列表网公众号列表活动随时有扫我活动不错过 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 微信扫一扫快速获取电话 医疗相关分类： 医疗相关搜索词： 成都生活服务所有分类： 成都金牌会员： &2017 列表网&琼ICP备号-12&增值电信业务经营许可证B2-& 还没关注列表网？一大波金豆等你拿！“聪明药”莫达非尼可以提高考试成绩，你信吗？ 快，关注这个公众号，一起涨姿势～ （建议wifi下观看，没有wifi也要观看） 近期BBC报道在英国大学特别流行一种聪明药——莫达非尼。一些名校的学生为了取得好成绩经常服用莫达非尼，被称为“学霸必备”。莫达非尼到底是个什么玩意，能有如此奇效？ 莫达非尼是一种中枢兴奋药，一般用于治疗嗜睡症、睡眠呼吸暂停及抑郁症，是我国严格管制的第一类精神类药品。 用药时必须由具有特殊管理药品处方权的医师开具红处方。 由于服用后可使人保持清醒，增进认知效果，且没有咖啡因或安非他命所导致的神经过敏、紧张、精神崩溃等副反应。 莫达非尼被许多希望能集中思想，提高成绩的学生作为应对考试的法宝，还被冠上了“聪明药”的名号。 原来你和名校之间只差了一盒莫达非尼！stupid！ 到目前为止，莫达非尼的药理作用机制尚未明确，也缺少在健康人中开展安全性和有效性的长期研究，更没有实验研究和循证医学能证明服用莫达非尼能使人变聪明。 相反，从用药不良反应报告证实，高剂量用药还可能导致心血管或代谢危险；或者使人过于警醒，可引起头痛、头晕、抑郁、躁狂，因此不建议健康人使用。 还有2个月又将迎来一年一度的高考，人民希望家长们能正确对待高考，不要随便给孩子购买聪明药，尤其是代购产品，不能保证质量。如果对孩子的身体健康造成影响，将得不偿失。 长按二维码关注我 责任编辑： 声明：本文由入驻搜狐号的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。 今日搜狐热点09-2109-2109-2109-2109-2109-2109-2109-2109-2109-21最新范文01-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-0101-01→ 阿德福韦酯（代丁）与***能否一起服用 阿德福韦酯（代丁）与***能否一起服用 女 | 0个月 健康咨询描述： 医生好，我患有乙型肝炎，目前正在服用 阿德福韦酯（代丁）。像请教一下能否与***同时服用。另外，我的心脏是完全性右束支传导阻滞，不知影响否？&&附:【中文通用名】***【别　名】不夜神，Provigil 【英文TNN名】ModafiniI 【药品性质】处方药 【药品分类】国外最新药品 -> 神经,精神系统新药 【药理毒理】本品在治疗剂量下能增加大脑神经的活动，增加大脑各个部位的神经功能。本品能产生与其他典型的中枢神经系统兴奋剂相似的精神兴奋作用，改善情绪、感觉、思维和情感。本品的中枢兴奋作用可能是通过增加谷氨酰胺合成酶，从而减少v&-氨基丁酸(GABA)的生成，并促进神经细胞的解毒功能和能量代谢活动而起作用的。 【药代动力学】本品口服后迅速完全吸收，大约2～4h血浆浓度达到峰值，食物不影响本品生物利用度，但可延缓药物的吸收，使峰浓度延迟lh。本品在体内广泛分布，表观分布容积约为0．9L／kg，高于体液总量0．6L／kg。血浆蛋白结合率为60％，主要与血浆白蛋白结合。每天给药200mg，血浆药物浓度达稳态后，不影响华法林、***、普萘洛尔的血浆蛋白结合。***在肝脏由细胞色素P450系统的CYP3A4代谢，因此联合应用CYP3A4的诱导剂或抑制剂，会影响本品的血药浓度及作用周期。本品经肝脏代谢，生成无治疗作用的两个主要代谢产物***酸和***砜。代谢产物占90%，未代谢母体药物不足10%。药物经肾脏排出，药物的消除半衰期为10～15h，年轻女性的药物清除率高于年轻男性，老年人的清除率明显低于年轻人。 【适应症】用于白天睡眠过多的发作性睡病、抑郁症患者、特发性嗜睡或发作性睡眠症。 【剂　型】***胶囊剂:20mg／粒；100mg／粒；200mg／粒。 【用法用量】口服，每日200～400mg，早晨服用。肝功能严重障碍者剂量应降至正常剂量的1／2。 【用药须知及注意事项】 【不良反应】1．全身头痛、背痛、流感样症状、胸痛、寒战、颈强直。& & & 2．心血管系统高血压、心动过速、心悸、血管扩张。& & & & 3．消化系统& 恶心、腹泻、消化不良、口干、食欲减退、便秘、肝功异常、肠胃胀气、口腔溃疡形成、口干、口渴。& & & & 4．血液淋巴系统嗜酸性粒细胞增多。& & & & 5．代谢水肿。& & & & 6．神经系统神经过敏、失眠、焦虑、头晕、抑郁、感觉异常、嗜睡、张力过高、运动障碍、运动亢进、激动、意识错乱、震颤、情绪不稳、眩晕。& & & & 7．呼吸系统鼻炎、咽炎、肺病、鼻衄、哮喘。& & & & 8．皮肤& 出汗、单纯疱疹。& & & & 9．特异感觉弱视、视觉异常、味觉颠倒、眼痛。& & & & & 10．泌尿生殖系统排尿异常、血尿、脓尿。 【禁　忌】1．对本品过敏者禁用。& & & & 2．左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗死、不稳定性心绞痛患者禁用。& & & & 【慎用】& & & & 1．有精神病史者慎用。& & 2．生殖毒性分级为C，孕妇使用应权衡利弊。& & & & 【注意事项】& & &1．用药宜从小剂量(每日50～100mg)开始，每4～5天增加50mg，直至最适剂量(每日200～400mg)。& 2．严重肝损害的患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减。& & 3．药物过量可致失眠、中枢神经系统症状，如坐立不安、定向摩碍、意识错乱、兴奋、幻觉，消化系统可出现恶心、腹泻，心血管系统可出现心动过速、心动过缓、高血压、胸痛。本品无特效解毒剂，发生药物过量应采取支持治疗。& &4．使用本品期间避免服用酒精类饮品。& 5．16岁以下儿童用药安全性尚未评价。 【药物相互作用】1．卡马西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制剂或苯***、利福平等CYP3A4的诱导剂与***同时应用，可能改变本品的血药浓度。& 2．本品是CYP3A4诱导剂，它使环孢素的血药浓度降低50％，也可以降低茶碱的血药浓度。& &3．本品是可逆性CYP2C19抑制剂，它使华法林、***、苯妥英钠的血药浓度升高，本品也可增加三环类抗抑郁药、氯丙嗪、奥美拉唑、兰索拉唑、普萘洛尔等药物的血药浓度。与上述药物同时应用时，需相应调整剂量，并监测血药浓度。& &4．本品能降低甾体类避孕药的疗效，使用本品期间及停药后一个月内应采取其他避孕措施。 其他类似问题 医生回复区 擅长: 全科医疗 微信扫描关注直接与我沟通已扫5620次 &&&&&& &&&&&&&&&&&& 疾病百科| 高血压 挂号科室：内科-心血管内科 温馨提示：避免情绪激动及过度紧张、焦虑。 高血压(hypertensive disease)是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。按照世界卫生组织(Who)建议使用的血压标准是：凡正常... 好发人群：中老年人尤其是50岁以上人群 常见症状：头晕头痛、恶心呕吐、视物不清、心悸气短 是否医保：医保疾病 治疗方法：药物治疗、饮食疗法 您可能关注的问题 用药指导/吃什么药好 本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制活跃，并伴有... 参考价格：￥138 下载APP，免费快速问医生 赞赏：医生 医生，随时向其咨询 使用微信扫码支付1元当前位置： >> 从原料药向规范化市场制剂的转型1 从原料药向制剂的转型－中国制药企业走向欧美规范化市场的策略分析 （2011）By Dr LiuUniversity of British Columbia (Canada)Apr, 201127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver
1. 中国原料药企业的生存现状......................................................................................... 7 1.1. 中国原料药企业处于全球产业链中低端.............................................................. 7 1.2. 中国原料药市场产品价格波幅较大...................................................................... 8 1.3. 原料药企业的利润率水平原低于制剂企业.......................................................... 9 2. 中国原料药企业产业升级所面临的机遇................................................................... 11 2.1. 全球仿制药行业高速增长.................................................................................... 11 2.2. 国外产业转移的趋势仍在延续............................................................................ 14 3. 学习“印度模式”，取其精华 ....................................................................................... 15 3.1. 印度原料药企业的发展模式................................................................................ 15 3.2. “各种模式”案例分析 ............................................................................................ 16 3.2.1. Dr.Reddy’s （印度） ..................................................................................... 16 3.2.2 Cipla Ltd （印度） ......................................................................................... 17 3.2.3 ACCORD HEALTHCARE（印度） ............................................................. 18 3.2.4. TEVA （以色列） ......................................................................................... 19 3.2.5 加拿大 Apotex 仿制药公司 ............................................................................ 21 案例........................................................................................................................... 22 3.3. 由各种模式看中国原料药企业升级.................................................................... 23 4. 国内上市公司制剂出口路径选择............................................................................... 24 4.1. 制剂成功走出国门的四个必备条件.................................................................... 24 4.3. 国内制剂出口条件正在日趋成熟........................................................................ 25 4.4. 因地制宜，走适合自己的路................................................................................ 25 4.5 首仿药的抢先效应................................................................................................. 27 首仿只所以比简单申请 ANDA 更具有吸引性是因为一下几个原因 ..................... 31 4.6 美国仿制药申请分析（2008 年第 3 季度） ........................................................ 32 4.7 生物仿制药............................................................................................................. 34 5 国内制药业进军海外制剂的分析............................................................................ 38 案例分析........................................................................................................................... 39 5.1. 华海药业（600521）............................................................................................ 40 5.2. 海正药业（600267）............................................................................................ 44 5.3. 恒瑞医药（600276）............................................................................................ 44127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 5.4 双鹤药业................................................................................................................. 45 6. 制药企业海外扩张的科技园策略－温哥华医药科技园区的建设........................... 46 结束语............................................................................................................................... 51 Appendices 附件 1- 年美国专利到期药物分析 ............................................ 52 近期美国药物过期专利分析........................................................................................... 52 中国原料药立项及选择................................................................................................... 57 普拉克索（Pramipexole）案例分析 .............................................................................. 62 案例分析 2－拉米夫定 英文名：Lamivudine ............................................................... 66 案例分析 3－埃索美拉唑（Esomeprazole）原料药介绍 ............................................. 71 案例分析 4－替米沙坦性质、用途与生产工艺............................................................ 73 Case Study 系列药物仿制开发策略分析 ....................................................................... 76 Stating 系列降血脂类药品原料药分析 ...................................................................... 76 系列他汀类降血压药物发展....................................................................................... 76 他汀类药物（原料药和制剂药）在中国的发展状况................................................... 80 第一代他汀类降血脂药............................................................................................... 80 浙江海正企业经营策略探讨........................................................................................... 90 附件 2 作者简介............................................................................................................... 93227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver从原料药向制剂的转型－国内制药企业走向欧美规范化市场的策略分析 2010 后中国国内制药厂全部完成了符合中国 SFDA 的 GMP 的改造 工作，并经历了多轮的兼并整合，目前很多制药公司已经发展成集团 类的大公司，原料药和制剂相关业务处于厚积薄发的前夜。 目前有调查表明中国医药市场随着人口老龄化的到来和市场医疗 保险的改革，这个市场将成为继美国，欧盟之后的第三大医药消费市 场。而纵观国内药物制剂格局。呈现各个大制药集团各自割据一方， 跟随在海外专利药物的后面，用仿制药占领了部分市场。 中国目前已经成为全球最大的原料药生产国，2008 年占全球外购 市场 9.3%的份额，而仿制原料药外购市场份额更是达到了 37.8%。中 国 60 多种基本原料药在国际市场上具有较强竞争力，VC、VE、青霉 素、柠檬酸、抗生素、扑热息痛等一些重要品种占有举足轻重的地 位，在大宗品种上有明显的竞争优势。近年来，虽然生产成本在上 升，但企业更多着眼于挖潜改造、自我消化，形成了特色原料药的发 展。并且通过了原料药的 FDA 的生产认证。 中国企业在高端质量认证、开发到期专利原料药、承接国际药品 研发生产外包方面进行了努力，并且由于跨国公司向中国转移药品生 产，中国原料药出口预计 2011 年有望保持 20%左右的增长速度。 但是我们必须注意到原料药厂商向制剂厂商的转变是必须而且迫 切的。327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver必须转型――中国原料药企业现在处于全球产业链最低端：原料 药企业的利润率水平远低于制剂企业。随着环保成本和劳动力成本的 提高，中国作为全球原料药提供者的优势逐步减小；同时，中国药企 的研发实力又不足够强大。因此，中国的原料药企业必须转型，必须 向规范市场出口具有高附加值的仿制药。 面临机遇――产业转移的延续和全球仿制药行业的高速增长： 年，全球仿制药行业的复合增长率为 18.8%，而同期全球制 药行业的复合增长率只有 6.5%。全球医药市场发展的趋势表现为原研 药增长越来越艰难，仿制药的增速和占比迅速加快。始于上世纪八十 年代的全球医药产业的转移目前仍在延续，就当前全球医药产业的趋 势而言，我国医药企业正面临巨大的产业机会。 学习榜样――取其精华，走自己的路。印度制药企业利用世界药 品市场中的格局变化完成了产业结构的不断升级，走出一条具有国际 化和竞争力的模式，称之为“印度模式”。随着国内原料药企业制剂 出口的条件日趋成熟，我们要在学习和借鉴“印度模式”的基础上， 因地制宜，走自己的路。 2009 年非专利药的销售全球市场大约是 700 亿美金，多个专利药 物的到期大大刺激了非专利仿制药市场的发展。而我国 2008 年全部制 剂出口总金额根据海关统计是 8000 万 美金，我国制剂销售大大落后 于国内医药发展水品， 总出口量甚至不如外企一个小产品制剂的销 量。在药品制造价值链中，呈大宗原料药-特色原料药-通用名药-创新 药物的金字塔结构。目前来看，我国大型制药企业仍然处于重点发展 低附加值的大宗原料药阶段，毛利相对较高的特色原料药领域只有少427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver数企业在国际市场形成了竞争优势，而形成竞争优势的一个通行证亦 是 FDA 认证和欧盟药典 COS（药品适用症）认证。 北美和欧洲正是全球原料药和制剂产品的最大需求地，占据了全 球药品市场 85％的需求量，无论是原料药还是制剂，达不到 FDA 和欧 盟的认证，将无缘这两大市场。而在全球重磅药物专利到期后带来的 巨大通用名市场竞争中，印度企业已先行中国一步。 未来中国企业参 与规范通用名药品市场竞争的路径大概有两种，一种是与欧美通用名 药企合作，以代工或者委托生产的形式分享利润，一种是委托国外代 理商销售的方式，目前来看，以自有品牌直接在欧美市场销售或者通 过并购海外企业的可能性还不大。” 就其原因而言 1 是国内药物制剂原创能力不强。 2 仿制药物在西方专利面前无法应对。 3 没有充分理解西方专利法和仿制药法案。没有作出充足准备去 应对。 目前国内原料药有不少已经通过发达国家 FDA 或者 GMP 认证 但 是制剂方面仍然大大落后，直至 2011 年中国药企仅有 2 个强仿药通过 欧盟或者美国的 FDA 认证， 不超过 10 个制剂品种获得 ANAD 的批号或 者欧盟药物批号。527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver不同类型制药企业的转型模式转型模式一：已经有出口业务，在某种或几种原料药上有自己优 势的原料药企业，这些企业熟知国外市场规则，已经将自己的原料药 做到在全球具有竞争力。这些企业需要做的就是把原料药做成试剂， 然后解决出口认证的问题，再出口到规范市场。如华海药业 （600521）、海正药业（600267）、海普瑞（002399）、华东医药 （000963）、海翔药业（002099）、京新药业（002020）。转型模式二：已经有创新型的产品，但还没有出口业务的仿创性 企业。这些企业研发实力较强，在国内市场的抢仿、创新上已经形成 了很大优势。这些企业需要做得就是学习和了解国外市场的规则，开 拓销售渠道，取得相关认证，再将自己的产品出口到规范市场。如恒 瑞医药（600276）、恩华药业（002262）。627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver1. 中国原料药企业的生存现状 1.1. 中国原料药企业处于全球产业链中低端在分析中国原料药企业的产业升级道路之前，我们是首先要了解 全球医药产业链的情况，看清楚中国当下的原料药企业处于整个医药 产业链的什么位Z。2010 年我国药市场规模将达 7556 亿元，创新药 市场份额不足 30%，而在发达国家专利药则占市值 50%以上，中国医药 产业“大而不强”已成为业界共识。 我国原料药产业规模世界前列，但前景不容乐观。对于我国原料 药生产企业而言，为避免出现发展速度减缓、盈利能力降低的周期， 需要未雨绸缪，探寻新的发展道路。 从全球的医药产业链格局来看，可以将全球的制药业分为“三个 世界”727/04/2011 By Dr Liu, Vancouver1.2. 中国原料药市场产品价格波幅较大 中国原料药生产企业主要分两种类型：大宗原料药和特色原料 药。上述两种企业均需要面对产品价格波动的风险，大宗原料药生产 企业需要面对的是周期性波动风险，特色原料药企业需要面对的是产 品价格逐步下滑的风险。827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver1.3. 原料药企业的利润率水平原低于制剂企业 我国生产的大量原料药技术含量相对较低，毛利率也因同质化竞 争被一再压缩，而毛利率较高的制剂却需要从国外进口，这也是导致 我国医药产业的利润水平大幅低于国外的重要原因。 原料药转型为制剂企业，不仅可以避免产品价格波动带来的盈利 波动，同时，企业将赚取原料药和制剂的双重利润，可以很大程度上 提升企业的盈利水平。在非规范市场卖的原料药，可以在规范市场卖 出 2-3 倍的价格，而在成品药中，原料药的成本大约只有 10%左右。 如此悬殊的差异反映出产业升级之后，企业的利润空间是非常大的。927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver随着环保成本和劳动力成本的提高，中国作为全球原料药提供者 的优势逐步减小；同时，中国药企的研发实力又不足够强大。因此， 中国的原料药企业必须转型，必须向规范市场出口具有高附加值的仿 制药。1027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver2. 中国原料药企业产业升级所面临的机遇 2.1. 全球仿制药行业高速增长 年，全球仿制药行业的复合增长率为 18.8%，而同期 全球制药行业的复合增长率只有 6.5%。全球医药市场发展的趋势表现 为原研药增长越来越艰难，仿制药的增速和占比迅速加快。仿制药市场高速成长的主要原因在于： （1）由于原研药的研发周期长、费用高，而仿制药申请上市理 论上只需要证明与原研药具有生物等效性，仿制药的研发成本和时间 要远远低于原研药，因此近年来新药上市数量呈下降趋势。 （2）数据显示全球药品专利大规模到期的高峰来临。IMS 数据 显示， 年将有 1800 亿美元的“重磅炸弹型”品牌药的专利 期，这将给仿制药企业带来巨大的机会。1127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver（3）在经济前景并不明朗，老龄化的进程推动医疗卫生费用居 高不下的背景下，各国政府为了控制医疗卫生支出的增长， 不得不更 多的选择试用廉价有效的仿制药。1227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver1327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver2.2. 国外产业转移的趋势仍在延续 全球医药产业的转移始于上世纪八十年代。当时欧美等发达国家 迫于环保和成本压力，将位于产业链最低端的大宗原料药转移到中国 和印度等发展中国家生产。 九十年代末期，特色原料药也开始向亚洲转移，印度领先于中国 开始承接特色原料药的转移生产，现阶段中国也有越来越多的企业参 与特色原料药的生产，越来越多的产品和生产线通过欧美规范市场的 认证。 随着全球仿制药规模的迅速增长，对于特色原料的需求也随之迅 速扩大，这也加速了特色原料药的生产转移进程。 生产转移往往采取委托加工的模式，OEM 可以为困境中的中国制 剂出口提供缓冲之道，借此熟悉国际市场，为将来自主制剂出口做好 铺垫。 就当前全球医药产业的趋势而言，预计越来越多的制药企业会将 制剂转移到中国、印度等发展中国家来生产，届时我国医药企业将面 临巨大的产业机会。1427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver3. 学习“印度模式”，取其精华 3.1. 印度原料药企业的发展模式 印度制药企业利用世界药品市场中的格局变化完成了产业结构的 不断升级：从 80 年代的大宗原料药发展到 90 年代的特色原料药，并 在 90 年代末进入非专利制剂药业务，目前又开始介入新药研发，实现 了在产业价值链上两端延伸。印度制药企业发展出的这条具有国际化 和竞争力的模式，称之为“印度模式”。部分有先见之明的印度制药企业从一个普通的原料药企业，逐步 发展成具有世界影响力的仿制药企业，期间的奋斗过程值得所有中国 原料药企业学习。 （1）制剂生产线通过 FDA 认证，以代工为起步进军规范市场， 目前印度已经成为除了美国本地之外 FDA 认证通过药品生产基地最多 的国家。 （2）通过海外并购，主动出击，收购目标市场的中小厂家，利 用这些企业的销售渠道和国内已通过 FDA 认证的生产线，进军通用名 药规范市场。 （3）采用专利挑战策略，通过研究跨国企业的药品专利，找出 漏洞避开专利保护范围，开发出规范市场认可的仿制药。1527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver（4）在仿制药品取得成功的基础上，印度专利药物研究也显示 出一些实力，逐步开发创新药。 3.2. “各种模式”案例分析 3.2.1. Dr.Reddy’s （印度） Dr.Reddy’s 是印度第一大制药企业，其发展历程是较为典型的 “印度模式”。第一阶段：生产大宗原料药。Dr.Reddy’s 是以大宗原料药布洛 芬起家的，1986 年，首次向德国出过大宗原料药甲基都巴。 年，大宗原料药通过 FDA 认证，并出口到俄罗斯等非规范市场。 第二阶段：转型特色原料药。1992 和 1993 年分别在法国成立销 售中心，截止 2002 年，公司共有 26 个 FDA 认证和 64 个 COS 认证特色 的原料药产品，在特色原料药上的销售收入约 1 亿美元。 第三阶段：产业全面升级。产业链延伸到制剂生产、新药研发等 多个领域。1994 年-1998 年，经过 4 年努力，Dr.Reddy’s 的第一个 非专利药雷尼替汀的制剂生产车间获得美国 FDA 认证，从此打开了制1627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver剂生产的小路。至今，Dr.Reddy’s 在非专利药产品共有十多个 FDA 注册，并在美国、欧洲设有非专利药销售中心。 3.2.2 Cipla Ltd （印度） Cipla Ltd 是印度最大的制药公司之一，总部在孟买，在美国仿 制药市场叱诧风云多年，但 2007 年未将任何 ANDA 揽入自己名下。其 各 项 业 务 是 通 过 与 美 国 现 有 公 司 联 盟 而 展 开 的 ， 如 Watson Pharmaceuticals、Pentech Pharmaceuticals、Ivax（现属 Teva）、 Eon (现属 Sandoz/Novartis)、Morton Grove（现属 Wockhardt）、 Akorn 及 Par 等公司。Cipla 公司负责仿制药的研制供应，美国合作 伙伴则负责其注册及销售。如今，Cipla 持有五种不同分子的六项最 终批准：格拉司琼（预防癌症治疗中化疗及放疗引起的恶心呕吐）、 扎来普隆（治疗失眠的一种镇静剂）、齐多夫定（治疗 AIDS/HIV）及 两种 ACE 抑制剂雷米普利及群多普利。 但其主要策略仍然是利用外国市场的合作伙伴销售其产品。这样 做即意味着 Cipla 必须分出其利润，通过降低营销及结盟费用而减少 总体风险，从而受益。生物技术似乎是该公司在新千年的重点。2002 年 和 2004 年 ， 有 报 道 称 Cipla 公 司 与 美 国 的 生 物 科 技 公 司 Biogenerics Inc 为营销及生产联盟展开合并谈话。去年，Cipla 和1727/04/2011 By Dr Liu, VancouverAvesthagen 的一家合资公司从德国 Siegfried Group 收购了一家一 流的生物公司。所有这些活动的理由都一清二楚：生物制药在印度市 场上像雨后春笋一般迅速成产，2010 年可达到 50 亿美元的规模。 Cipla 公司不仅希望保持在国内的主导地位，还希望在世界上占有一 席之地。Cipla 公司今年的营收接近 10 亿美元，位列全球仿制药公 司前 25 名，在印度国内则位居前三，仅次于 Dr Reddy’s 公司和 Ranbaxy 公司。Newport Horizon PremiumTM 为该公司给出“已确定 的”评级并不意外，指出它有 172 中已确认的 API 在生产，并持有 117 份有效美国 DMF。 3.2.3 ACCORD HEALTHCARE（印度） Accord Healthcare 公司总部位于北卡罗来纳州，2008 年 9 月 第 一 次 递 交 附 带 Paragraph IV 专 利 挑 战 的 ANDA ， 针 对 的 是 AstraZeneca 公 司 的 200 mg 、 300 mg 及 400 mg 富 马 酸 喹 硫 平 （Seroquel，思瑞康）缓释片剂。Accord 公司宣称其拟定产品不会侵 犯 AstraZeneca 公司的美国 5,948,437 号专利的某些权项范围， 且该专利的其他权项范围无效。该公司是 IntasPharmaceuticals Ltd 的全资子公司，其总部位于印度古吉拉特，该 公司在全球的营销及注册相关活动包括在英国、西班牙、加拿大、澳 大利亚、南非、巴西及墨西哥的运作。Accord 号称 Intas 可生产广泛 的营销产品组合，涵盖的治疗领域包括肿瘤、生物制品、免疫抑制、1827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver心血管、降糖及骨质疏松等，在 55 以上的国家拥有 1100 项有效注 册，已有 15 份以上 ANDA 在处理之中。2008 年 6 月，Intas 公司收 购 了 总 部 位 于 加 利 福 尼 亚 的 生 物 技 术 公 司 Biologics Process Development Inc.。它还与总部位于美国的 ProGenetics 公司合资， 利用 ProGenetics 公司的转基因动物共同开展临床试验。Intas 公司 今年的营收接近 2 亿美元。 3.2.4. TEVA （以色列） TEVA 是全球著名的跨国制药企业，来自以色列，其发展历程以 兼并收购著称。第一阶段：药品运输。该公司起家于 20 世纪初，当时主要是用 骆驼和毛驴在各地运送药品。二战期间一个偶然的机会 TEVA 成为当地 最主要的药品供货商之一。 第二阶段：出口原料药。1948 年以色列政府成立以后，TEVA 开 始出口自己的原料药产品。 第三阶段：出口制剂。1976 年公司收购了 Assia 和 Zori 两个 制药公司，实力得到实质性提高，并开始销售制剂产品。1927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver第四阶段：全面升级。此后 30 年公司陆续收购了多家制药公 司，1986 年收购列蒙和 2001 年收购玛瑞恩是 TEVA 发展史上的重要转 折点。2004 年收购 Sicor 跻身生物仿制药领域，2005 年收购 Ivax 跻 身世界第 16 大处方药销售公司。2008 年收购全球第四大仿制药品生产 商 Barr，进一步巩固 TEVA 在美国的领导地位，同时将大力强化其在欧 洲和中东欧主要市场的地位。 Teva 也是从小公司发展壮大的。TEVA 的优势是什么？ 首先 TEVA 技术做得好，例如，他们的 API 做得别人不买都不 行，有几个 API, 对 particle size portion 有特别要求，就 plantex 能做出来。他们 formulation 也很强，比如像 ursodiol tablet 这个 药，所有的人都通不过 bio study，就 Teva 能。 其次是以色列对 patent 根本不 honour，所以 Teva 早期东西是随 便做随便卖，那些老欧洲的却被 SPC 搞得焦头烂额。这个印度情况相 似。印度公司能发展起来，也是因为在 2005 年之前，他们也不 honour compound 专利，所以大家随便在 process 上改改，就可以理直气壮到 处卖。而中国，为了跟国际接轨，虽然专利 enforcement 大家都知道 怎么回事，但是从 90 年代，compound 专利就被承认，虽然偷偷摸摸乱 搞得还是多如牛毛，但是毕竟名不正言不顺，想大发展根本不可能。 专利这个东西确实很重要，但是作为弱势的一方，在资本积累得原始 阶段就去跟西方搞 fair play，那永远将处于被动，所以制药这个行 业，在 WTO 入世中， 从某种意义来说，在中国其实是被牺牲的行业以 换得对别的行业公平游戏。 第三就是中国错过了仿制药业发展的黄金时期（）， 现在 Teva 这样的通用药公司已经发展起来了，他们律师有几百人，整2027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver天找人家 patent 的毛病，也打得起持久战，比如说 gabapentin 这 个 ， 他 们 从 2000 年 就 开 始 跟 pfizer 在 打 官 司 ， 到 现 在 还 在 NJ District Court 闹，估计还能持续 10 年，目前中国公司很难有此实 力。 3.2.5 加拿大 Apotex 仿制药公司 发达国家中仿制药的案例。加拿大 Apotex 仿制药公司是世界著 名的仿制药公司，以善于利用专利法强仿专利药物而著名。 Apotex Inc.成立于 1974 年，是加拿大最大的现代化制药企业， 在全球拥有 6000 多名员工，从事药品的研制开发，生产制造与上市销 售。为了更好的适应全球业务的发展需要，Apotex Inc.在天津经济开 发区建立外商独资的奥贝泰克药物化学（天津）有限公司，是一个具 有国际先进水平的医药原料药研发、中试和小批量生产中心。从事高 科技、高价值原料药和高级中间体的研制开发、生产制造以及为 Apotex 制药集团原材料采购提供支持。 加 拿 大 奥 贝 泰 克 制 药 有 限 公 司 （ APOTEX INC. ） 由 Barry Sherman 博士于 1974 年创立，位于加拿大多伦多市，是加拿大最大的 专业化制药企业之一。APOTEX 生产的奥贝品牌药品行销全球 115 个国 家，享 有国际声誉。APOTEX 在建厂之初即通过了加拿大卫生部的 GMP 认证，随后又取得了美国 FDA 及欧盟 EMEA 的 GMP 认证以及国际 ISO9002 认证。APOTEX 每年投入年销售额的 20%用于新药的研制和开 发，其研发费用的投入列加拿大所有企业的前列，位居加拿大制药行 业前列。2127/04/2011 By Dr Liu, VancouverApotex 善于使用专利武器申请强仿药，每年均有上百专利案子官 司。加拿大奥贝泰克制药有限公司（APOTEX INC.）APOTEX 生产 200 多 个品种、2000 多个规格和剂型，其中包括固体制剂、液体制剂、注射 剂、搽剂及喷雾剂等，仅固体制剂的年生产能力即达 180 亿片/胶囊。 APOTEX 拥有最先进的生产设备，其生产能力已超过加拿大所有其它制 药企业生产能力的总和。新产品的研制和开发是 APOTEX 重要的发展方 向，涉及血液科药物、心血管药物、抗生素、精神科药物和抗肿瘤药 物等多个领域。 案例 由于百时美施贵宝公司在处理专利保护问题上的差池，导致血液 稀释剂 PLAVIX（博力维）仿制药提前 5 年上市，CEO 多兰（PETER DOLAN）因此可能被愤怒的股东赶下台。全球第二大畅销药 PLAVIX 最 初由 SANOFI-AVENTIS （SA）研制，并由 SANOFI-AVENTIS 负责 PLAVIX 在美国以外市场的销售，而百时美施贵宝则负责该药在美国市场的销 售。据 IMSHEALTH 提供的数据，该药去年为百时美施贵宝贡献了近 38 亿美元的销售收入。而现在如果加拿大制药公司 APOTEX INC.仿制药的 上市无疑将给百时美施贵宝带来沉重的打击。 PLAVIX 的专利保护期本该 2011 年到期。但是 Apotex 发现了专 利上的漏洞提前发起仿制药物的仿制申报，此举将百时美施贵宝和 SANOFI-AVENTIS 专利拥有期缩短 5 年，由此将损失 200 亿美金的利 润。有消息称，为了延迟 APOTEX 仿制药的上市，百时美施贵宝和 SANOFI-AVENTIS 与 APOTEX 在 2006 年 3 月份达成一项和解协议。根据 协议，APOTEX 将 PLAVIX 的仿制药上市时间推迟到 2011 年，百时美施2227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver贵宝和 SANOFI-AVENTIS 则将为此支付最少 4000 万美元。不料消息败 露，7 月下旬，美国司法部宣布对该公司涉嫌合谋推迟 PLAVIX 的仿制 药上市一事展开刑事调查。随后，百时美施贵宝股价陷入狂跌。而更 令多兰意想不到的是，APOTEX 首席执行官谢曼（BARRY SHERMAN）在当 初的那份协议中巧用机关，一旦该协议被监管部门枪毙，那么 APOTEX 将可以自由推出 PLAVIX 的仿制药。此外，APOTEX 还免去了一些赔偿责 任。 作为回击，百时美施贵宝和 SANOFI-AVENTIS 近日对外证实，已 向法院申请初步禁令，要求法院勒令 APOTEX 中止销售 PLAVIX 的仿制 药。在寻求法律帮助的同时，百时美施贵宝和 SANOFI-AVENTIS 也祭起 了降价大旗，试图在价格上压倒仿制药以维持市场占有率。两药厂准 备将双方生产的专利药 PLAVIX 以低于其仿制药的价格出售给主要买 家。不管上述努力结果如何，百时美施贵宝和 SANOFI-AVENTIS 独享 PLAVIX 的安稳日子都有可能成为历史。而关于百时美施贵宝的未来去 向也成了市场人士的热门话题。有消息称，在失去 PLAVIX 独家营销权 后，百时美施贵宝可能成为众多大药厂感兴趣的收购目标。 3.3. 由各种模式看中国原料药企业升级 由“印度模式”和 Dr.Reddy’s、的发展历史，我们发现，特色 原料药企业要实现产业升级，其突破点就是要有制剂生产线通过 FDA 等规范市场的认证，在此基础上层层推进，实现产业的全面升级，最 终成长为世界级的制药企业。2327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver由以色列 TEVA 的发展史也可以看出，一旦企业融入西方文化和 工业体系，兼并收购西方药企将会成为外国进军欧美药物规范市场的 利器。 而由加拿大 Apotex 的发展可以看出，一旦企业进入规范市场， 善于利用专利法和一只强悍的律师团队是仿制药企业在北美发展的法 宝。 4. 国内上市公司制剂出口路径选择 4.1. 制剂成功走出国门的四个必备条件4.2. 通用名药制剂出口的三个发展阶段 第一阶段：制剂合同定制。 学习制剂生产技术，建立符合美国FDA和欧盟cGMP标准的生产设 施，对已过专利期的产品争取合同定制。 第二阶段：合作开发。2427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver与国外合作伙伴合作开发专利未到期的产品，进行联合申报，利 用合作伙伴的分销渠道进行销售，积累国际药证注册、药品上市的经 验。 第三阶段：制剂独立出口。 ANDA独立申报，通用名药规范市场上市销售，参与全球通用名药 竞争，建立自有品牌和销售网络。另：NDA注册――比通用名药制剂更 高层次。 经过三期临床实验，花费十年的时间，耗资十亿甚至几十亿 美元研发成功，申请专利新药上市。 4.3. 国内制剂出口条件正在日趋成熟 目前，国内已经有部分药企的制剂产品通过了美国FDA的认证， 如华海药业的奈韦拉平、卡托普利、苯那普利等，双鹤药业的美洛西 康、氟西汀。也有一些药企的制剂生产线通过了规范市场的认证，如 华海药业、海正药业、京新药业、上海医药、美罗药业。4.4. 因地制宜，走适合自己的路 虽然我们在前文着重介绍了“印度模式”，但是我们认为中国的 制药企业还是需要因地制宜，走适合自己的路。2527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver（1）已经有出口业务，在某种或几种原料药上有自己优势的原 料药企业，这些企业熟知国外市场规则，已经将自己的原料药做到在 全球具有竞争力。这些企业需要做的就是把原料药做成试剂，然后解 决出口认证的问题，再出口到规范市场。 如 华 海 药 业 （ 600521 ） 、 海 正 药 业 （ 600267 ） 、 海 普 瑞 （002399）、华东医药（000963）、海翔药业（002099）、京新药业 （002020）。（2）已经有创新型的产品，但还没有出口业务的仿创性企 业。这些企业研发实力较强，在国内市场的抢仿、创新上已经形 成了很大优势。这些企业需要做得就是学习和了解国外市场的规 则，开拓销售渠道，取得相关认证，再将自己的产品出口到规范 市场。 如恒瑞医药（600276）、恩华药业（002262）。2627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver4.5 首仿药的抢先效应 另外一条更具创新和挑战性的思路是中国制药企业的强仿药的策 略。 此处不得不简单介绍一下美国专利法和首仿药的关系。2727/04/2011 By Dr Liu, Vancouver通常首仿药物需要提出第 4 条，等待专利药厂的诉讼反击。2827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver仿制制剂在西方获得批准是相对漫长而挑战的过程。通常在完成 生产线通过 FDA 认证的基础上，从受理到批准，需要 2－3 年的报批 期。大概 50－100 万美元的直接花费，期间要不断和 FDA 沟通补充必 须的材料和试验。而国内生产线通过 FDA 的认证通常可能会花去企业 1 亿人民币和多年时间筹备和整改。2927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver3027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver首仿只所以比简单申请 ANDA 更具有吸引性是因为一下几个原因 1 180 天的市场独占期， 如果销售网络成熟， 拥有巨大的利润 期，某些重磅药物可以达到 6000 万美金。 2 市场和广告效应， 一旦小药厂能应诉并且赢得强仿专利官 司，第一个赢得仿制药批号将会在业界产生巨大的广告效应，将会赢 得西方国家制药机构的认同，同时将会引来潜在的合作对象和销售伙 伴。 3 首访锻炼企业管理层与员工队伍， 首仿需要有娴熟的业务知 识，过硬的硬件设施， 同时需要高水平的研发和项目管理人员的配 合，并且要依赖国外专利法律事务所的合作方能成功。极大地锻炼企 业管理者的能力，能尽快融入规范化市场的主流制药企业行列。 4 首访药申请也有一定的风险性， 例如通常要应对专利药的诉 讼，取决于个案，诉讼费用通常在 50 万－500 万美元。国内医药技术 水平发展已经足以进行强仿。目前中国第一个首仿制剂复星医药的大 品种缓释喹硫平获得预批准（tentative approval），在 2010 年 12 月中旬收到美国 FDA 正式通知，这是中国医药企业关联公司中第一个 在美国 FDA 首仿获批的产品。3127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver4.6 美国仿制药申请分析（2008 年第 3 季度）第三季度共有在 2008 年第三季度，印度集团获得的 ANDA 批准名列 第一，12 家印度集团总共获得 17 项 ANDA 批准。这与上一季度的格 局相同，当时获得 ANDA 批准数最多的也是印度集团，。2008 年 4 月到 6 月，17 家集团共获得 52 项 ANDA 最终批准。 本季度 ADNA 批准数位居第二的是美国集团――11 家集团共获 得 15 项 ANDA 批准。在上一季度，美国集团获得的 ANDA 最终批准也 是名列第二，26 家美国集团总共获得 45 项 ANDA 批准 2008 年第三 季度， 美国的 Mylan 公司及德国的 BoehringerIngelheim 公司（通 过 其 在 美 国 的 子 公 司 Bedford and RoxaneLaboratories ） 获 得 的 ANDA 批 准 最 多 （ 各 七 项 ） 。 Dr Reddy’sLaboratories 公 司 和 Aurobindo 公司均来自印度，并列第三，各获得六项 ANDA。印度的3227/04/2011 By Dr Liu, VancouverSun Pharmaceutical 公司在第二季度获得的 ANDA 批准最多，今年第 三季度获得了三项 ANDA 批准。2008 年第三季度 ANDA 药物报批简表3327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver在 2008 年第三季度，第一次受到 Paragraph IV 专利挑战的有 七种新产品。本报告撰写之时，Teva 公司仍是迄今为止专利挑战成果 最多的 ANDA 申请者。目前 Teva 公司对 85 个产品的专利提出了挑 战。Mylan 公司位居第二，该公司对 48 种不同产品提出专利挑战， Apotex 紧随其后，对 43 种不同产品提出挑战。显然大仿制药厂现在 正追求首仿权去进一步巩固自己的地位。 4.7 生物仿制药 Biosimilar 在国会和 FDA 那里现在基本是箭在弦上不得不发，但 是这个技术和资金门槛非常高，即使走 505(j)，也基本跟 505(b)(2)3427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver成本差不多，也就是说在十几到几十个 million 的样子。目前做的最 好的算 sandoz，比如说他们最近拿下的 enoxaparin。技术上的难度和 复杂性决定了如果 science 没有大的发展，能参加游戏的就是几个大 的 generic，另外就是 brand 了。如果你注意下，就会发现，象 merck 什 么 的 最 近 都 在 买 小 公 司(/story/merck-acquiresbiosimilars-130m-pact/?utm_medium=rss&utm_source=rss&cmp-id=OTC-RSS-FB0) ， 准 备 去做 biosimilar。估计将来的情况就是大的 brand 之间互相搞，然后 几个大的 generic 争取分杯羹，小的 generic，根本没这个技术实力， 也承担不起那个投入风险。但是如果小公司有自己的技术，专注一个 两个大的产品，也许能把自己的东西卖给老大们，比如说 sandoz 的 Enoxaparin 就是从 Momenta,一个在 Boston 专门做 biosimilar 的小公 司买的。Aventis 是通过化学方法做 depolymerization，Momenta 是通 过 enzyme 来做。Biosimilar 还有个问题就是大部分最后可能都不是 generic exchangeable，也就是说需要自己的 field force 去推销给 医生，hospital，clinical,这也决定了大部分目前的中小 generic 都 无法参加这个游戏。总结就是门槛非常高，如果有自己独特的技术， 不管大小，都会有出路，没有技术没有足够资金，只能在游戏之外看 着玩。现在的趋势是 generic 和 brand 的区别越来越不明显，象 Teva，他们最赚钱的其实是 Copaxone，一个 brand 药，2009 年全球销 售大概 2.3billion 的样子。而 Novartis,他们的 generic division sandoz 是最大的三个 generic 之一。Aventis 的 generic division 销 售排名第 9,BI 的 Roxane Lab 和 BV，加起来也是前十。而象 Mylan,3527/04/2011 By Dr Liu, VancouverWatson 这样传统的 generic 公司，也都在削尖脑袋去 license 和开发 新药。整个市场慢慢都在整合，小公司越来越吃力，除非有自己的一 招鲜。中国的公司想发展进入，如果没有自己的技术 angle，光靠廉价 劳动力，基本就是天方夜谭。美国市场实在太大，个人觉得还是大有 可为，但是如果只凭纸面上的东西，对这个市场不真正了解，来试水 的基本都是头破血流，因为这个市场已经很成熟，没有那种可以让啥 都不知道的玩家浑水摸鱼的机会了。 Generic User Fee 是在现在 ANDA 大规模 backlog 的情况下， FDA 没办法，才愿意搞， generic 叫了很多年，FDA 都不愿意。以前 ANDA average approval time 是 12-18 个月，今年年初的 GPhA 年会 上，FDA 新的头头自己承认现在已经到了 27 个月，而且继续在拖，因 为 积 累 了 成 千 上 万 个 。 2003 年 的 MAA （ Medicare Modernization Act）加了些 forfeit 180 days exclusivity 条件，其中最要害的一 个 就 是 fail to obtain tentative approval in 30 months after submission。FDA 如果 30 个月内因为 FDA backlog 问题审不完,Firstto-File 本来可以批,现在批不了,要面临失去 exclusivity,可以想 象,FDA 要面临多少官司. FDA 现在是拼命维持, 据 OGD 没公开的消息, FDA 现在都不审批 PAS(post approval supplement)了,因为人手不够. backlog 的问题主要是大量印度公司 file 了很多低质量的 ANDA, 然后 就是大家都在抢 FTF,所以都是凑合就 file 上去,然后希望在后面慢慢 改,种种因素加在一起,就成了个大问题. User Fee 一方面是给 FDA 增 加资源和人手, 另外一方面是限制低质量的 ANDA. 现在这种情况,几乎 没成本,很多就是不可能批的,递上去看 FDA 的观点, 其实是让 FDA 免 费帮忙改进. User Fee 目前比较受规模大的,实力强点的 generic 公3627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver司,尤其是美国本土公司的欢迎,对那些技术不成熟的新生力量,就是个 打击.但是个人观点,User Fee 有比没有好,现在这种情况继续下去,就 是谁都没饭吃,这不合理.3727/04/2011 By Dr Liu, Vancouver5 国内制药业进军海外制剂的分析 这个问题很简单。最重要的是 quality control，国内药厂（不 是外资在做管理和质量控制）的质量控制确实不行。然后是没有自己 知识产权，而仿制药都是印度在卖。第三就是即使做仿制药，技术方 面可能也有问题，严格按 FDA guideline 来做 biostudy，估计好多 formulation 都要 fail。第四就是如果真想在美国市场站住脚并盈 利 ， 需 要 有 一 个 product line, 一 个 两 个 药 ， 很 难 打 入 那 种 大 的 distribution chain，直接结果就是销售量少，利润低。最后就是法 律法规不熟悉，语言有问题。很多国内药厂基本观点就是国内钱好糊 弄，干吗费那个力气去折腾国外市场，尤其是 highly regulated 市 场。小富则安的心态。 首先，美国市场是看上去很美的那种，但是其中艰辛，竞争的激 烈，不足为外人道也。中国的公司没几个能静下心来做好美国市场。 就举个简单例子，一个 NCE 的药，至少是 5 年 NCE 保护，如果有 patent challenge，外加 30 个月 Hatch-Waxman stay，也就是说从做 一个仿制药到上市，至少 7 年半时间。国内有几个公司有这个耐心？ 第二是现在美国市场仿制药主流方式是 patent challenge，90%以上的 药 都 被 file Paragraph IV 。 中 国 公 司 没 有 能 力 也 没 有 底 气 去 challenge 别人的 patent。如果没有 First to File，你可以去查查最 近批的一些仿制药，很多都是十几个 approvals，完全就是疯狂的价格 竞争，谁都没办法赚钱。有这样极端的例子，brand 卖 100 块的药，因 为太多 generic 同一天进入，最后价格被杀到 99 cents 一瓶，连包装 费都不够。第三，不是说不能按 guideline 来做 biostudy，而是国内3827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver公司大多喜欢走捷径。其实美国仿制药行业有很多很成功的华人，比 如说 Watson 的 Allen Chao, Impax 的 Larry Hsu，Anchen 的陈志明， 这些人都是当年从台大药学系毕业来美，碰到 1984 年的好时候。但是 现在美国 generic 市场就是个 blood bath，新生力量很难生存。并不 是说不能，不过那就需要有自己的 angle，靠低价格，很难取胜。cGMP 生产这种东西基本成本就在那里，你如果低价，还想赚钱，那必然要 compromise quality。不要忘记，中国低成本只能体现在劳动密集型 的产业中，而制药，你觉得是劳动密集型的吗？ 还有就是不光成药，就算是 API，国内公司也没几个能真正打入 到美国市场并获得信任（有也都是做 fermentation 的）。海正勉强算 一个吧，现在也在走下坡路，因为技术不行，很多新的做不出来，只 好给台湾的厂做中间体。这个是质量问题，技术力量和观念问题的结 合造成的。国内 API 公司很多都没有自己的科研力量，主要依靠研究 所或者大专院校来开发。而研究所大专院校那帮人选题基本都是看理 论（销售数据啊什么的），跟国外实际市场需求，什么东西能真正赚 钱差好远。大家都一窝蜂上去做那些销售量大的，却没有意识到那种 commodity 的药，根本没人能真正赚钱。现在有不少在美国专利药仿制 药公司有过很多实际工作经验的人回去了，在努力改变这种状况，也 许过一些年，情况会不太一样。不过就我目前看到的，好像回去的人 都慢慢变得浮躁。也许国内那种氛围就是那样，每个人都是想着捞一 把发个大财跑路，没几个对将来有信心，准备开百年老店。这个就不 是技术层次可以解释的问题了。 案例分析3927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver5.1. 华海药业（600521） 华海药业是国内特色原料药企业的典型代表，普利类和沙坦类特 色原料药在国际市场上占有重要地位。公司花费 5 年时间耗资上亿元 成为国内首家制剂生产车间通过 FDA 认证的企业。位于临海汛侨的固 体制剂(片剂)生产厂区和位于临海社桥的川南原料药生产区通过了 FDA 认证，公司成为国内第一家通过 FDA 认证的制剂生产企业。华海药业 购买的制剂生产线设备都是世界一流的机器，起点高， 而且企业家的 意识比较超前， 华海的中国第一个 FDA 批准的制剂能否在美国直接销售？ 笔者认为华海做这个 ANDA 并不是想在美国上市销售，主要目的 是为了打通固体制剂 cGMP 的门槛，为后续的申报打下基础，而且这个 品种可以将国内首家 ANDA“抢”到手，在二级市场上也可以赚上一大 笔。 拿一个制剂产品到美国去注册并申请封号，首先要提交关于该产 品的处方、工艺、毒理、药理、稳定性、临床等研究的资料，经过审 核通过以后，再加上 FDA 生产车间的现场认证通过，美国食品和药物 管理局才会发这个产品的批号。在这两步中，如果第一步没有通过， FDA 就不会到生产厂家去进行生产车间的现场认证，第一步是第二步的 前提条件。 虽然从表面上来看，这两步很简单，但实际上每一步都是非常艰 难的。比如在提交申请材料的过程中，很多材料可能不符合 FDA 的要 求，FDA 会不断地把材料返回给企业要求继续补充，这会拖延很多时 间。此外，一个产品稳定性研究就要两三年的时间，加上处方研究、 药理研究、毒理研究、临床研究，没有五六年根本没有办法完成第一4027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver步的工作；从资金投入上来说，一项临床试验就要花费 40 至 50 万美 元，整个项目下来光研究费用就在 100 万美元以上，所以投入很大， 而且失败的风险很高。这也是为什么很多企业很早就开始进行申请制 剂的 FDA 认证工作，但现在都没有结果，因为第一步都没有完成。 在第一步的申请材料通过以后，FDA 才开始对企业进行生产车间 的现场认证，而因为原料药和制剂的用途不同，FDA 对制剂生产车间现 场认证的要求要远高于原料药生产车间的现场认证。为此，如果华海 药业在获得制剂 FDA 证书后，就意味着他已经成功走完一个产品申请 封号的全过程，在封号批下来之后，华海药业的抗艾滋病制剂就可以 在美国直接销售了。 华海在中国的那个 plant FDA inspection 通过了,但是只拿到 tentative approval，因为他们没有 file paragraph IV, 而专利到 2012 年才到期。但是这其实还是一批在美国的华人搞的（Huahai US Inc.), 他们在 NJ 有一个小 plant，有一批被批了的技术难度比较低的 药，而在中国做 Nevirapine 基本目的就是 trigger inspection of the plant, 好以后把些量大的药转到中国去生产。这个路线其实还是 技术没优势情况下，想靠低成本，笔者认为华海主要目的不是打入美 国市场，而是通过被 FDA 批准的概念，在国内股票市场和别的市场经 营。在美国市场，华海目前的以下几个药，很难形成产业链。 对于国内药企，这是个好趋势，很多在美国制药业的华人现在都 在国内搞 cGMP plant，开始时做些难度不那么高的药，通过美国这边 的 generic 来销售（有点类似 contract manufacturing),再图发展。A076118 AB No BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL 10MG BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC4127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver A076118 AB No BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL 20MG BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A076118 AB No BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL 40MG BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A076118 AB No BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL 5MG BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A074477 AB No CAPTOPRIL TABLET; ORAL 100MG CAPTOPRIL HUAHAI US INC A074477 AB No CAPTOPRIL TABLET; ORAL 12.5MG CAPTOPRIL HUAHAI US INC A074477 AB No CAPTOPRIL TABLET; ORAL 25MG CAPTOPRIL HUAHAI US INC A074477 AB No CAPTOPRIL TABLET; ORAL 50MG CAPTOPRIL HUAHAI US INC A076230 AB No HYDROCHLOROTHIAZIDE; LISINOPRIL TABLET; ORAL 12.5MG;10MG LISINOPRIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE HUAHAI US INC A076230 AB No HYDROCHLOROTHIAZIDE; LISINOPRIL TABLET; ORAL 12.5MG;20MG LISINOPRIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE HUAHAI US INC A076230 AB No HYDROCHLOROTHIAZIDE; LISINOPRIL TABLET; ORAL 25MG;20MG LISINOPRIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE HUAHAI US INC A076180 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 10MG LISINOPRIL HUAHAI US INC A076180 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 2.5MG LISINOPRIL HUAHAI US INC ------------------------------------------------------------------------------A076164 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 20MG LISINOPRIL HUAHAI US INC A076164 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 30MG LISINOPRIL HUAHAI US INC A076164 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 40MG LISINOPRIL HUAHAI US INC A076180 AB No LISINOPRIL TABLET; ORAL 5MG LISINOPRIL HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL EQ 0.25MG BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE TABLET; ORAL EQ 0.5MG4227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INC A078110 AB No ROPINIROLE HYDROCHLORIDE BASE ROPINIROLE HYDROCHLORIDE HUAHAI US INCTABLET; ORAL EQ 1MGTABLET; ORAL EQ 2MGTABLET; ORAL EQ 3MGTABLET; ORAL EQ 4MG更大影响在远期 FDA 现场认证是对生产车间的认证，表明这个企业具有生产符合 FDA 要求的产品的能力和条件，通过这个认证后，企业可以在一个期限 内（比如 2 年或者 3 年）不再接受 FDA 的现场认证，只是期限到期 后，需要再一次复审以期延长证书的有效性。 华海药业制剂 FDA 认证通过后，华海就可以连续开发多个制剂产 品，拿到美国去注册并申请封号，华海需要的程序就缩短为提交制剂 产品相关的处方、工艺、毒理、药理、稳定性、临床等研究的资料， 待资料审核通过后就可以获得产品的封号。这就意味着今后华海药业 在申请新的产品封号时，可以大大缩短申请的时间，更为重要的是， 华海拥有的经验又将让提交的申请材料变得更为有效。 在获得 FDA 证书后，中国制剂企业有四大方面工作可以开展， 一是可以马上承接美国大公司转移过来的制剂订单； 二是可以和美国医药大公司联合起来申报药品注册、申请产品封号； 三是可以开发申请公司本来具有原料药优势的制剂品种； 四是可以和大的药品国际贸易商展开合作。4327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver华海制药制剂 2011 年有望获得质的突破：公司正自主申报 ANDA5 个、审计 1 个，若此次审计申报结果顺利，加上之前申报成功 2 个及 购买获得 6 个，总共 14 个，分别涉及心血管、糖尿病、抗过敏、精神 病类、抗老年痴呆等方面。多个有高度竞争力的 ANDA 获得为制剂出口 “量”变“质”变奠定基础。 5.2. 海正药业（600267） 海正药业的业务包括是全球知名的原料药生产企业，在他汀类原 料药上具有传统的优势，是国内最成功的特色原料药纺织企业。凭借 技术上的优势和国际化视野，公司在正对专利药的仿制方面积累了丰 富的经验。 海正药业已走出靠单一 API 支撑业绩的时代，步入原料药出口和 制剂双轮驱动业绩快速增长的过渡时期，并迎来全球化学制药产业由 原料药到研发&制剂的全面大规模转移的历史机遇。 最近海正与西班牙 Cinfa 公司共同研发的挑战专利产品他克莫司 胶囊成功登陆欧盟市场，覆盖 29 个欧盟成员国，意味着公司已突破了 中国企业依靠低成本竞争的专利过期药品仿制出口模式，技术含量 高。此制剂为首访制剂，目前也是在欧盟唯一被批准的仿制制剂。 他克莫司之前，海正药业曾于 2008 年向欧盟市场出口氟伐他 汀，氟伐他丁胶囊率先进入欧盟市场，为公司实施制剂全球化经营积 累了药政注册、上市的国际经验，但并未形成大规模销售。 5.3. 恒瑞医药（600276） 恒瑞是国内化学制药行业的优质白马，从高毛利率的抗肿瘤药起 家，以首仿为主，从单领域向多领域发展。依靠强大的研发实力和营4427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver销团队定的在国内市场销售制剂的同时，稳步开拓原料药和制剂的国 际化进程。 原料药出口方面，已有 4 个品种通过 FDA 认证；通用名制剂（仿 制药）出口方面，公司正在建设符合国际标准的制剂车间。 5.4 双鹤药业4527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver6. 制药企业海外扩张的科技园策略－温哥华医药科技园区的建设 目前世界性的国际金融危机对我国经济发展的影响是挑战与机遇 并存，只要因势利导，应对得当，在危机和困难中抓住发展和调整的 机遇，就能化不利为有利。在当前危机下，实现中国医药经济可持续 发展的关键途径有两条，一条就是扩大内需。另外一条就是加速“走 出去”战略，不断提高中国创新能力，真正把中国制造变成中国创 造。目前我国在扩大内需上已经做出了诸多努力，但是对于“走出 去”战略重视不够，当前来说，加速“走出去”战略，其实有一个很 好的方法，就是在海外建立“孵化器”机构，特别目前全球金融危 机，为这一机制的建立提供了一个非常好的机遇。体现如下； 第一，当前世界经济增长明显减速，造成国际资产、人力等相关 价格普遍下降，为我们开发利用海外市场和提高科技实力带来了有利 条件。 第二，虽然国际环境现在不容乐观，但是中国奥运的巨大成功， 整个民族的自信心以及世界对中国印象方面是有很大提高的，这是中 国企业现在发展的一个非常有利因素。4627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver鉴于此，笔者(Dr Liu, UBC 英属哥伦比亚大学有机化学博士，前 昆明高新区生物技术创新中心经理,runchang.）认为在 国内药企在海外建立以面对国内生物医药企业为主的科技园区的时机 已经成熟。一个生物医药科技园区的设立将极大的降低药企在海外的 投资风险，大大提高办事效率，对于国内药企走出去以下是三点建 议： 首先，在海外建立“孵化器”机构。由制药企业出资建立最基本 的地面，建筑和公共试验平台，然后可以通过项目申请的名义向商务 部，科技部申请资金或者税收扶持，在温哥华建立“科技园孵化器”4727/04/2011 By Dr Liu, Vancouver机构，以向有实力和有意向在海外拓展市场的医药国内企业提供办 公、市场推广、品牌建设、研发、生产的场地，外派工作人员签证服 务，通讯、网络等信息方面的资源以及政策、融资、法律和市场推广 等方面的支持，从而鼓励他们出国创业的积极性和开拓性，降低他们 的创业风险和创业成本，提高他们的成活率和成功率。此类软性外围 服务完全可以由温哥华本地大量的咨询服务公司提供。 此策略一旦完 成， 通过专业房地产开发管理，通过提供办公室出租和实验室出租， 以及国内政府资金资助，预计可以达到自身收支平衡。 多年来我国政府对出口的鼓励偏重于直接鼓励，即对企业的实际 出口行为提供直接政策优惠，由此带来的深层次问题也日益严重，比 如引起贸易摩擦，导致政策成本不断上升。如果能游说政府实行国际 “科技园孵化器”机构与税收挂钩这种间接鼓励的激励模式，不仅可 以避免上述矛盾，而且可以为企业创造更好的国际环境，促进企业规 模化经营与品牌建设，形成良性循环。 目前加拿大共有大大小小科技园和孵化器大概 130 家，美国科技 企业孵化器更多， 但是目前还没有一家能真正和中国的商业和文化对 接。中国药企要想走出去，最可行的办法是在科技园孵化器里设立 HEADOFFICE 熟悉环境 法律法规，进行日常科研，完善原料药和制剂申 请需要的条件。才能最后真正走入北美市场和商业竞争。无疑这是一 个长期的过程。 根据以上分析海外医药科技园孵化器很有可能在未来 10 年内成 为医药企业走出国门，在世界范围内竞争的主流模式。由此带来的好 处4827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver1 成立了海外的桥头堡，拥有了海外办事处和办公室，直接和 FDA 管理机构和海外药企同行以及海外规范市场医药咨询服务机构沟通 交流，大大提高了办事效率。此举带来的好处已经在印度原料药厂商 的发展过程中得到验证。并且提高了企业在欧美市场的可信度。为未 来制剂（Made in Canada）在北美销售铺平道路.而且作为第一家在北 美登录的国内制药企业其广告效应不言而喻。 2 在海外购置了不动产，地面和厂房办公室的建设成为企业的资 产。合理合适的选择将对企业资产起到保值增值作用，以充分利用国 内药企的闲散资金。目前温哥华的地块每年增值达到 8%，经过公司 5 －10 年的运作，土地价值可以达到翻倍。预先留置多块地面销售给后 来进入的企业将有效解决科技园的运作资金问题。本地化的车间和实 验室将起到技术支持和外包服务，自给自足，并且达到训练自己企业 员工的目的。 3 极大的广告效应和宣传效应，作为中国第一个严格意义的海外 科技园孵化器，发起和成立者未来将会有机会和温哥华领事馆和国内 科技部（国内科技园孵化器属于科技部和当地政府管理）沟通交流， 甚至此类创新型科技园孵化器将成为国家级领导人参观加拿大访问的 目标，无形中会提高药企在国内的办事效率。根据笔者（Dr Liu, UBC 英属哥伦比亚大学有机化学博士，前昆明高新区生物技术创新中心经 理,runchang.）的经验， 科技园将会获得中国政府和 加拿大政府的鼎立支持。未来中国的主流电视台新闻可以间接免费为 制药企业宣传，北美的主流电视和新闻也会经常光顾， 而且国内生物 医药企业也会产生聚集效应。这样的明星效应会对制药企业的外部形4927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver象起到非常正面的作用。 这样的广告效应同样可以使周围地价上涨， 通过 购买－储备－发展－出售 的模式， 形成自给自足的产业链。 4 在温哥华设立医药科技园的一个重要有利之处是制剂认证通过 后可以通过欧盟和加拿大的协议，在欧盟销售。另外一个方面，温哥 华本地已经形成了很稳固的华裔社区，可以源源不断提供各种跨文化 沟通交流需要的技术和销售人才。温哥华本身已经有不错的生物医学 科研基础，跟中国直飞航线有多条，港口适合物流船运。这无疑为中 国药企在北美发展提供了及其便利的条件。 5 根据战略规划，药物企业可以建立温哥华研发和销售中心， 积极瞄准原料药的 FDA 和 COS 报批， 和制剂的 FDA 和 COS 的报批。 具体战略性策略是; a 在温哥华建立研发实验室，支持国内药企的报批研究，同时接 受国外研发机构的外包服务，并建立申报小型 cGMP 制剂生产线，同时 申报 FDA 的 ANAD 制剂批文，利用原始英语实验记录和分析结果，避免 国内文件的翻译认证公正等消耗时间容易产生错误的文件过程。在加 拿大或者美国进行生物等效性试验（只需 25－40 人作为验证），大大 加快各个制剂的申报过程。国外达到小而精，能够进行少量通用名制 剂的生产。 b 在国内在原有生产线基础上积极申报原料药生产 cGMP 认证和改 造，充分利用国内人力和物力成本低以及环境法规可以以较低成本处 理的优势，拿下多个拳头品种原料药的 FDA 认证，为未来通用制剂生 产打好基础。此类动作最近也已经被加拿大最大的仿制药公司 Apotex 采用，目前该公司在天津建立了原料药生产基地。5027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver此类运作将令药企达到最低成本运作和最大投资回报。一旦企业 能够申报 10 个以上精心选择的 ANAD，并且有一个强仿 ANAD 的批文， 将会形成产业效应，配合以上科技园区的发展，未来此类制药企业可 占据制剂市场先机，由此带来的直接利益如下； a 可以实现 OEM 代工，为北美大制药公司代工生产指定的药物制 剂，有此赚取代工费，并且学习在北美生产 NADA 的经验。 b 在北美和欧盟实现自己通用品牌制剂销售，并且通过进一步和 北美制药公司的合作，把北美经过 FDA 批准的规范制剂药物销往中国 和东南亚等传统医药非规范市场，占据国内和东南亚仿制药研发和销 售的高端市场。 c 和美国小企业合作，实现北美制剂报批,并且利用其销售网络。 此 类 公 司 可 以 联 系 ， Watson Pharmaceuticals 、 Ivax （ 现 属 Pharmaceuticals 、 Pentech Teva ） 、 Eon ( 现 属Sandoz/Novartis)、Morton Grove（现属 Wockhardt）、Akorn 及 Par 等公司。结束语人生充满了不确定和挑战，医药企业的发展犹如人生，既然选择 了挑战， 不妨大胆一试，获许能写下历史的篇章。5127/04/2011 By Dr Liu, VancouverAppendices 附件 1- 年美国专利到期药物分析－供国内药物 仿制参考。 近期美国药物过期专利分析Year Generic Names Sales in US (2008) million 344 Molecular structures Treatment2010 Pramipexole 盐酸普拉克索 2010 Imiquimod 咪喹莫特treating early-stage Parkinson's disease (PD) 早期帕金森 acts as an immune response modifier The original FDA approval was on February 27, 1997, FDA Application No. (NDA) 020723 自我给药的免疫反应调 节剂成人尖锐湿疣 光化性角化病 first line therapy of mild intermittent, moderate/severe intermittent and mild persistent rhinitis 过敏性鼻炎 high blood pressure 高血压3752010azelastine nasal spray 盐酸氮革 斯汀2732010 Losartan731氯沙坦2010 losartan/ hydrochlorothia zide 2010 Tamsulosin 盐酸坦洛5481318benign prostatic hyperplasia (BPH) 前列腺 肥大5227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 2010 Lamivudine 拉米夫定91 chronic hepatitis B at a lower dose than for treatment of HIV. 抗乙肝 ，艾滋2010 Perindopril24培哚普利high blood pressure, heart failure or stable coronary artery disease 高血压 心脏病 充血性心力衰竭2010 Venlafaxine 文拉法新2791Antidepressant 抗抑郁药物2010 Anastrozole 阿那曲唑 2010 eprosartan and eprosartan/ hydrochlorothia zide617抗乳腺癌药物10/8降血压依普罗沙坦2010 nicardipine sustained release capsules 2010 Donepezil21224老年性痴呆多奈哌齐5327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver2010 adapalene2824Will present if request mesalamine delayed-release tablet dutasteride&&&&& 494&&&&&&&&&&&&&& 缓释专利2014389度他雄胺benign prostatic hyperplasia and male pattern baldness 前列腺增生 男性脱发2014lovastatin/niacin106lowering cholesterol (hypolipidemic agent) in those with hypercholesterolemia and so preventing cardiovascular disease. Lovastatin is a naturally occurring drug found in food such as oyster mushrooms[1] and red yeast rice.[2] 口服高脂血 症；缺血性心脏病一级 和二级2014nelfinavir715427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver2014 memantine 606 阿尔茨海默型痴呆、血 管型痴呆及艾滋病型痴 呆美金刚2014esomeprazole5080埃索美拉唑dyspepsia, peptic ulcer disease (PUD), gastroesophageal reflux disease (GORD/GERD) and Zollinger-Ellison syndrome. 溃疡治疗药 sulfa non-steroidal antiinflammatory drug2014celecoxib1634塞来昔布消炎， 抑制肿瘤2014 risedronate 利塞膦酸钠765a bisphosphonate used to strengthen bone, treat or prevent osteoporosis, and treat Paget's disease of bone. 第三代双膦酸盐类药物, 其抗骨重吸收作用强,临 床上可用于变形性骨 炎、骨质疏松症等的治 疗2014telmisartan 替米沙坦163新型降压药5527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver2014 temozolomide 224 IV astrocytoma -- an aggressive brain tumor as well as Melanoma, a form of skin cancer. 脑瘤， 皮肤癌 treatment of2014rizatriptan 利扎曲坦235migraineheadaches偏头疼2014rivastigmine 利斯的明2032014moxifloxacin blockbuster drug for Bayer A. G514盐酸莫西沙 星2014 glatiramer injection as marketed by Teva Pharmaceuticals ) 醋酸格拉替雷 391treatment of mild to moderate dementia of the Alzheimer’s type and dementia due to Parkinson's disease. 帕金森 中国行政保护 2006 过期 treatment of conjunctivitis (pink eye). fourthgeneration synthetic fluoroquinolone antibacterial agent 第四代抗菌药 眼部疾病 immunomodulator drug currently used to treat multiple sclerosis. I 治疗多发性硬化症5627/04/2011 By Dr Liu, Vancouver中国原料药立项及选择 新药研究通常需要经历较长的时间，开发机构或厂商在新药研制过程中会不 断对其成果申请专利保护。国外大型制药公司均设有知识产权部门，在科研立项之 前负 责对其创新性进行调查，确认不会侵犯他人专利权，并且需要确认该项目能 获得专利保护。在项目进行过程中取得任何成果均会立刻申请各种相应专利：活性 化合物 （原料药产品专利）、其制备工艺（原料药或制剂的制备工艺）、含有它 们的药物组合物（各种制剂、组合物）、化合物和组合物的新用途（新适应症） 等，同时随 时监控拥有的专利权是否遭受他人侵犯，不给竞争对手以任何可乘之 机，确保公司的最大利益。药品专利属于发明专利，世界各国专利法规不尽相同， 一般发明专利 保护期为 20 年，有时还可以申请延长。在专利保护期未经权利人许 可，任何单位和个人不得为商业目的制造、使用、许诺销售、销售、进口该专利产 品或使用该专利方法获得的产品。 我国大多数原料药厂商目前还以生产仿制药为主，项目遴选考虑范围自然是 近年专利到期的品种。世界范围每年都有数十个原料药专利到期。如何确定目标产 品，取决于许多因素. 我国自 1993 年才开始实施药品专利，即 1993 年之前获得专利的药品基本上 在我国没有可能申请产品专利.申请国内专利药变费专利药的报批要提前 4－5 年开 始准备。专利到期后非专利药市场会有重新洗牌，届时需求会增加，此时一个好的 产品可以在原料药市场有好的发展。做好药物原料工艺和临床的对照试验的申请 在关门前达到报批的目的。此类药物批文可以转让和买卖，也属于公示的不定形资 产。 1 有市场需求 a. 盯住重量级产品和销售额领先的产品，可对历年数据进行比较，做出走 势分析。这类品种引 人注目，因而这类仿制产品竞争往往十分激烈。开发这类产 品首先要争取捷足先登，在专利尚未到期时就应着手仿制；同时考虑成品药市场和5727/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 原料药市场。十分关键的是力求创出特色，工艺先进、 质量优异、成本低廉，才 可能取得市场份额。 b.注意重要的以及有发展前景的治疗领域，如心血管疾病、微生物感染疾 病、老年疾病等治疗剂。以及未来纳入中国医保体系的药物。 此类信息可以从 《 Pharmaprojects 》 、 《 Enzemble 》 、 《 Adis R&D Insight 》 、 《 IMS R&D Focus》等药物研究开发数据库取得。 c.关注世界范围广泛上市的品种，特别是把握其在发达国家主要药品市场上 市情况。如果仅仅在某一 或少数几个国家上市，显然市场有限。 d. 世 界 及 国 内 生 产 单 位 较 少 。 可 从 网 络 如 网 上 化 工 资 源 《 Chemical Resource 》 或 世 界 原 料 药 生 产 厂 商 数 据 库 《 Directory of World Chemical Producers》等获取此类信息。 2 技术壁垒 生产工艺过于简单的品种容易做滥。如果有一定的技术 难度，竞争对手就 会减少许多。要能达到这一水平，企业必需要提高技术层次（包括人员素质、装备 设施条件等等）。 国内原料药生产企业有太多这方面的经验教训。如果能够在工 艺技术方面取得突破，取得自主的知识产权，那就更有胜算。作为小企业通常需要 依靠当地大学及研究院资源，实现产品从科研到商品的转化。 3 适合国情、结合企业实际条件 考虑产品系列化、企业发展方向，基础技术支撑包括人员、设备、原材料供 应等诸多因素。以上所述为产品选择的一般原则，有时潜心打造一个较少受到重视 的产品，例如开发某些罕用药，例如市场需要的帕金森氏症治疗药，较少竞争对 手，从而取得稳固的市场。从发展原料药， 到外包定制合成，到发展自己的一类 新药，逐步从小化工药企发展到医药高科技企业。 4 法律法规的专研 必须非常熟悉中国及北美专利法 和药物企业情况。了解北美及欧洲基本专 利案例， 合乎法规 利用法规 达到逐步发展壮大的目的。同时积极处理好与本地 药监局和国家药监局的关系。在选择项目时，尚须进一步与同类药物 比较，作临 床综合评价、市场调研及生产工艺、技术经济等全面的可行性分析。收集有关疗效 5827/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 及临床应用的最新信息，是否有副作用及不良反应报道。对专利有效期 也需要进 一步核实（是否延长），以免在产品出口等场合遭遇诉讼。同时做好出口准备 了 解外国法律法规 质量体系 例如 GMP FDA 或者国外要求的各类认证和分析。这样 才能做大市场，逐步壮大。一些美国专利到期药物的国内生产经营状况 1、抗艾药 拉米夫定（ Lamivudine）美国专利到期时间 2009．11 国内生产（经营） 单位 21 家 阿巴卡韦（ Abacavir ）美国专利到期时间 2009．6 国内生产（经营）单位 2家 奈韦拉平 （Nevirapine）美国专利到期时间 2011．11 国内生产（经营）单 位 22 家 依发韦仑（ Efavirenz）美国专利到期时间 2013．5 国内生产（经营）单位 9家 茚地那韦 （Indinavir）美国专利到期时间 2011．11 国内生产（经营）单 位4家 奈非那韦（ Nelfinavir）美国专利到期时间 2013．10 国内生产（经营）单 位5家 氨普那韦 （Amprenavir ）美国专利到期时间 2013．11 国内生产（经营） 单位 2 家 阿扎那韦 （Atazanavir ）美国专利到期时间 2014．1 国内生产（经营）单 位2家 2、 调血脂药 阿托伐他汀（Atorvastatin）美国专利到期时间 2015．6 欧洲专利到期时间 2011．6 国内生产（经营）单位 7 家 3、消化系统药5927/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 埃索美拉唑（Esomeprazole）美国专利到期时间 2014．1 国内生产（经营） 单位 3 家 4、心血管 氯吡格雷（Clopidogrel）美国专利到期时间 2011．1 国内生产（经营）单 位 25 家 5、 高血压 盐酸地尔硫卓（Diltiazem hydrochloride）美国专利到期时间 2011．5 国 内生产（经营）单位 13 家 6、抗高眼压及青光眼 拉坦前列腺素（Latanopros）美国专利到期时间 2011．3 国内生产单位 11 家 贝美前列素（Bimatoprost）美国专利到期时间 2012．9 国内生产（经营） 单位 0 家 布林佐胺（Brinzolamide）美国专利到期时间 2010．8 国内生产（经营）单 位0家 7、帕金森病 盐 酸 普 拉 克 索 （ Pramipexole dihydrochloride ） 美 国 专 利 到 期 时 间 2011．3 国内生产单位 7 家 8、哮喘病 扎鲁司特（Zafirlukast）美国专利到期时间 2010．5 国内生产（经营）单 位9家 9、抗痤疮 阿达帕林（Adapalene）美国专利到期时间 2010．5 国内生产（经营）单位 36 家 10、抗感染 甲 磺 酸 阿 拉 曲 伐 沙 星 (Alatrofloxacin Mesylate) 美 国 专 利 到 期 时 间 2009．11 国内生产（经营）单位 0 家 11、止吐 6027/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 盐酸阿洛司琼（Alosetron hydrochloride）美国专利到期时间 2010.10 国内生产（经营）单位 8 家 12、抗癌 氨磷汀（Amifostine）美国专利到期时间 2012.7 国内生产（经营）单位 13 家 阿那曲唑（Anastrozole）美国专利到期时间 2009.12 国内生产（经营）单 位 60 家 13、抗变态 盐酸氮卓斯汀（Azelastine hydrochloride）美国专利到期时间 2011.10 国内生产（经营）单位 9 家 14、抗肿瘤药 卡莫司汀（Carmustine）美国专利到期时间 2010.1 国内生产（经营）单位 5 家 15、心脏保护剂 右雷佐生（Dexrazoxan）e 美国专利到期时间 2010.9 国内生产（经营）单 位5 家 16、神经系统用药 莫达非尼（Modafinil）美国专利到期时间 2014.10 国内生产（经营）单位 26 家 17、抗癫痫 加巴喷丁（Gabapentin）美国专利到期时间 2010.1 国内生产（经营）单位 3 家 18、其它 醋酸去氨加压素（Desmopressin acetate）美国专利到期时间 2013.6 国内 生产（经营）单位 13 家6127/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 下面选取几个例子分析 普拉克索（Pramipexole）案例分析 一. 化学介绍： CAS：-0 通用名：普拉克索（左旋） 商品名：森福罗（Sifrol） 化学名：（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙基氨苯噻唑药用的主要为二盐酸盐一水合物 即盐酸普拉克索（左旋）一水合物 产品别名 S(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐 CAS ：-9 申报类别：原料+制剂 用途：帕金森病一线治疗药物 医保品种 帕金森病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，全球 60 岁以上老人的发病率为 1％，且随年龄增长而发病率增加。从其潜在的市场规 模来看，根据有统计数据显示，帕金森病在西欧、北美的患病率约为 70/10 万～ 180/10 万人；世界帕金森病患者约有 400 多万人，年均发病率为 8/10 万～18/10 万人口。从理论上预测，抗帕金森病药物市场规模为 100 多 亿美元。 从其治疗来看，人类对于帕金森病的治疗已有多年历史，其中也包括细胞刀 治疗、伽马刀治疗、组织移植和立体定向脑外科手术等，但一般仍以药物治疗为首 选。目前，帕金森病现有的新老治疗药物约有 20 多个品种，随着国内外老龄人用 药结构的调整，以及高额的药价带来的刺激，PD 市场已逐渐转热。6227/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 从我国的抗帕金森病药物发展来看，目前，在我国临床上抗帕金森氏病药物 新老产品约有 20 多个品种，主要是左旋多巴复方制剂和多巴胺激动剂。在国内抗 帕金森氏病药物医院市场，进口、合资药占据主要份额，国产药市场占有率较低。 从我国的应用来看，据美迪信医药信息网资料显示，对 2005 年全国 1412 家 样本医院 PD 使用情况分析表明，2005 年度全国实际 PD 销售额约在 4．2 亿元人民 币左右，较 2004 年增长了 11．45％。 二. 国内专利情况： 化合物专利，用途专利： US88 年在美国申请，随后申请世界 专利，未进入中国），在中国只有工艺专利。序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 申请号 .3 .6 .0 专利名称 普拉克索用于治疗成瘾性疾病的用途 普拉克索作为神经保护剂的用途 （用途专利，2015 年过期） 普拉克索在治疗多动腿综合征中的用途 卡麦角林和普拉克索的新用途和组合 普拉克索用于治疗肌萎缩性侧索硬化的 用途 普拉克索的每日一次剂型 普拉克索的缓释片组合物 2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的 制备方法 含有普拉克索活性剂的透皮治疗系统 盐酸普拉克索的制备方法（已授权，不 侵犯其专利） 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放 片剂、其制备方法及用途 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放 片剂 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放 小球制剂、其制备方法及其用途 含普拉克索的缓释片剂 用于治疗和诊断下肢不宁综合征的方法11.512.X13 14 15.3 .1 .86327/04/2011 By Dr Liu, Vancouver与组合物 16 17 .8 .9 普拉克索口腔崩解片及其制备方法 一种普拉克索中间体 2,6-二氨基4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 R(+)和 S(-)普拉克索的组合物以及使 用该组合物的方法 用于制备具有高储存稳定性的普拉克索 二盐酸盐片剂的方法 一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的 制备方法18.519.020.6三.国内申报情况 无国产药品申报 有进口药品申报： 产品名称（中文）：盐酸普拉克索片 产品名称（英文）：Pramipexole Dihydrochloride Tablets 申请商：Boehringer Ingelheim International GmbH（德国：勃林格殷格 翰公司） 剂型：片剂 四.合成路线总结1. 共计 6 步反应，各步收率良好。6427/04/2011 By Dr Liu, Vancouver 2. 该路线原料易得，可从市场上直接购得，避免从早期原料开始，需经过 Jones 氧化，会带来的铬盐废渣处理难题。 3. 有两步需要回流加热，无特高温、氢化等特殊反应。 4. 成本核算：约 15000 元/kg。6527/04/2011 By Dr Liu, Vancouver案例分析 2－拉米夫定 英文名：Lamivudine一、基}