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海淀分局备案编号心血管光学分子影像简介
作者：[1]&[1]&单位：中国科学院自动化研究所[1]&&
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过去几十年，随着我国工业化和城市化进程的快速发展，心血管疾病的患病人数也处于高增长阶段。尽管近年来我国医药治疗和医疗器材都有了快速进步，心血管疾病的死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病，这一情况与美国和欧洲的发达国家越来越相似。目前，世界上趋于主流的解决方案是：将心血管疾病的中晚期临床诊断和住院治疗向亚临床早期诊断和疾病预防这一方向进行战略前移。作为新生代影像学的分子影像（Molecular Imaging），因其在易损斑块识别和梗死后心室重构评估等方面的突破性表现，被认为是这次医疗战略转移的关键角色，从而被赋予了应对新挑战的使命。
背景 365医学网 转载请注明&&& 过去几十年，随着我国工业化和城市化进程的快速发展，心血管疾病的患病人数也处于高增长阶段。尽管近年来我国医药治疗和医疗器材都有了快速进步，心血管疾病的死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病，这一情况与美国和欧洲的发达国家越来越相似。目前，世界上趋于主流的解决方案是：将心血管疾病的中晚期临床诊断和住院治疗向亚临床早期诊断和疾病预防这一方向进行战略前移。作为新生代影像学的分子影像（Molecular Imaging），因其在易损斑块识别和梗死后心室重构评估等方面的突破性表现，被认为是这次医疗战略转移的关键角色，从而被赋予了应对新挑战的使命。 365医学网 转载请注明分子影像基本概念 365医学网 转载请注明&&& 分子影像的概念产生于肿瘤学研究领域，并且现在已经应用于部分国家癌症病人的临床治疗中。在心血管疾病领域，分子影像还处于预临床研究为主，逐步向临床应用转化的阶段。所谓分子影像，就是在分子和细胞水平对人体或其他生命系统的生物学进程进行在体无创的可视化、特征化和定量化成像。分子影像成像首先必须确定生物体的分子靶标（如DNA、RNA、胞内酶、细胞表面受体、膜转运蛋白或者胞外酶），以及对分子靶标具有良好灵敏度和特异性的成像探针。然后通过合适的成像模态（如光学、核素和磁共振等）对注射入生物体内的成像探针进行可视化和定量化成像。传统的医学成像技术（如传统CT、超声等）是对于心血管系统的解剖学结构（如冠状动脉管腔直径、心脏腔体大小等）进行成像。与之不同的是，分子影像技术在更小的尺度内，对与疾病发生发展密切相关的分子事件（如基因表达等）进行成像。因此，对于心血管疾病在临床症状显现前的早期检测、疾病的严重程度划分、疾病的未来发展预测，以及疾病的治疗效果监测，分子影像都具有重要的应用价值。这一新颖的成像技术也为将来在真正意义上实现针对单个病人的个性化医疗提供了可能。 365医学网 转载请注明&&& 在过去的十年间，世界主要发达国家都对分子影像的成像原理和成像设备的研究进行了重点推动。在预临床阶段，针对小动物的分子影像成像器材已经得到了显著的发展。按照成像原理的不同，目前已有文献报道的针对心血管疾病研究的分子影像可以划分为以下几种成像模态：生物自发光成像（Bioluminescence Imaging, BLI）、激发荧光成像（Fluorescence Molecular Imaging, FMI）、光声成像（Optoacoustic Imaging, OAI）、分子超声成像（Molecular Ultrasound Imaging, MUI）、动物正电子放射断层成像（Micro-positron Emission Tomography, micro-PET）、动物单光子发射断层成像（Micro-single Photon Emission Computed Tomography, micro-SPECT）、高场强动物磁共振成像（High-field Animal Magnetic Resonance Imaging, High-field MRI）和动物X光计算机断层成像（Micro-Computed Tomography, micro-CT）。此外，多种针对不同生物标记靶分子，且具有更好特异性的成像探针也逐步被合成和研发出来。通过在小动物模型上应用这些成像探针和成像设备，分子影像技术对于心血管疾病的研究在预临床上得到了促进和验证。而目前对于这些成像技术的临床转化正在进行之中，许多重要的心血管分子影像应用已经被开发出来。由于篇幅的限制，在上文针对分子影像的基本概念进行描述后，下文将针对BLI，FMI和OAI这三种光学分子影像成像模态在心血管疾病研究上的最新进展进行概述，并对心血管分子影像的未来发展提出展望。 365医学网 转载请注明生物自发光成像 365医学网 转载请注明&&& BLI通过高灵敏度的低温电荷耦合照相机（Charge-coupled Device Camera, CCD Camera）探测生物体内荧光素酶产生的自体荧光进行成像。实验用动物通过病毒载体或者转基因培育与DNA编码的荧光素酶进行合并。荧光素酶与外源注入的底物相互作用，产生荧光信号。目前为止，荧光素酶主要由甲壳虫（萤火虫荧光素酶[FLuc]与磕头虫红[CBR]）和海肾（海肾荧光素酶[RLuc]）克隆而来，与其他成像试剂（D-Luciferin and Coelenterazine）一起用于活体BLI。发射光的产生通常需要氧气，镁和ATP。相较于RLuc，FLuc更受欢迎，因为它可以产生红光波段的发射光谱（峰值波长535 nm），有利于提高其在组织内的穿透性。BLI具有高灵敏度（10-15至10-17 mol/L）、高信噪比、高分辨率和低成本等先天优势，因此它在小动物模型中被应用在追踪干细胞和基因治疗等。然而，因为其成像深度有限，需要外源报告基因，以及需要注射微克至毫克级别的免疫性底物，BLI在面向临床的心血管疾病应用中依然存在诸多挑战。 365医学网 转载请注明激发荧光成像 365医学网 转载请注明&&& FMI既可以通过外源注射的荧光探针（如有机染料）与靶分子间的相互作用进行成像，也可以直接对内源性表达的荧光蛋白进行成像。通过运用特定波长的入射光对荧光探针或者荧光蛋白进行激发，产生另一个波长谱段的光学信号，从而被CCD相机探测并成像，这便是FMI的基本原理。CCD相机既可以被用来进行二维平面成像，也可以与小动物CT结合，进行三维断层扫描（Fluorescence Molecular Tomography, FMT）。与BLI相似，FMI的成像深度依赖于激发光的波长，因此目前主流的荧光探针或荧光蛋白多可以产生波长在700至900 nm的近红外激发光，从而实现FMI成像灵敏度和特异性的最优化。 365医学网 转载请注明&&& 近年来出现了荧光半导体纳米颗粒（2-8 nm），即量子点技术（Quantum Dot），可以运用一次激发，对不同大小的量子点和多种分子靶点同时进行成像。量子点技术在很大程度上克服了有机荧光团的某些缺陷，如光褪色、低量子效率、低吸光率、以及激发光谱过宽等。利用这些优势，应用FMT对小动物心血管病模型的发展进行无创在体成像已经被多次验证和报道，如针对动脉粥样硬化发生时的巨噬细胞侵润成像，以及针对心肌梗死治疗中的单核细胞募集成像。需要指出的是FMI以及量子点技术在临床应用前，必须对量子点的细胞毒性进行测定和处理。此外，血管内近红外激发荧光导管（Intravascular Near-infrared Fluorescencesensing Catheter， INIRF Catheter）技术也是近年来光学分子影像在心血管研究领域的一大技术创新。这项微创成像技术可以将成像探头最大化地接近血管内的分子靶点，其对于动脉粥样硬化斑块中半胱氨酸蛋白酶（Cysteine Protease）和金属蛋白酶（Metalloproteinase）活动的探测和成像已经成功运用在小动物和兔子模型上。这对于早期诊断和预测冠状动脉中的易损斑块具有重要意义，同时也为人体心血管疾病的多种临床应用打开了大门。 365医学网 转载请注明光声成像 365医学网 转载请注明&&& 无论是BLI还是FMI，都受制于光散射现象而具有有限的成像深度（通常小于2 cm）。光声成像通过结合光学成像和超声成像的优势，可以提供具有超声分辨率（包括时间和空间分辨率）和光学对比度的图像，并在很大程度上克服了光学成像的限制。光声成像基于光声效应：将纳秒级别的短脉冲光射向生物组织并被其吸收，从而产生宽频的超声波，然后运用超声探头对超声波进行探测并成像。因为超声在组织中的散射效应远远小于光，光声成像的成像深度可以达到2至8 cm。同时，随着成像模型算法以及硬件设备的发展，近年光声成像的空间分辨率超过了200 μm，时间分辨率达到了每帧40 μs。综合以上优势，即使是对于高心动频率的小动物，光声成像也可以对其进行实时的心脏成像。通过与外源性光学分子探针的结合，光声成像已经成功地对小鼠心肌梗死模型进行了在体成像。其成像可以明显区分出心肌梗死区域和邻近健康区域的心肌细胞活动，并对其进行实时动态监测。这对于在生物分子活动层面进一步探索和研究心肌治疗和恢复，提供了一种全新的分子成像模态；对于将来在心肌梗死和心脏衰竭等疾病的临床应用，同样具有很大的潜力。 365医学网 转载请注明未来方向：多模态心血管分子影像 365医学网 转载请注明&&& 随着新技术和新方法的不断推动，以及预临床与临床需求的强烈拉动，分子影像的发展前景越来越被看好，其发展方向也逐渐明朗化。其中，多模态融合分子影像便是分子影像发展的一个重要趋势，这在心血管分子影像领域同样有所体现。 365医学网 转载请注明&&& 分子影像的成像模态在很大程度上具有优缺点的互补性。CT对于分子靶点的灵敏度很低，但具有很高的空间分辨率；放射性核素成像的空间分辨率有限，但具有很高的灵敏度；光学成像具有高特异性，但受限于成像深度；MRI各个方面都均衡，但每个方面都比不上其他模态的专长。因此，将多种模态融合后，可以相互补充各自的缺点，同时增强各自的强项，这对于心脏成像尤为重要。对于这样一个高速运动，结构复杂的器官，将具有高分辨率和高对比度的结构成像模态，与具有高灵敏度和高特异性的分子影像模态相融合，就可以实现从分子细胞水平到结构形态水平的多方位信息获取。 365医学网 转载请注明&&& 多模融合的典型例子就是将小动物CT与BLI或FMI融合，从而形成BLT（Bioluminescence Tomography）或FMT。小动物CT提供了精确的心血管解剖结构，而光学成像则可以提供小动物动脉斑块的炎症信息，或者心肌细胞的蛋白酶活动信息。将二者融合便可以获得具体是哪条血管发展了易碎性斑块，或者哪部分心肌发生了梗死和重构。另一个典型例子是运用量子点技术，合成出磁荧光纳米颗粒探针（Magnetofluorescent Nanoparticles）。这样的双模态探针保证了可以同时获取小动物MRI和FMI的双模态分子影像信息，以及MRI结构成像信息。这一方法先后被应用于预临床的炎性动脉粥样硬化、心肌梗塞后恢复、心脏移植排斥和早期主动脉瓣疾病的研究中，取得了可喜的效果。此外，无论是CT还是MRI，与光学成像融合都进一步帮助光学成像加大了成像深度。 365医学网 转载请注明结论 365医学网 转载请注明&&& 因为疾病早期发现，病人个体化治疗的强烈需求，分子影像在沿着从预临床研究到临床应用的道路上快速发展。可以预见在不远的将来，多种新型分子探针将会进入临床阶段的发展，越来越多的分子影像技术和方法将会被运用在临床治疗中。在心血管领域，分子影像已经在冠状动脉粥样硬化、心肌梗死、心脏衰竭等疾病的研究中有了突出进展。在未来的十年，随着我们对于心血管生物学知识的快速增加，越来越多的高端分子靶点和具有更优化灵敏度与特异性的分子探针将会被开发出来。多模态分子影像的发展，会将心血管组织和器官的分子信息与生理信息融合在一起，医学影像将会在临床试验中变得更加不可或缺。但是，心血管分子影像向临床的转化依然面临着多重挑战。为了克服这些困难，心血管领域可以借鉴癌症领域的很多成功经验：设立专项基金，联合生物医学工程、癌症生物学和化学探针等不同领域的专业人员，组成多学科交叉团队共同研发心血管分子影像技术；建设高端成像工具平台和产学协力基地，使得没有大量影像学经验的科研工作者也可以通过这样的共享平台参与技术研发；加快速度将实验室研究的影像技术向临床应用进行转化。这些分子影像在肿瘤研究中的成功经验也同样适用于心血管领域。 365医学网 转载请注明
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作者简介单位：中国科学院自动化研究所简介：人物简介
田捷，1960年1月出生，安徽人。工学博士，中国科学院自动化研究所研究员，IEE
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【走访·课题组】之二——分子影像
& （文/中科院自动化所& 刘勇进）
5月15日，一条题为“自动化所自主研发的分子影像设备实现首次临床应用”的消息占据了中国科学院网站“科研进展”栏目头条。正是这条消息，宣告了我所分子影像研究又迈出重要一步，其自主研制的分子影像手术导航系统成功在医院得到临床应用。近日，笔者走访了分子影像课题组，与其组员进行了访谈。
“对问题的敏感来源于学术的长年积累”
分子影像课题组隶属于复杂系统管理与控制国家重点实验室，现有研究人员(含项目聘用和博士后)10人、学生20余人，包括分子影像和指纹识别两个小组。
课题组办公室主要分布在自动化大厦9层，其中，课题组长田捷研究员的房间位于9层最北端的933室。推门步入房间，眼前是大大小小的获奖证书和聘书，整整占据了半墙：2010年度国家技术发明二等奖、 2003年度国家科技进步二等奖、2004年度国家科技进步奖、2009年由WIPO颁发的最佳发明奖、2005年度国家信息产业重大技术发明荣誉证书、第十八届全国发明展览会金奖……
“分子影像学被美国医学会评为未来最具有发展潜力的十个医学科学前沿领域之一，也被誉为21世纪的医学影像学。”课题组长田捷研究员介绍说，“分子影像是一种新的医学成像方式，在本世纪新近才兴起，通过对具有特异性的分子的探针，来探测体内早期的具有分子细胞水平的疾病信息，从而达到对病变早期发现和早期治疗的目的，即将病变扼杀在‘分子状态’。”“在2009年世界分子影像大会（WMIC）上，2008年度诺贝尔化学奖获得者钱永健先生报告了如何用荧光显微镜成像引导切除荧光标记的小鼠肿瘤组织，开启了光学分子影像技术在手术导航领域的先河。”
谈及把分子影像手术导航作为重点研究方向，田捷研究员笑着告诉笔者：这是缘于世界分子影像大会期间的一次机遇。2011年7月，世界分子影像大会在美国圣地亚哥举办。大会报告了由著名的nature杂志刚发表的文章。而这其中的一个，深深的吸引了田捷研究员的目光：“彷佛灵感就在那一刹那间闪现，我们是否可以在国内开展这方面的研究？”带着思索和追问，田捷研究员迅即召集了一起参会的团队成员，并要求他们对该研究涉及的内容进行全面了解，弄清楚其中的技术细节。
刚刚完成博士论文答辩的钟江宏便是参与此次会议的团队成员之一，对于那次会议的情景清晰地铭记在心：“我们当时并没有想太多，只是按着田老师说的，找Professor了解情况，德国人的耐心和细致在他身上体现得淋漓尽致，从头到尾讲述了一遍，在我们要离开的时候还再三问我们是否还想了解更多的东西。”会议结束后，田老师就着手带领整个团队投入到了分子影像手术导航的深入研究。
其实，关于分子影像这一研究重点的选择也并非空穴而来。据了解，田捷研究员于上世纪90年代到美国宾州大学做访问学者。“宾大做博士后期间，我注意到美国在健康领域的投入非常大，而这一领域恰恰是我们国家的薄弱环节，国内很多高端的医疗设备都依靠进口。仅就目前国内医学影像设备市场来说，几乎所有的高端市场份额均为大型跨国公司所占有，影像设备的进口需要花费我国巨大的人力、物力和财力，究其原因就是缺少核心自主知识产权。针对这一现状，我认为只有从原始创新做起，从基础研究做起，才能真正做出拥有完全自主知识产权的医疗设备。所以我调整了自己的研究方向，在保持模式识别研究方向的同时，将自己大部分的精力和时间投入到医学影像技术研究中。”
1996年，田捷研究员完成博士后研究工作回国。归国以来，从指纹识别到虚拟人，从针刺研究到分子影像技术，十几年的积累，已经在算法方面打下了深厚的理论功底。用田老师的话说，无一离开自己在模识算法方面的核心知识储备。“这次研发出针对人体乳腺癌的分子影像手术导航系统，成功地将其应用于人体乳腺癌的早期临床诊断和精确手术治疗上，实际上也是基于多年来在分子影像领域长期积累的经验。没有长期的积累，想要实现新突破是不太可能的。”
“分子在体(in& vivo)成像技术的研究符合以保障生命健康和提高生活质量为目标的疾病早期诊断、药物疗效评价、无创连续监测的需求，符合国家“十一五”科技中长期规划战略前移和重心下移的目标。这一项目将针对生物学和临床医学所面临的一些重要问题进行深入研究，发展具有自主知识产权的分子影像关键技术，不仅能为疾病早期诊断、早期治疗和疗效评价提供有效手段，也可应用于基础生命科学的研究，对于提高人口健康水平及人民生活质量将具有极其重要的意义。”在谈及课题组的研究内容和意义时，田捷研究员一直面带笑容，尽管眼角边上是一夜加班后还来不及休整的倦容。
“以团队的合力共同推进研究”
来不及与课题组的学生畅聊他们的生活，走访当天恰逢田捷研究员的报告，上午十点，笔者又匆匆赶往了十三层第二会议室。
“在各种分子显像模式中，目前还没有一个单模式是完美的，多模态融合已成为生物医学成像系统发展的趋势，声、光、热、磁、核等技术的综合集成应用将为分子成像研究开辟更广的研究和应用空间。”田捷研究员正在做题为《小动物光学多模融合分子影像成像设备》的报告，这是申报基金委国家重大科研仪器设备研制专项的报告预演，他把与会的全体学生当做现场评委，满腹激情的汇报着。
这是笔者初次零距离全程聆听研究所老师的专业报告。报告前，田捷研究员告诉大家：“汇报的PPT团队成员已经修改了很多遍，今天展现在大家眼前的是第78遍后的结果。”报告结束后，他一再向大家提出了殷切的期望：“现场报告定于一天后的下午两点，我们还有时间可以再做进一步修改，希望大家能够提出修改意见。”
趁着报告结束后的一点点时间，笔者凑上前与田老师进行了简短的交流。他告诉笔者：“在申请课题的过程中，未必是一次成功。课题组申请的第一个973项目，就经历过两次失败、三次再来，最后才终于成功。每一次成功都离不开大家的共同努力，都归功于课题组这个团队。”
说起课题组的生活感受，大家体会最深的也是团队凝聚。徐敏老师现在主要负责MITK医学影像分析与处理平台的建设。他告诉笔者：“在课题组里近十年来，最大的一个感受就是团队合作。”
据课题组学生反映，课题组的老师经常和大家强调团队精神。在他们的记忆中，田捷老师经常强调做人、做事、做学问的三者统一。“做人并不是要求每个人都要做雷锋所做的事情，而是要求你要有团队意识。没有集体这艘大船就不可能有个人这只小舟，只有团队平台建好了，每个人才能站在团队的肩膀上快速发展。”
现任科技处长杨鑫研究员，也是分子影像课题组的成员。她向笔者重点介绍了分子影像学专业委员会的成立过程：“分子影像学专业委员会是田捷研究员于2010年发起，是目前中国科协和民政部批准成立的国内第一个关于分子影像这一热点研究领域的专业委员会。对于这样一门综合的学科，其发展需要各个学科知识的有机融合，需要各领域专家学者的通力合作。如果说之前这些相关领域的科研机构是各自为政，现在则是聚沙成塔，合作共赢。”
无疑，分子影像专业委员会已经远远跨越了课题组范围，打造的是一支融合了来自信息工程、生物医学、临床医学等各个领域的优秀团队、学术带头人，以及广大分子影像工作者等多个领域的大团队，以共同推进我国分子影像研究和应用的发展与繁荣，促进在分子影像领域国内外的广泛交流与合作。
“追赶世界科技发展前沿的步伐”
随着生命科学和病理学的发展，如何从分子水平、细胞水平研究疾病发生发展机制并探讨诊断和治疗疾病的有效方法，已成为影像学、生物学和临床医学研究的热点。作为无创可视化成像技术新的方法和手段，分子影像在本质上反映了分子调控的改变所引发的生物体生理分子水平和整体机能的变化。在分子水平上在体研究基因、生物大分子和细胞的生命活动是21世纪生命科学的重要研究目标。
近年来，国家也高度重视分子影像这一生命科学研究领域的关键技术。分子影像课题组先后获科技部2006年“973”计划项目“分子影像关键科学技术问题的研究”、2011年“973”计划项目“多模态分子影像关键科学问题的研究”、2012年国家科技支撑计划“分子影像前沿技术和产品开发” 批准立项，大大促进了我国分子影像学的整体研究水平步入世界先进行列。
田捷研究员喜欢用“喜新厌旧”形容科技前沿研究的感受：“如果你不努力，很快就有人跑到你的前面，要紧跟学科发展，如果跟不上新兴的研究领域，就会落后，日后发展起来就会困难重重。”“在分子影像这个领域，目前欧洲科学家已经研发出手术导航的原型系统，并成功应用到人体卵巢癌的临床手术中。我们刚刚进行了临床，才算是刚刚迈出步伐，要在分子影像领域达到世界领先的水平，还需要继续追赶。”
“更进一步说，分子影像学是医学影像技术和分子生物学相结合发展起来的新兴交叉学科，能够在细胞和分子水平对疾病的发生发展过程进行在体实时动态监测，近10年来在疾病的早期诊断和药物研发领域取得了很好的研究成果。在这个领域，我们的研究和国外几乎是同时开展起来的，这样就能和国际同行的研究保持在同一起跑线上，甚至有可能后来居上，实现突破和超越。”
目前，分子影像课题组正围绕分子影像技术研究中的关键科学问题进行攻坚。在聊及研究如何与国际接轨时，田捷研究员说道：“做科研要尽量和国际保持同步，在与人家差距不是很大的领域寻找机遇，齐头并进甚至超越。”
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