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68Ga-DOTATATE的合成及动物实验研究
目的 研究金属核素多功能模块自动化及手工合成68 Ga-1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(68Ga-DOTATATE)的可行性,并探讨其生物学分布及肿瘤显像特点.方法 采用强阳离子交换(SCX)柱金属核素多功能模块自动化及手工方法合成68Ga-DOTATATE,并对产品注射液进行质量控制.取ICR小鼠30只,分为5组,分别于注射68Ga-DOTATATE后10、30、60、120和240 min处死,取各脏器、称质量并测定放射性计数,计算放射性摄取值(％ID/g),观察生物学分布.对荷AR42J大鼠胰腺外分泌腺肿瘤裸鼠注射68Ga-DOTATATE后行microPET显像,观察肿瘤对68Ga-DOTATATE的摄取情况.结果 金属核素多功能模块自动化与手工合成2种方法均能顺利合成68Ga-DOTATATE.产品均为无色澄明溶液,pH值为6.5±0.1,放化纯均大于99％,室温放置4h仍大于99％.自动化合成需时约30 min,放化产率为(51.8±3.2)％(时间衰减校正);手工合成需时约20 min,标记率大于99％.14 d细菌培养及细菌内毒素检查结果均符合规定.ICR小鼠体内生物学分布结果显示,肾脏为药物排泄器官,肝、脾、胰腺和肾上腺摄取较高,肌肉软组织摄取低;药物的血液清除快,10 min为(4.41±0.81) ％ID/g,1h时仅为(0.78±0.32)％ ID/g.荷AR42J瘤裸鼠microPET显像示,肿瘤组织对68Ga-DOTATATE明显高摄取,T/NT分别为2.01 ±0.29(10 min)、6.74±2.90(30 min)和4.46±2.05(60 min).结论 68Ga-DOTATATE合成工艺简单、质控合格、动物实验结果良好,是一种有潜在应用前景的新型生长抑素类特异性正电子显像剂.
Abstract：
Objective To synthesize 68 Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N&,N(&)-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide (68Ga-DOTATATE) manually and automatically,validate its qualities in vitro,and evaluate its biodistribution in ICR mice and the microPET imaging in nude mice bearing pancreatic AR42J tumor.Methods 68Ga-DOTATATE was synthesized by automatic method using commercial metal isotope multifunctional module with strong cation exchange (SCX) column and by manual method.Both the products were measured for quality control.For the biodistribution study 5 groups of ICR mice were injected with 68Ga-DOTATATE(1.11 MBq) and executed at 10,30,60,120 and 240 min postinjection,respectively.The organs were weighted,and ％ ID/g was calculated.Nude mice bearing pancreatic AR42J tumor were intravenously injected with 3.7 MBq 68Ga-DOTATATE,and then microPET imaging was acquired at 10,30,60,120,18 and 240 min.Results 68Ga-DOTATATE could be successfully synthesized by the automatic and manual methods.Both the product injections were colorless and clear.The pH value was 6.5±0.1.For the products obtained from the two methods,the radiochemical purities were over 99％,and the products were stable for 4 h at room temperature.For the automatic method,68Ga-DOTATATE was synthesized within 30 min and with the radiochemical yield of (51.8±3.2)％ (time decay corrected).For the manual method,the time used for the synthesis was 20 min,and the labeling yield was over 99％.Three batches of the products were aseptic and pyrogen-free.In ICR mice,68Ga-DOTATATE was excreted by the kidney,and showed relatively high accumulation in the liver,spleen,pancreas and adrenal glands,while lower in the bone and soft tissue.The clearance from blood was fast with (4.41±0.81) ％ID/g at 10 min postinjection and (0.78 ± 0.32) ％ ID/g at 1 h.MicroPET imaging showed increased uptake of 68GaDOTATATE in the tumor tissues,and T/NT were 2.01±0.29(10 min),6.74±2.90(30 min) and 4.46±2.05 (60 min),respectively.Conclusions 68 Ga-DOTATATE could be successfully synthesized manually and automatically.The products reach to the specification of radioactive drugs and could be used as an attractive positron emitting radiotracer for detection of the somatostatin receptor-positive tumors.
Zhang Jingjing
Zhu Zhaohui
Dang Yonghong
Zhao Xiaobin
Du Yanrong
作者单位：
100730,中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科
北京大学医学同位素研究中心
年，卷(期)：
Keywords：
在线出版日期：
基金项目：
国家自然科学基金
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胃肠胰神经内分泌肿瘤68Ga-DOTATATE PET/CT有助于诊治
小发表时间：
美国国立卫生研究院临床研究中心的Electron Kebebew等报告的一项前瞻性研究结果显示，对于胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，甚至在有临床症状但没有生化检查证据的患者中，68Ga-DOTATATE正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)技术在准确的临床分期和选择适当的治疗干预措施上提供了重要信息。(J Clin Oncol. 日在线版)目前，胃肠胰神经内分泌肿瘤的发生率逐年增加，准确的分期对于选择适合的治疗方案至关重要。研究发现，生长抑素受体高表达是神经内分泌瘤的特征之一，放射性核素多肽可以定位该受体用于显像定位诊断和治疗。68Ga-DOTATATEPET/CT是一项新的成像技术，在临床分期和发现原发灶未明和转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤方面，比现有的111In-pentetreotide SPECT/CT和传统解剖成像技术(CT/MRI)更为灵敏可靠。68Ga-DOTATATEPET/CT是发现胃肠胰神经内分泌肿瘤的新方法，该方法极具发展前景，它可以帮助临床医生选择最佳的治疗策略。因此，研究者开展该试验，旨在前瞻性探讨68Ga PET/CT在诊断原发灶未明和转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床实用价值。该研究纳入131例综合生化检查考虑为胃肠胰神经内分泌肿瘤的患者，经盲法分别进行68Ga-DOTATATE PET/CT、111In-pentetreotide SPECT/CT和多层CT断层扫描和(或)MRI检查。主要观察终点为是每种成像技术对病灶的检出率。结果显示：68Ga PET/CT发现了95.1%的病灶(95%CI92.4%~96.8%)，平均最大标准摄入值为65.4±47，解剖成像技术(CT/MRI)发现45.3%的病灶(95%CI37.9%~52.9%)，而111In SPECT/CT发现30.9%的病灶(95%CI25.0%~37.5%)，多种影像模式之间存在显著差异(P&0.001)。在原发灶未明的14例患者中，68Ga PET/CT检出4例，阳性率为28.6%。在113例病变中，68Ga PET/CT发现原发灶、淋巴结、远处转移病灶共72例，与病理学相比，准确率达63.7%;而111In SPECT/CT成像和解剖成像技术的准确率分别为22.1%和38.9%。基于68Ga PET/CT的检查结果，在131例患者中，43例(32.8%)改变了治疗策略。在有类癌症状但生化检查为阴性的患者中，68Ga PET/CT成像的检出率为65.2%，其中有40%的患者既未能被传统解剖影像发现，也不能被111In SPECT/CT成像发现。(编译 王奕 审校 项晓军 熊建萍)
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