变、融合突变等，但患者分布却不集中。针对FGFR的临床试验病人招募成为一大难题。比如，FGFR1 过量表达在多种肿瘤中发生，在ER阳性的乳腺癌中有10-15%的比例，但相关的临床试验效果远远没有预期得好。FGFR1在肺鳞癌中有10-20%的过量表达，但最新的ASCO揭示的数据，AZD4547针对这部分患者的临床疗效欠佳，试验早早就终止了(2017，ASCO #9055)。这背后的原因可能与过量表达的入组（cutoff）标准有关。大家起初都参照HER2 的成功经验，选取2倍基线标准(gene to centromere ratio &2)，结果跟c-MET的情况类似，2-3倍的标准下，FGFR多数不是驱动致癌因素，可能要高达4-5倍的标准肿瘤才高度依赖FGFR (addicted)。当然，c-MET更过分，可能要高达15-20个拷贝以上才是可靠的驱动致癌因素。这样一来，早期设计的诸多临床试验的结果参差不齐，严重影响了FGFR的小分子TKI的临床进展，至今都还没有靶向FGFR的药物获得FDA批准[20，21]。同样，始于2000年早期的c-MET TKI，进入临床的不下20个小分子TKI，至今还没有c-MET靶向药物获得FDA批准。
MSKCC最新的有关FGFR的融合突变的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合突变、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合突变等。以前的临床试验结果也显示，FGFR融合突变的应答效率是最高的。
总体来看，FGFR TKI的情况跟c-MET非常相似，都是被”过量表达“给耽误了。现在都出现了转机。希望FGFR的TKI能够早日得到积极临床数据，获得FDA批准，给患者带来积极的获益。
NTRK融合突变
NTRK家族有3个成员：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表达的相应蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC [22]。NTRK1与NTRK3融合突变在MSKCC数据中总共有18例（最新的数据有25例），却广泛分布于11中不同的肿瘤类型中，与以前的报道也相吻合[23]。这也决定了NTRK的小分子TKI只能采取“篮子试验”（basket trial）。
TRKA的融合突变属于最早发现的实体瘤融合突变之一，最早报道于1986年[5]。NTRK的正常生理功能非常重要，与神经细胞的生长发育，痛觉感知等密切相关。以前介绍过TKRA作为止痛剂靶点的文章。TRKA功能缺失突变会造成“先天性无痛感症”，而功能持续过强则会引起肿瘤生长。
NTRK小分子TKI进展最快的是Loxo Oncology的Larotrectinib。最新的ASCO年会于6-3-207 报道了其靶向药物Larotrectinib（LOXO-101）的亮丽的临床数据，成为ASCO当日的亮点(2017，ASCO # LBA2501)[24]。在多达17不同肿瘤类型的篮子临床试验中，46例可统计患者的数据显示ORR为78%。其中包括12例儿童患者。患者应答平均分布于不同的肿瘤类型，显示TRK融合突变在不同的组织中均是有效的可靶向靶点。
在所有招募的55例患者中，有7例出现因副作用引起的剂量减少的情况，均是由于不频繁的神经认知副作用引起。这个可能是靶向TRKB引起的直接靶向相关毒性。没有患者因此停药，看起来可能不是很严重。
大家期待Larotrectinib会成为第一个获得FDA批准的“广谱靶向药物”，继PD-1单抗Keytruda成为“广谱免疫药物”之后，正式开启“篮子”药时代。
Ignyta的Entrectinib 也具有NTRK1-3活性，活性比LOXO-101高，开发进程接近但略晚。由于Entrectinib有穿透血脑屏障的活性，一方面它可以对脑转移的肿瘤有积极作用，但另一方面，可能会增加TRK靶向神经毒性(CNS)。Entrectinib最近也获得了FDA颁发的突破疗法认证。期待其近期的临床进展。
用来克服一代NTRK小分子TKI的耐药性的二代药物已经进入临床，包括Loxo 的LOXO-195,以及活性更高的TP Therapeutics的TPX-0005。
NTRK1-3 inhibitors in clinical trials
那么，罕见TRK融合突变究竟多么罕见呢？
不同报道给出的比例差异很大。Loxo 去年给出的估计，在美国每年约有 TRK融合突变患者，欧洲大约也是这个数字。个人以为最靠谱的应该是数量最高的MSKCC万人晚期肿瘤测序结果：即18/%，这个数字是ALK融合突变患者的二分之一不到，三分之一多一点。这样推算在美国大约有例/每年。不算太少。而在非小细胞肺癌中，MSKCC-IMPACT数据中总共只有一例TKRA融合突变报道（最新数据有2例），可见在NSCLC中比例很低。当然，从多种不同的患者类型中找到这些患者要更加困难些。
再次给MSKCC万人晚期癌症患者的系统测序点赞。这个数据库还在以600-800例/月的数量增加。这些宝贵的数据可以直接帮助临床医生和患者选择更靠谱的靶向或免疫疗法，同时也使得许多以前不可行的临床试验变得可行。
正如麦肯锡去年发布的肿瘤治疗分析报告中指出的，肿瘤治疗未来的新趋势之一即是更小人群、更新的诊断技术和精准治疗。融合突变在所有肿瘤突变中占到15%的比例，是一个总体可靠的可靶向驱动突变。随着NGS测序越来越普及和便宜，更多的篮子试验得以开展，必将加速更多孤儿新药的研发进展，给更多的患者带来获益。
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