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线粒体DNA突变和疾病的关系研究进展
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&&线粒体是细胞能量生成的场所,人类线粒体DNA(mtDNA)上有37个编码基因,其中有13个蛋白质基因,2个rRNA基因和22个tRNA基因。mtDNA突变是引起多因素疾病和部分遗传疾病的重要原因之一,本文就线粒体基因组学、mtDNA疾病模型,mtDNA疾病的临床特征以及mtDNA疾病的防治进展进行综述。
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线粒体与眼科疾病关系的研究进展
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3秒自动关闭窗口心肌线粒体分子代谢机制与心脏疾病的研究进展
&&&&中国人民解放军总医院老年心血管病研究所 李玉峰(综述) 王士雯(审校)
摘 要 线粒体是通过氧化磷酸化为细胞提供ATP及其他储能化合物的氧化中心及能源供应站，而各种心脏疾病的最终结果是心肌细胞的能量不足，从而导致心功能下降。本文综述了线粒体DNA的结构与功能的变化与各种心脏疾病如老年退化性心脏病、冠心病、心肌病、风心病、心脏传导阻滞等之间的关系。
关键词：DNA 线粒体 心脏病 突变
&&&&1988年Wallace首次发现线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)的突变现象后，mtDNA与疾病的关系得到广泛关注。线粒体是唯一含有自己的DNA的细胞器。mtDNA编码细胞氧化磷酸化(OXPHOS)中的13种多肽与核DNA(nDNA)编码的多肽一起参与OXPHOS，细胞通过OXPHOS产生的ATP占细胞所需能量的90%以上，所以mtDNA对维持包括心肌细胞在内的各种细胞的正常功能起重要作用，心脏属对能量需求较高的器官，mtDNA突变使OXPHOS障碍，ATP产生不足， 易导致心脏功能异常，故研究mtDNA与各种心脏病之间的关系成为目前基础及临床心脏病研究的新焦点。本文就mtDNA的结构、功能、遗传特性及其突变与各种心脏病的关系的研究进展作一综述。
&&&&1 mtDNA的结构特点及突变类型
&&&&人类mtDNA为双链环状分子，存在于细胞浆的线粒体细胞器中，与细胞核DNA不同。它由13个编码蛋白质的亚单位，4个生化复合体，24个结构核糖核酸(RNA)组成。结构RNA起着翻译编码蛋白质基因的作用。mtDNA的这些结构特点决定它可以独立于mtDNA之外独立地进行复制、转录和翻译，每一个细胞可含有许多mtDNA分子，每个线粒体可含有2～10个mtDNA分子。与mtDNA不同的是，mtDNA的基因结构全部是外显子，而没有内显子，DNA突变可导致DNA序列的突变，造成编码蛋白质的变化。另外，mtDNA没有组蛋白的保护，其本身也不像 mtDNA存在有效的基因修复系统，故较nDNA突变率高[1]。
&&&&mtDNA突变的种类可分为异质性突变和同质性突变，前者指正常的和异常的mtDNA共存于同一细胞，后者指细胞内存在同一种结构的mtDNA[2] ......&&&&百拇医药网
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&&2016, Vol. 43 Issue (4): 362-366
线粒体未折叠蛋白反应及其与神经系统疾病关系研究进展
叶钦勇. 线粒体未折叠蛋白反应及其与神经系统疾病关系研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, ): 362-366.
线粒体未折叠蛋白反应及其与神经系统疾病关系研究进展
福建医科大学协和临床医学院/福建医科大学附属协和医院/福建医科大学脑血管病研究所, 福建省 福州市 350001;
福建医科大学附属协和医院神经内科/福建医科大学脑血管病研究所, 福建省 福州市 350001
基金项目: 国家自然科学基金（）
蔡优生(1989-), 男, 硕士, 主要从事帕金森病的基础和临床研究。E-mail:
叶钦勇(1970-), 男, 主任医师, 教授, 博士, 主要从事帕金森病的基础和临床研究。E-mail:。
线粒体功能障碍，尤其是线粒体蛋白质稳态失衡，在许多人类疾病的发生发展中有重要作用。应激时发生的线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR），通过分子伴侣和蛋白酶折叠降解有缺陷的蛋白质，维持线粒体蛋白稳态，保证细胞与机体健康。本文将从mtUPR的定义、激活、在线虫和哺乳动物身上的信号转导途径，以及mtUPR与神经系统疾病的关系予以综述，从而为尽早调节线粒体稳态平衡的干预目标提供新思路。
线粒体未折叠蛋白反应&&&&
蛋白质稳态&&&&
蛋白质量控制&&&&
神经系统疾病&&&&
线粒体是十分重要的细胞器，它的功能包括产生能量、合成生物分子和参与凋亡等。线粒体蛋白质量控制(PQC)是细胞维持正常状态的关键机制，决定着线粒体命运。PQC体系包括线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, mtUPR)、线粒体氧化应激反应、线粒体生物合成、线粒体动力学异常、线粒体DNA异常以及线粒体自噬等方面。早期发生的mtUPR是一种新兴的适应性应激反应，确保了线粒体蛋白质组最佳的质量和功能。mtUPR在维护线粒体健康中起重要作用，与其他PQC途径相互作用，共同维护线粒体正常结构和功能[, ]。越来越多证据表明，mtUPR可能直接或间接地参与了神经系统疾病的发生发展。
mtUPR的定义、激活及信号转导
mtUPR的定义
mtUPR是指在各种应激条件下，线粒体基质积累大量未折叠、错误折叠以及无效蛋白质，导致核编码靶向线粒体伴侣蛋白，如热休克蛋白家族A成员9(heat shock protein family A Member 9, HSPA9)、热休克蛋白60(heat shock protein 60, HSP60)、热休克蛋白10(heat shock protein 10, HSP10)以及蛋白酶如酪蛋白线粒体基质缩氨酸酶蛋白水解亚基(caseinolytic mitochondrial matrix peptidase proteolytic subunit, CLPP)、YME1样ATP酶(YME1-like 1 ATPase, YME1L1)、线粒体Lon蛋白酶样蛋白(mitochondrial Lon protease-Like protein, LONP)等表达上调；其中伴侣蛋白帮助错误折叠蛋白恢复正常构象、新合成蛋白正确折叠，蛋白酶降解无用蛋白。这种由线粒体至核的逆行信号传导过程即为mtUPR[, ]。
mtUPR的激活
许多因素可刺激mtUPR的激活，其模型已经分别在线虫、果蝇、哺乳动物细胞培养及小鼠建立。这些因素主要包括以下五个方面：①损害线粒体蛋白质：鸟氨酸氨甲酰转移酶(ornithine carbamoyl transferase, OTC)为线粒体基质蛋白，敲除OTC第33至144位氨基酸后发生突变(dOTC)，可观察到线粒体应激反应[]。百草枯通过诱导线粒体锰超氧化物歧化酶3(superoxide dismutase 3, SOD-3)基因表达，使线粒体基质内的活性氧(reactive oxygen species, ROS)堆积，从而损伤线粒体内蛋白质，这些氧化损伤蛋白质大量积累诱发mtUPR[]。②干扰电子传递链(electron transfer chain, ETC)：这会产生线粒体-核蛋白失衡，即通过下调或抑制单个或成组ETC部分，导致线粒体DNA(mtDNA)和核DNA(nDNA)编码的ETC亚基不匹配，未组装亚基与分子伴侣共同停留于线粒体基质中[, ]。在哺乳动物细胞敲除130 KD亮氨酸富集蛋白(130 KDa leucine-rich protein, LRP130)基因，导致ETC复合体IV缺失，其余亚基积累在线粒体基质中，触发mtUPR[]。线虫RNA干扰(RNAi)核编码细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase, CCO-1)[]，以及在编码复合物III基因isp-1或泛醌合成基因CLK-1的突变体株，使ETC亚基表达减少，mtUPR亦可观察到[]。ETC抑制剂如抗霉素或鱼藤酮，通过产生ROS激活mtUPR[]。③干扰线粒体输入和结构：药物三氧化二砷特异性干扰线粒体内膜转位酶23(translocase of inner mitochondrial membrane 23, TIM23)[]及YME1L1介导的内膜转位酶(inner membrane preprotein translocase tim17a, TIM17a)降解，诱发mtUPR[]。④干扰蛋白质量控制(PQC)：体内和体外模型敲除HSPA9基因[]，既增加线粒体内未折叠蛋白质，又使ROS水平上升及线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential, MMP)丢失，强烈激活mtUPR。这也在RNAi干扰hsp60、DnaJ同源亚家族C成员21 (DnaJ homolog subfamily C member 21, dnj-21)、痉挛性截瘫蛋白7 (spastic paraplegia 7 protein, spg-7)模型中观察到[]。⑤干扰线粒体翻译：线粒体蛋白合成时，错误掺入精氨酸类似物刀豆氨酸，诱发异常翻译产物和不稳定mtDNA，导致线粒体呼吸链复合物丢失[]；干扰细菌和线粒体翻译的抑制剂，如强力霉素及氯霉素，下调线粒体核糖体蛋白表达[]。以上均启动mtUPR。
mtUPR的信号转导
典型mtUPR在未折叠蛋白积累时引发。在线虫体内，CLPP剪切形成的多肽由转运蛋白1(haf ABC transporter 1, HAF-1)输出到线粒体外[, ]，然后分散到细胞质。这些肽通过与应激转录因子1(activating transcription factor 1, ATFS-1)相互作用触发信号级联。ATFS-1有线粒体靶向序列(mitochondrial targeting sequence, MTS)和核靶向序列(nuclear targeting sequence, NTS)，无应激时ATFS-1在MTS作用下进入线粒体基质内，由Lon蛋白酶降降解[, ]；应激时ATFS-1进入受到抑制，在NTS引导下易位到细胞核内，与转录调节子泛素样蛋白5(ubiquitin-like protein 5, ubl-5)和同源结构域转录因子1(dve-1)复合体相结合，激活相关伴侣蛋白、蛋白酶基因表达，使线粒体蛋白质稳态恢复（）。
图 1 线虫和哺乳动物线粒体-核间信号转导（改编自参考文献[]）。
但在哺乳动物mtUPR并不十分清楚。现有数据表明mtUPR在哺乳动物身上信号转导更加复杂，如何驱动线粒体-核间具体信号转导机制有待进一步确定。早期研究发现在d-OTC转染哺乳动物细胞，碳端Jun氨基末端激酶1(C-Jun N-terminal kinase 1, c-Jun)和碳端Jun氨基末端激酶2(C-Jun N-terminal kinase 2, JNK2)磷酸化后绑定到碱性亮氨酸拉链(basic-leucine zipper, b-zip)转录因子基因CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/Enhancer-Binding Protein Homologous Protein, CHOP)和CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancer-binding protein, C/EBPβ)启动子，使它们激活，从而启动细胞核中mtUPR基因表达（）。mtUPR元件(mitochondrial unfolded protein response elements, MUREs)的诱导需要CHOP-C/EBPβ二聚化, 其靶基因的表达与二聚体的转录因子CHOP-C/EBPβ相互作用，MUREs结合到两侧靶向启动子位点[]（）。CHOP可通过多种形式应激诱导，目前仍不清楚它如何与线粒体应激反应协调一致地活动。
图中橙色为在线虫上信号转导，红色为哺乳动物信号转导，蓝色的为二者共有信号转导途径。AP-1为Jun激活域绑定蛋白(Jun activation domain binding protein)。
mtUPR与神经系统疾病的关系
mtUPR激活是早期发生的线粒体保护反应，在神经系统疾病中的保护作用体现在以下三个方面。首先，发生应激反应时，线粒体新蛋白合成和输入暂时阻断，线粒体基质中的转录受到抑制，膜蛋白酶选择性降解输入孔道[, , ]。其次，减少线粒体损伤。mtUPR可及时感知线粒体内蛋白稳态的破坏，及时纠正，防止损害继续扩大，避免了线粒体的自噬[]。最后，mtUPR与衰老和寿命相关。长寿蛋白3(sirtuin 3, SIRT3)可通过转录因子叉头框蛋白A3(forkhead box protein A3, FOXA3)脱乙酰化调节mtUPR活性，促进自身在细胞核中积累，并允许表达抗氧化基因[]，但他的不足与年龄相关疾病（如神经系统疾病、代谢综合征、癌症等）发病率较高有关[]。mtUPR可通过辅酶I(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)或核糖体聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂诱导寿命的延长[]；并可在过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha, PGC-1α)过表达的情况下，增加线粒体生物合成，此时几个年龄相关衰老表型可以推迟[]。这在神经系统疾病尤其明显，表明维持线粒体的健康可能具有治疗价值。
目前与mtUPR关系较密切的神经系统疾病主要有以下三种。
mtUPR与帕金森病
已有众多的证据表明线粒体功能障碍在帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的发生发展中有重要作用[]。PD病人线粒体蛋白需要维持一个健康的线粒体池。目前发现家族性帕金森病(PD)的几个联合基因，如α-突触核蛋白(α-synuclein, a-Syn)、Parkin、PINK1、DJ-1和LRRK2等，均可影响线粒体功能，这为线粒体功能障碍与PD致病过程的联系提供了新证据。
目前，mtUPR在对PD的影响因素中未占据主要地位，可能与哺乳动物中mtUPR参与PD发生发展的机制尚未完全阐明有关。各种诱发mtUPR因素，如基因突变、ROS产生者百草枯、复合物I抑制剂鱼藤酮等，在引起线粒体功能障碍同时也诱发帕金森样症状[]。在PD患者黑质(substantia nigra, SN)HSPA9基因表达水平降低，提示mtUPR的参与[, ]。此外，mtUPR分子伴侣HSP60通过PINK1/Parkin途径发挥作用。在PINK1损失的多巴胺能(dopaminergic, DA)神经元细胞培养，线粒体HSP60表达下调40%[]。这可能是Parkin和PINK1与HSP60互动关闭mtUPR，此时线粒体被认为因过度受损不能恢复；如果mtUPR持续发生，HSP60可能引起线粒体自噬。上述情况暗示了在PD中相关mtUPR的保护作用，同时，也表明在哺乳动物身上找到类似于ATFS-1的同源物十分迫切。
mtUPR与遗传性痉挛性截瘫
mtUPR对神经系统疾病的作用证据一个是来自于遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia, HSP)。HSP是一种少见的神经退行性疾病，临床表现为双下肢进行性肌张力增高和无力、剪刀步态为特征，具有明显遗传异质性的综合征，常常伴有线粒体功能障碍。目前已知13个基因突变导致痉挛性截瘫，其中两个分别损害线粒体伴侣蛋白HSP60和蛋白酶痉挛性截瘫蛋白7(spastic paraplegia 7 protein, SPG7)[]。它们编码基质AAA+蛋白酶亚基，这种蛋白酶降解错误折叠的蛋白质及调节线粒体核糖体聚合。线粒体基质蛋白HSP60介导三磷酸腺苷(ATP)依赖的各种蛋白质折叠，使其在分子质量控制机制中成为一个重要的扮演者。另一个研究中发现，HSP60基因突变引起的遗传性痉挛性截瘫患者，在疾病进展中线粒体蛋白质量控制蛋白酶LON和CLPP表达降低[]。这提示未通过HSP60加工的错误折叠蛋白在线粒体基质中积累，表明此改变使线粒体蛋白折叠能力进一步恶化，对细胞功能造成致命性损害。
mtUPR与Friedreich共济失调
mtUPR诱导的另一个神经系统疾病是Friedreich共济失调(Friedreich ataxia, FA)，该病以青春期起病、腱反射消失及深感觉缺失为特征。FA由于编码共济蛋白基因第一个内含子突变，表达的含铁硫簇亚基的ETC复合物I、II和III组装及功能受损。在线虫FA模型，细胞内的热休克反应(heat shock response, HSP)和mtUPR都被激活，表明线粒体和细胞质未折叠蛋白的积累[]，可能是由于缺乏铁-硫辅因子导致折叠中间体的积累。此外，在FA模型中，CLPP表达随着时间的增加而增加[]。在早期细胞培养，积累过多的错误折叠蛋白也会出现这种情况[]。以上结果支持mtUPR在保护线粒体蛋白折叠环境中的重要性。在这种疾病背景下是否有可能进一步增加mtUPR，从而恢复线粒体蛋白质稳态仍有待进一步研究。
目前mtUPR的研究大多集中在线虫和酵母，接下来更多的重点应放在对哺乳动物理解上。在发育、健康、疾病和衰老方面，mtUPR的生理作用需要进一步明确。如何调节蛋白质稳态来建立线粒体最佳质量和功能，这应成为未来治疗的干预目标。在PD中，关于线粒体自噬调控和mtUPR最近的一些发现表明，促进线粒体的整体健康可以限制PD的疾病进展[]，说明这条途径可以帮助我们管理一些与衰老有关的疾病，如神经系统疾病、代谢性疾病和癌症等。
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