化疗诱导的血小板减少症，这 9 个治疗策略你不可不知
作者：刘海生
上一期，我们聊了 ，这期我们来说说治疗。在说治疗之前，需要说明的是，虽然化疗诱导的血小板减少症（CIT）在临床上已经是一个比较常见的肿瘤治疗相关并发症，但并不是所有的 CIT 都需要干预，只有那些使出血风险增加的、「有意义」的 CIT 才需要干预，简单的以血小板水平为判断标准，就是 75×109/L，一般只有低于这个水平才给予 IL-11 等细胞因子治疗。主要的治疗选择包括促血小板生长因子，以及在严重血小板减少情况下的血小板成分输血。促血小板生长因子目前国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子主要包括白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TPO）。1. IL-11 应如何使用？适用人群和不良反应有哪些？临床研究显示：IL-11 可以缩短 CIT 的持续时间、减轻 CIT 的严重程度、减少血小板的输注需求，是目前唯一一个被美国 FDA 批准用于 CIT 的细胞因子。一般建议在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用 7 到 10 天，直至血小板恢复至 50×109/L 以上。血小板的峰值一般是在 IL-11 用药的 14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的，对于轻度及中度的 CIT 尚可发挥作用，对于重度的 CIT（血小板＜20×109/L）似乎就无能为力了。此外，还要注意 IL-11 的主要不良反应，尤其是水钠潴留和房性心律失常，所以，对于有水钠潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者，尤其是老年人，应用要慎重、密切观察不良反应的发生。2. TPO 应如何使用？TPO 是比较有针对性的作用于巨核细胞系列的一个细胞因子，前期的临床试验显示，它同样可以提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。TPO 推荐在化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第 10～14 天之后。用药期间要监测血常规。3. MGDF 是什么？疗效如何？另一个促血小板生长因子是截取 TPO 的功能片段得到的巨核细胞衍生生长因子（MGDF），将其进一步修饰得到了聚乙二醇化重组人巨核细胞衍生生长因子 (PEG-rHuMGDF)。本来人们对其疗效抱着美好的期望，但事与愿违，国外一项关于 PEG-rHuMGDF 的研究显示，一些人在用药后诱导了抗体的产生，这些抗体可以和内源性的 TPO 发生交叉反应，进而导致较长时间的血小板减少。这一不良反应导致包括 MGDF 和 TPO 在内的临床研究均被叫停，所以如前所述，到目前为止在美国只有 IL-11 被 FDA 批准用于 CIT。4. TPO 受体激动剂现状如何？MGDF 的这一不良反应，在一定程度上促进了 TPO 受体激动剂的研究，主要包括罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）两个药。目前，一些小规模的临床研究显示：罗米司亭和艾曲波帕可以减轻 CIT 中血小板减低的程度及持续时间，减少血小板输注需求，保障化疗的进行，不良反应可耐受。但不论罗米司亭还是艾曲波帕，都还需要在更大规模的临床研究中获得充足的证据以推荐用于 CIT。近些年，国内外出了一系列关于促血小板生长因子在 CIT 中应用的指南和专家共识，但我们需要对这些升血小板制剂的作用有一个客观的认识。相对于 G-CSF 和 EPO，不管是 IL-11 还是 TPO，它们的作用都偏弱一些，起效时间偏晚，大多在一周之后。所以，用了几天的 IL-11 或 TPO，一查血常规，发现血小板水平没有明显的升高，就不要太失望了。对于严重的血小板减少，当然是输血小板更「给力」！血小板输注因为目前的促血小板生长因子不太「争气」，所以血小板输注一直在 CIT 的处理中占有重要的地位。好在「有意义」的 CIT 发生率比较低，即便发生，持续时间一般比较短，大多数通过输注血小板可以得到解决。1. 血小板输注的阈值是多少？对于化疗后的血小板减少，输注血小板是最快、最直接的处理。在很长一段时间，临床上是以血小板计数&20×109/L 作为血小板输注阈值的。这个阈值的确定，有其特殊的历史背景，比如：当时的血小板计数可能不够准确、急诊血小板输注不如现在便捷、血小板减少合并感染的患者常用阿司匹林退热、合并感染的治疗手段远没有目前丰富和高效。在这种背景下，设定一个较高的阈值以保证患者的安全是合理的。这样，在你预约血小板后，即使当时不能立即输注，你也可以「从容地等待」，不至于太被动。近年一系列循证医学证据显示：将阈值降到 10×109/L 并没有增加严重出血的风险，却可以降低输血相关不良反应发生率和治疗成本，所以，目前多以 10×109/L 作为预防性血小板输注的阈值。有人估算过，这个水平的血小板大概可以满足一个人 24 小时的「止血需求」。但需要注意的是，10×109/L 是一个血小板「预防性输注」的阈值，在患者没有活动性出血及相关危险因素时，以此标准作为预防性输注阈值是安全的。但如果患者存在 DIC、发热、感染、脓毒症、脾大、应用抗生素等「危险因素」时，体内血小板的消耗增加，10×109/L 水平的血小板不能满足机体的「止血需求」，需要提高预防性血小板输注的阈值至 20×109/L。2. 如何灵活掌握阈值？当然，血小板输注阈值要灵活掌握。接受强烈化疗的膀胱癌患者，即便没有上面说的危险因素，因病变的特殊部位，容易出血，血小板输注阈值也应该提升至 20×109/L。再比如，即便是血小板在 10～20×109/L 以上，如果是在星期五，并且根据经验（主要是化疗方案的用药和血小板减少发生的时间），患者血小板仍处于下降的趋势，为了安全的度过一个长周末，此时给予血小板输注也是合理的。当有活动性出血时，甚至 20×109/L 水平的血小板都不能满足机体的止血需要，根据出血的具体部位（呼吸道、消化道、中枢神经系统），需要将输注阈值提高到更高的水平。临床情况永远是复杂多变的，指南不可能覆盖所有的临床情况，患者也不会按照指南来患病，即使一个简单的血小板输注，有一些特殊的问题也是需要做些了解的。3. RH 阴性患者如何输注血小板？对于 RH 阴性患者，最好输注 RH 阴性的血小板，但「熊猫血型」的血小板获得无疑难度很大，所以输注 RH 阳性的血小板也是可以考虑的。但对于女性，尤其是有生育要求的女性患者，如果需要输注 RH 阳性血小板，需要在输血前作「预处理」，这涉及了比较复杂的问题，如果你不想某一天被患者揪着去法院的话，请记着 RH 阴性患者输血小板之前要咨询输血科医师。4. 非同型血小板如何输注？即非 ABO 血型相合的血小板输注。在血源永远紧张的背景下，血小板的保存期限又只有 5 天，紧急情况下的非同型输注是某一时刻我们需要面对的问题。血小板非同型输注在某些特殊情况下是可以考虑的，但同样涉及一系列的问题，所以不要自作主张，同样要记着咨询输血科医生。5. 血小板输注无效怎么办？如果连续两次输注血小板后，血小板水平并没有显著的升高的话，就需要警惕血小板输注无效了。关于「血小板输注无效」，有相关的计算公式可以协助判断，但这些公式大多数要获得输血前及输血后某一特定时间的血小板水平以及输注的血小板剂量，在实际的临床工作中，操作性差，所以临床上多是一种经验判断。血小板输注无效的原因，是机体产生了针对血小板表面 HLA 抗原的同种异体免疫反应，解决的措施，主要是输注 HLA 配型血小板。血小板输注无效多发生在反复输注血小板之后，根本的预防措施，是减少不必要的血小板输注。综上，当遇到一位肿瘤患者化疗后出现血小板减少时，首先要考虑 CIT，但需要谨慎的除外骨髓转移癌、弥散性血管内凝血等其他导致血小板减少的原因。TPO 和 IL-11 都是目前可供选择的用于 CIT 的药物，但他们起效慢，对于严重的 CIT，要考虑输注血小板。本文作者：河北医科大学第四医院血液内科 刘海生
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什么？！发生血小板减少不一定非要治疗
　　首先，每位患者都应该了解清楚，血小板减少不一定非要治疗，成人ITP患者，只要没有出血，血小板计数大于3万，且不从事增加出血危险的工作或活动，就不需要治疗。
　　很多患者就是不放心，非要医生给他升到10万。对医生而言，这是很容易的事。但是，我要告诉你的实情之一是：很多ITP病人不是死于血小板减少，而是死于治疗血小板减少的药物副作用。自然，如果已有出血的临床表现，那么，不论血小板计数是多少，都应该治疗。
　　很多患者在手术前意外发现血小板减少，外科医生很担心，不升到10万不给你开刀。这种担心是不必要的，大量的研究证明以下事实：
　　①：口腔科检查血小板只需要2万;
　　②：拔牙或补牙3万;
　　③：小手术5万;
　　④：大手术8万;
　　⑤：自然分娩5万;
　　⑥：剖腹产8万。
　　咳咳，医生如果不清楚这些事实，你可以告诉他的。
　　如果血小板低于3万，或者已有出血，那么，首选的治疗仍然是激素，必要的话可以配合下中医的介入，一方面进行调治，一方面缓解副作用，强的松每公斤体重1毫克，分次或顿服。病情稳定后(没有出血，血小板升到3万以上)，剂量逐渐减少到5～10
mg/天，维持3—6个月。如果治疗4周仍无反应，说明激素治疗无效，应迅速减量至停用。既然用激素治疗，就要承担因此而带来的可能的副作用，这是没办法的事。
　　如果激素治疗无效，或者虽有效，但需要大剂量维持(&30
mg/d)，或者有激素禁忌症。那么，你可以选择脾切除，这也是一个办法，但如果能用中医来进行缩脾的话，那西医切脾的治疗方式还是不建议采取的。
　　切脾虽然有利有弊，但好处是，有的病人会发现，切了脾之后，血反而统住了。这是因为，人体的血小板主要是在脾里被破坏的，弊端就是，会有复发的可能性，病人免疫会降低。
　　脾切除后仍有少部分无效，这叫难治性ITP。可以试用硫唑嘌呤、环孢素、达那唑、利妥昔单抗、重组TPO(特比澳)等药。医学只进步到这里，这是没办法的事，得接受现实。
　　如果出现危及生命的出血，或者血小板不到1万，需要紧急治疗。这种情况就完全交给医生了。
　　总结要点：只要血小板不低于3万，同时没有出血表现，就不需要治疗，治疗的话，首选激素;激素无效，考虑脾切除或其他药物，必要介入中医，找个好的中医也是很重要的。
　　『注』
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血小板减少怎么办？ 五大方法治血小板减少
导读: 说到血小板减少，可能很多人都不知道血小板减少是什么意思。因此也不知道血小板减少的治疗方法有哪些，也不知道血小板减少的原因以及血小板减少吃什么好。既然不知道，那今天小编就来为大家一一解答一下。想知道的朋友就来看一下吧。……
血小板减少治疗方法血小板减少其实就是指人体血液中的血小板计数在减少。那当血小板减少的时候应该怎么治疗呢?一、心理治疗有些血小板减少患者得知自己的病情需要接受长时间的治疗和调养时，情绪会非常低落、焦虑。然而这种负面情绪会严重影响患者的病情的恢复，所以为了帮助患者更快的治愈疾病，一定要保持心情的愉悦。二、一般治疗急性病人主要于发病1~2周内出血较重，因此发病初期，应减少活动，避免创伤，尤其是头部外伤，重度者卧床休息，应积极预防及控制感染。给予足量液体和易消化饮食，避免腔黏膜损伤。
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血小板减少症是常见的免疫性出血性疾病，常用的治疗包括激素、免疫制剂、切脾、中药等。在我国，由于临床医学宣教不够充分，加上许多不正确的观念，或过度治疗常见，或患者对上述治疗常常产生抵抗，治疗的依从性较差，效果不甚理想，存在许多难治、复发的病例，患者往往失去治疗信心。
他从5岁开始，就和正常的儿童有明显的差别，时常出现发热，脸色苍白，身体疲倦乏力的现象，7岁时被确诊为血小板减少，父母带着他四处求医，但他的身体还是每况愈下，小学二年级就不得不辍学回家，十年的求医路终于让他得到有效的治疗，但那整整十年的求医心酸路又有谁能懂，一个属于孩子天真烂漫的童年也许就只有那么十年，他的家庭，他家父母又背负了多少心酸史没有人能够体会。
刘远能主任指出：孩子的健康不容忽视，你错过的每一个细节都可能给孩子以后的健康带来巨大的麻烦。血小板减少早期症状并不明显，很容易被家长误以为是缺钙，而延误了治疗时机。这种误解很可能会对孩子造成很大的伤害，小庆就是一个鲜明的例子!
小庆患病初期，时常出现疲乏无力，面色苍白，尿色加深的症状，家长以为是缺营养的缘故，并没有引起注意，买了一堆营养品，以为补补就好了，经过一段时间的营养补充以后，小庆的妈妈发现孩子的那些症状并没有得到缓解，为了孩子的身体健康后来带孩子到医院进行了身体检查才发现孩子换患上了血小板减少。为了治好孩子的病，一家人带着小庆辗转各大医院，四处寻医问药，几乎花了家里所有积蓄，可小庆的病情却丝毫没有好转，反而一天天的加重，病情发展最严重的时候小庆除了右手食指能够轻微运动外，全身都无法动弹，这让原本幸福的家庭彻底土崩瓦解。
一个偶然的机会，小庆的父亲通过新闻报道得知重庆同济医院 运用“血系激活重建疗法”帮助大量血小板减少患者纷纷踏上康复之路，一丝希望油然而生，抱着试试看的心态，父母带着小庆来到了重庆同济医院中医血液科进行治疗。
刚来到同济医院，刘远能主任就接待了小庆一家，针对小庆的病情做了一个详细的分析。按照分析专家组进行讨论，决定用“血系激活重建疗法”对小庆进行治疗。
“血系激活重建疗法”是目前血小板减少疾病治疗领域科技创新的技术之一。该疗法是重庆同济医院的科研人员响应国家号召经过多年的课题攻关及临床所独创的康复疗法，根据血液病不同病症，将滋养骨髓、肝、脾、肾、淋巴结等造血系统的高倍浓缩药物涂抹于离子活性治疗仪电极片上，据病情选择粘贴在相应穴位。使药物在低频电流作用下渗透到皮下组织被人体吸收，以达到治疗目的。
大量的临床经验表明，血系激活重建疗法可以有效调节集体免疫水平，促进机体恢复免疫功能，　通过“理血止血”、“消瘀宁血”对病变不轨之血进行调理，使离经之血归返血脉。
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