一文掌握：噬血细胞综合征诊治现状
作者：响野归客
噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH），是一组由多种病因诱发细胞因子「瀑布式」释放，组织病理学以组织细胞增生伴随其吞噬各种造血细胞为特征的综合征。FHL 的遗传模式为常染色体隐性遗传，如果患者为第一胎或者没有患病的兄弟姐妹，多数医生很难确诊该病。因此，现有的统计学数据中 HLH 的发病率或许被低估了。中国 HLH 的发病率目前没有明确数据。继发性 HLH（acquired HLH）发病率也没有明确统计。但从近年来众多病例报道来看，继发性 HLH 可能比以前预计的更常见。临床表现与分型按照国际免疫学会联盟（IUIS）委员会制定的最新人类原发性免疫缺陷分类（PIDs），具体可以分为以下类别：表 1 遗传性 HLH分为家族性 HLH，HLH 伴白化病以及其他相关免疫缺陷 表 2 临床表现及其特点 实验室检查血常规：几乎所有患者都会出现血细胞减少，中性粒细胞通常于后期减低，因此可以将中性粒细胞降低视为疾病加重的警戒线。某些患者在疾病早期或者没有发生血细胞降低，但是随着疾病进展都会出现。骨髓穿刺检查：对于所有 HLH 患者，骨髓穿刺检查是必检项目。这不仅是为了观察噬血细胞现象，更是为了排除白血病引起的继发性 HLH。但需要注意：骨髓穿刺检查敏感和特异性并不高。铁蛋白检测：铁蛋白一直被视为疑似 HLH 病例有效且方便的检测指标，HLH-94 研究发现，铁蛋白超过 500μg/L 的敏感性为 84%。儿科患者铁蛋白越高（&3000μg/L 或者&10000μg/L）时，特异性也越高。而成人患者即使铁蛋白水平更高（&50000μg/L），其对 HLH 的诊断却无特异性。有报道称随着有效治疗的开展，铁蛋白值可急剧下降。sCD25 检测：sCD25 检测可反应 T 细胞的活化程度，在 HLH 的诊断以及随访中扮演重要角色。因为其他几乎没有任何疾病可见 sCD25 的高表达。此外 sCD25 也是评估治疗效果的重要依据。其他生化指标检测甘油三酯升高：约有 70% 患者满足血甘油三酯&3.0 mmol/L。但因很难检测婴儿真正的空腹甘油三酯水平。该指标实用性不强。低纤维蛋白原血症：虽然其他凝血因子通常处于正常范围，但约 2/3 患者纤维蛋白原&1.5 g/L。值得注意的是，纤维蛋白原通常在发热性疾病急性期升高。因此，长期发热儿童低水平的纤维蛋白原通常怀疑是否处于免疫失调的早期。肝脏转氨酶：约有 1/3 患者的转氨酶升高（&100U/L）。肾功能：通过监测肾功能，调整药物剂量，了解患者内环境。炎症因子：目前国内外已经开始使用多种炎症因子作为判断 HLH 活跃状态的指标。在 FHL 患者中，TNF-α、IL-6、可溶性 CD8 等都有所上升。可溶性 CD163 被认为是成人获得性 HLH 巨噬细胞活化以及特发性关节炎全身型（sJIA）巨细胞活化综合症（MAS）的标志物。上述其他指标虽然没有列入诊断标准中，但在患者病情不满足诊断标准时，对患者病情判断以及诊断发挥重要作用。诊断：2004 年国际组织细胞学会提出该病的诊断指南，详见下表。其中 FHL 要求必须符合 HLH-2004 的诊断条件，并有阳性家族史，父母近亲婚配为支持诊断条件。表 4 噬血细胞的诊断指南（HLH-2004）图 2 基于流式细胞检测的 HLH 诊断流程所有满足 HLH 诊断的患者，不论年龄以及临床症状，都应进行穿孔素表达检测以及颗粒释放试验；所有男性患者均需检测 SAP 和 XIAP 表达；对于合并白化病患者，行光镜下分析头发及血涂片检测是鉴别 Griscelli 综合征、Chediak Higashi 综合征以及 Hermansky Pudlak 综合征的必要手段；对于特定的蛋白质表达缺陷的识别，需行各基因的分子特征检查以确认诊断。治疗原则和方案未经治疗的 FHL 通常是致命性的，继发性 HLH 的死亡率超过 50%。遗传性 HLH 和继发性 HLH 治疗目标都是阻断炎症细胞因子瀑布式释放、抑制超炎症反应，杀灭抗原呈递细胞去除炎症反应的持续刺激。1.化学疗法 化学治疗分诱导缓解阶段（第 1-8 周）和维持治疗阶段（第 9-52 周），疗程共 52 周。（1）诱导缓解 ①地塞米松：每日 10 mg/m2×2 周，每 2 周减半量，第 7 周每日 1.25 mg/m2，第 8 周减停；②足叶乙甙： 150 mg/m2，治疗开始的头两周 2 次×2 周，以后每周 1 次×6 周，共 8 周；③环孢素 A：每日 4～6 mg/kg，使血药浓度浓度维持在 150～300μg/kg，知道第 52 周结束；④甲氨蝶呤：鞘内注射，每 3-6 周 1 次，共 4 次。（2）维持治疗 ①足叶乙甙： 150 mg/m2，每 2 周 1 次，第 52 周结束；②地塞米松：每日 10 mg/m2，每 2 周连用 3 天，第 52 周结束；③环孢素 A：每日 4～6 mg/kg，维持血药浓度同诱导治疗阶段，直至第 52 周结束。2. 支持疗法（1）积极防止感染，包括抗细菌、病毒、真菌等。（2）输血支持治疗，输注血浆、血小板、浓缩红细胞等予对症支持。（3）营养支持，补充能量，纠正酸碱失衡及电解质紊乱。3.造血干细胞移植（HSCT）HSCT 是治疗 HLH 的重要手段，其适应症为：（1）家族性 HLH 于诱导缓解后。（2）HLH 诱导缓解治疗 8 周后仍未达到缓解者，继续进行巩固治疗直至 HSCT。（3）HLH 停药后复发者，应重新进行诱导缓解及巩固治疗直至 HSCT。总结与展望近 20 年来，HLH 的病因学、病理生理研究以及患者的管理都取得了实质性进展。临床上 HLH 的诊断需要高度的警惕性以及深入的临床、免疫学、遗传学检查。早期、足量地治疗对患者存活至关重要。在未来研究中，发现更佳生物学标志物或诊断指标、寻找 HLH 病因导向的治疗方案将成为治疗 HLH 的重要方向。
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【摘要】目的& 探讨噬血细胞综合征（HPS）临床特征及分析HLH-2004方案治疗15例噬血细胞综合征（HPS）治疗结果。方法 回顾性分析例我科收治2006年1月到2013年6月共15例，患儿临床表现及相关检查符合诊断标准，均用HLH-2004方案治疗，部分用大剂量丙球及输血支持治疗及抗病毒，广谱抗生素及保肝治疗。结果 10例化疗结束后随访持续完全缓解。5例死亡。单EB病毒感染4例，单巨细胞病毒感染4例，EB病毒及巨细胞病毒混合感染5例，治疗15例，有效12例，复发2例，复发均为小于1岁的小婴儿，结论& HPS临床表现复杂，提高对本病的认识以早诊断，早治疗，可改善本病预后。目前地塞米松，足叶乙甙，环孢Ａ联合应用的HLH-2004方案，被认为是治疗HLH的有效方法。1岁以内小婴儿HPS预后差，原发性噬血细胞综合征确诊需行相关基因检查，造血干细胞移植为治愈原发性HLH惟一有效方法。
【关键词】 噬血细胞综合征& 临床特点& 诊断& 治疗& 儿童
【中图分类号】R45&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文献标识码】A&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文章编号】（3-02
&&&&&&& 噬血细胞综合征是一组以良性噬血细胞增生和活化伴随其吞噬细胞现象的综合征[1]。临床表现为发热，脾大，全血细胞减少，高甘油三脂血症，低纤维蛋白血症，组织细胞噬血细胞，NK细胞活性降低，本病病死率20%-100%[2]。自HLH-94治疗方案应用后预后有很大改善[3]。国际组织细胞组织2004年修改为HLH-2004方案，本院2006年至2013年共收治符合诊断标准[3]的噬血细胞综合征15例，均进行治疗及随访，现总结如下：
&&&&&&& 1. 对象与方法
&&&&&&& 1.1一般资料
&&&&&&& 本院2006年1月至2013年6月共收治符合诊断标准[3]的噬血细胞综合征15例，均无家族史。其中男 8例，女 7例，最小5个月，最大4岁，小于1岁4例，中位年龄2岁5个月。
&&&&&&& 1.2噬血细胞综合征诊断标准[3]
&&&&&&& 符合以下诊断1项或2项之一可确诊为HLH：
&&&&&&& （1）分子诊断与HLH相一致。
&&&&&&& （2）符合以下HLH诊断标准8条中的5条：A最初诊断标准：（在所有HLH患者进行评估）
&&&&&&& ①发热7天以上，最高体温&38.5℃,②肝脾肿大③血细胞减少（血常规2系以上减少）；Hb＜90g/L,ANC＜1&109/L,PLT＜100&109/L,④高甘油三脂血症（TG）&3mmol/L,或低纤维蛋白血症（Fib）&1.5g/L,⑤骨髓、脾或淋巴结噬到血细胞增多，无恶性肿瘤的证据，B 新的诊断标准：⑥铁蛋白（SF）&500ug/L,⑦可溶性CD25&2400U/ml,⑧NK细胞活性降低或缺乏。
&&&&&&& 1.3 HLH-2004方案[4]：分早期治疗及维持治疗两阶段：
&&&&&&& 早期治疗（８周）包括：地塞米松10mg.m-2.d-1,第1-2周。5mg.m-2.d-1,第3-4周。2.5mg.m-2.d-1第5-6周1.25mg.m-2.d-1,第7-8周.足叶乙甙：150mgm-2.,每周2次，第1-2周。150m-2.每周1次，第3-8周。环孢Ａ6mg.m-2.d-1,第1周开始。有神经系或脑脊液恢复异常者需甲氨喋呤及地塞米松鞘注第3&6周，每周一次共4次。
维持治疗（9-40周）：继续服环孢Ａ，足叶乙甙：150 mg.m-2.,每2周１次，地塞米松10mg. m-2.d-1,每2周用3天。继发性HLH不需要维持。
&&&&&&& 1.4本组病例临床表现：
&&&&&&& 发热7天以上15例，血常规2系以上减少15例，高甘油三脂血症14例，低纤维蛋白血症15例，铁蛋白升高15例，骨髓有噬血细胞14例，NK细胞活性降低15例，单EB病毒感染4例，单巨细胞病毒感染4例，EB病毒及巨细胞病毒混合感染5例，神经系统异常2例，肝功能异常14例，入院时合并肺炎5例。5例外周血送北京海思特临床检验所检测噬血综合征相关基因检测，用PCR和基因测序的方法检测标本中PRF1基因的基因编码区全长(包含外显子2和3)及附近转录剪接位点的突变分析，涵盖了该范围内的点突变、插入和缺失型突变。共进行2个PCR扩增反应和4个基因序列测定反应。PRF1外显子2和外显子3，1例2岁患儿合并川畸病目前持续缓解，检测PRF1 EXON2非编码区突变，杂合，c.-13T&A据目前数据库检索该突变的临床致病性不明确，EXON3同义突变纯合c.900C&T，是PRF1基因的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）位点，无致病性，本例上述所有检测到的突变位点均不属于目前已经鉴定出来的噬血细胞综合征相关的病理性突变位点。另4例均小于1岁，已死亡，其中3例患儿检测出Exon2无突变，Exon 3同义突变，c.900C&T;p.H300His，为PRF1 基因单核苷酸多态性位点,不引起氨基酸的改变[8]。另一例6个月患儿未检测出PRF1 EXON2，EXON3突变。15例均按HLH-2004方案治疗，只用早期治疗，不给维持治疗，并监测环孢Ａ血药浓度。应用大剂量丙球9例，应用1g/Kg,用2天。EB病毒或/及巨细胞病毒感染用更昔洛韦10mg/kg.d 2-3周，部分10mg/kg,qod,维持3周，3例输红细胞，其中1例又输血小板。应用过广谱抗生素及保肝治疗。2例神经系统异常，1例抽搐，另1例头痛、嗜睡，查脑脊液细胞均大于30X106/L，2例均用甲氨喋呤及地塞米松鞘注第3&6周，每周一次共4次，后复查神经系统及脑脊液恢复正常，仍存活。15例中有2例合并川畸病均符合川畸病诊断标准，予大剂量丙种球蛋白，阿司匹林，大剂量甲基强的松龙冲击后按HLH-2004方案治疗，停药后现仍持续缓解。
&&&&&&& 2. 治疗结果
&&&&&&& 以上临床表现好转时间，14例化疗次日体温正常，1例治疗无效体温始终未降，肝脾肿大肋下触不到1-2周，血常规恢复正常6-8周，高甘油三脂血症恢复正常4-5周，低纤维蛋白血症恢复正常4-5周，铁蛋白升高恢复正常5-6周，NK细胞活性恢复正常4-5周，肝功能恢复正常5-6周，神经系统症状体征恢复正常1周，脑脊液细数恢复正常1周。
&&&&&&& 治疗结果：有效12例，1例3岁男孩对治疗无应，病情持续恶化，死于多器官功能衰竭。1例3个月男孩患重症肺炎开始治疗1周后死亡。1例4个月男孩治疗2周后感染死亡。有效后复发2例，均为小于1岁的小婴儿，1例8个月男孩治疗8周结束1个月复发，临床表现符合诊断标准，再次治疗1个月死于重症肺炎并气胸，另1例8个月女婴化疗1个月病情好转仍在化疗时复发，放弃治疗后病情恶化死亡。化疗结束后随访持续完全缓解10例。
&&&&&&& 3. 讨论
&&&&&&& 噬血细胞综合征（HPS）起病急，病情进展快，死亡率高，未采用化疗死亡率大于50%。分为原发性及继发性两大类，原发性又名家族噬血细胞综合征，为常染色体隐性遗传，与10q21,9q21, 6q24,17q25,等穿孔素基因突变有关，导致NK细胞及CTL细胞颗粒酶介导的细胞毒功能受损，从而对一些病毒感染失控。继发的可由以下疾病所致：免疫缺陷，感染、特别是EB病毒感染，风湿性疾病、肿瘤相关、常见于淋巴瘤。EB病毒感染T细胞后可表达EBV潜在膜蛋白1，通过TNF相关因子及核因子 B途径分泌大量的Th1细胞因子，引起细胞因子风暴并导致组织损伤[5]。因此HLH-2004方案目标在抑制T细胞激活后过度的细胞因子释放从而减少过度的炎症反应。
&&&&&&& 我院15例确诊噬血细胞综合征均无家族史，可能与均为独生子女有关。死亡5例，1例3岁男孩对治疗无应，另4例小于1岁均死亡，1岁以下婴儿死亡率高，预后差，1岁以下婴儿原发性噬血细胞综合征可能性大，有条件需做家族性噬血细胞综合征相关基因检查，我科近年来2岁以下噬血细胞综合征相关基因检测，相关基因，可能系例数少，检测的基因不够全面。如有相关基因异常需造血干细胞移植。EB病毒感染4例，巨细胞病毒感染4例，EB病毒及巨细胞病毒混合感染5例，与报道[6]儿童感染相关噬血细胞综合多为EB病毒感染相一致。本组患儿经HLH-2004方案及抗病毒，丙球支持治疗后5例死亡，其余10例均持续完全缓解。化疗后预后有明显改善。HPS病情进展快，临床误诊多，本组患儿平均入院前发热8天，部分病例开始血常规正常，随着病情进展血常规二系或三系进行性下降，在诊疗过程中要动态复查血象，提高对本病的认识，可疑HPS需何做相关检查，以早诊断，早治疗，改善本病预后[7]。
&&&&&&& 目前地塞米松，足叶乙甙，环孢Ａ联合应用的免疫化疗，被认为是诱导HLH的有效方法，而造血干细胞移植为治愈原发性HLH惟一有效方法。HLH-2004方案未提及挽救治疗方案，对于难治性及复发的HLH的挽救治疗方案目前还无定论[4]。
[1].段红梅，谢正德，申昆玲.EB病毒相关淋巴细胞增生噬血综合征研究进展.临床儿科杂志,-429.
[2].朱音，高怡谨，朱晓华，等. HLH-2004方案诊断治疗小儿噬血细胞综合征结果分析.临床儿科杂志,-722.
[3].Henter JI,Samuelsson-Horne A,Arico M,etal.Treatement of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation [ J].blood ):.
[4]. Henter JI,Horne A,Arico M,etal. HLH-2004 Diagnosis and thempeutic guideline for hemophagocytic lymphohistiocytosis [J].Pediatrics Blood Cancer, ):.
[5].张文曦，孙雪梅. 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊治进展. 临床血液学杂志,-63.
[6].Rouphae NG,Talat NJ,Vaughan C,etal.Infections associated with hemophagocytic syndrome[J].Lancet InfectD is):814-822
[7].Janka G,Inashuku S,Elinder G,etal. Infection and malignancy-associated hemophagocytic syndromes Secindary hemophagocytic lymphohistiocytosis .Hematol Oncol Clin North Am,):435-444.
[8].Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia. Blood 4-5237.
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噬血细胞综合征应该怎么医治方可见效
状态：就诊前
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该病能否确定为噬血细胞综合征，该治疗方案是否可行。教授能否提出更好的治疗方案和建议。谢谢！
所就诊医院科室：
常州市第一人民医院 血液科
根据提供病史，无法确诊噬血细胞综合征。希望提供铁蛋白等临床资料。
状态：就诊前
希望提供的帮助：
• 该病能否确定为噬血细胞综合征，该治疗方案是否可行。教授能否提出更好的治疗方案和建议。谢谢！
所就诊医院科室：
• 常州市第一人民医院 血液科
上述资料不足已诊断噬血细胞综合征，建议查铁蛋白，sCD25及NK细胞活性。注意，吞噬血细胞现象不等于噬血细胞综合征。建议复查各项病毒DNA。必要时PETCT。
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