原标题：结直肠癌肝转移，是消融还是手术，难选吗？

中国临床肿瘤学会青年专家委员会（CSCO YOUNG）是CSCO组织结构中的重要部分，其成员均是来自我国临床肿瘤学领域的中青年骨干力量。

“青年名师”系列将陆续推出由CSCO YOUNG成员精心准备的各领域学术进展综述及临床观点，为大家倾力打造随时随地可读、可听、可看的“讲习堂”。

本周，来自中山大学肿瘤防治中心的顾仰葵教授将深入解析“结直肠癌肝转移局部治疗之射频消融与外科手术的选择难题”。您将读到以下内容：

· CRLM的流行病学现状

· 如何选择CRLM的局部治疗？

-手术切除和射频消融在可切除CRLM治疗上的现实选择差异

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，目前在我国发病率呈明显上升趋势。近年来，随着治疗手段的改进、新的药物的使用以及分子基因指导下精准个体化治疗的长足进步，CRC患者的整体预后虽获得改善但仍不令人满意，主要原因是在确诊时肿瘤多是中晚期，部分已发生肝脏转移，20%~40%的患者由于局部病变范围广或已发现远处转移而无法达到根治性切除。获得根治性手术切除的患者也只有70%~80%生存期达到5年及以上；根治切除术后肝、肺转移仍较多见，特别是Dukes′ C期患者。因此，合理地处理初诊的Ⅳ期CRC患者以及术后复查发现的肠外转移灶，对患者的预后和长期生存至关重要。

多学科协作（MDT）模式在很多大的医学中心逐渐开展，其对于优化治疗方案、改善个体患者预后的影响越来越受到重视和推崇。然而即便是在MDT团队内部，涉及到具体病例治疗方案时，也会存在一定的分歧，争论时有发生，但基本在美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南框架内辩论。有辩论，说明还有很多未知的空间值得我们去探索和实践。本文就结直肠癌肝转移（CRLM）局部治疗方案选择上的一些分歧和争论进行文献复习和分析，仅代表一家之言，供同行分享和讨论。

肝脏是CRC最主要的转移部位，发生率高达15%~20%。Adam等报道，CRC患者在其患病后的余生中，50%~60%会发生肝转移。CRLM是一个十分复杂的生物学过程，机制尚不完全明了，微转移是可能的原因之一。从解剖学的角度看，引流结直肠的静脉血流均汇入门静脉进入肝脏，肝窦是胃肠道血液回流的部位，对血流的廓清率高，是肿瘤细胞最容易着床的脏器；CRC最易侵入静脉，发生率可达20%~30%；癌细胞一旦脱落进入血循环，很容易在肝脏形成转移灶。肝脏是恶性肿瘤最常见的转移器官，据国外尸解资料报道，恶性肿瘤患者40%有肝转移，而CRC患者肝转移率高达60%~71%。

CRLM分为同时性肝转移和异时性肝转移。前者是指发现CRC的同时发现肝转移，原发灶与肝转移灶发现的间隔＜6个月；CRC术后肝转移，原发灶与肝转移发现间隔＞6个月者为异时性肝转移，异时性肝转移约30%~40%发生在所谓的根治性切除术后，80%发生在术后3年内。在所有各种原发癌肿肝转移患者人群，CRLM有其特殊性，即很多患者直至死亡，肝脏仍是唯一转移器官，据文献报道，最高比例可达所有CRLM患者的38%，因此，肝转移是CRC治疗失败、影响预后和长期生存的主要原因。

2016年7月，ESMO官方杂志《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）发布“转移性结直肠癌（mCRC）共识指南”，将mCRC疾病分为两大类：寡转移性疾病（oligometastatic disease，OMD）和转移性疾病（metastatic disease），指南中对OMD的定义为转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态；针对OMD的治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（no disease，NED），强调在有效的全身治疗基础上更要考虑局部治疗，并将外科手术也放在局部治疗手段中，充分肯定了局部治疗的重要性。同时，指南提出毁损性治疗工具箱，包括局部治疗和局部区域性治疗，其中，除高精准度的外照射治疗以外，其他所有治疗手段都需要介入专科医师来完成或协助完成，足见介入放射学专科在CRLM局部治疗中的重要地位。在局部治疗手段中，热消融尤其是射频消融占据着重要的地位，以下将重点就CRLM的射频消融治疗展开阐述，并与局部治疗的标准推荐——外科切除进行回顾性比较分析。

图1 毁损性治疗工具箱示意图

上世纪90年代初，射频消融开始用于肝脏肿瘤的消融，随着不断的工艺改进和技术革新，其有效性也获得持续提升，到90年代末和2000年之后的前几年，射频消融技术获得介入放射专家的广泛认可，但肿瘤学界及外科学界仍抱持着怀疑态度，这可从早期发表的一些文章中窥出端倪。近几年，随着越来越多的数据积累，对这一技术在肝脏肿瘤包括CRLM方面应用的认识，明显有了很大的改变，很多适合外科切除的病灶也被推荐行射频消融治疗，也正因如此，才会有前文所述毁损性治疗工具箱的提出和应用。

经过近30年的临床应用和总结，人们对射频消融技术治疗的有效性和局限性已经有了很好的理解，但对于mCRC患者而言，何时引入消融更合理以及用于何种适应证仍存在争议，且缺乏随机对照试验（RCT）的研究结果对射频消融进行准确的应用推荐。尽管如此，在2013年，欧洲放射学杂志发表了全球领域有影响力的31位介入放射学专家关于CRLM的消融治疗共识，对消融适应证和细节问题进行了详尽的阐述，笔者认为其具有广泛的代表性和很强的操作指导性。从这一专家共识中，我们可以总结以下几点：① CRLM最佳的消融适应证是病灶小于3 cm以及数目小于3个；5个以下的寡转移也可以进行消融；对于一些位置好的病灶，5 cm以下也可以进行消融。笔者理解的“位置好”，应该是指病灶不靠近重要的血管和脏器，包括空腔脏器，这样能达到相对安全的消融边界。② 避免消融靠近主要胆管的病灶，若进行消融，应考虑经鼻胆管的降温灌流措施以保护胆管或改用非热消融技术（纳米刀）。③ 靠近较大的血管（直径≥3 mm）的消融，应密切随访复查，必要时重复消融；更高的消融功率有望对抗血液流动的降温效应，在这一点上微波消融可能较射频消融有优势，因微波升温更快，热凝更加高效；也可以考虑纳米刀消融。④ 靠近重要易损伤的器官或结构（≤1 cm）如结肠等，应考虑注入液体或气体进行推移隔离，必要时行腹腔镜下消融。

图2 CRLM消融治疗专家共识

相较外科切除手术，消融部位的高局部复发率是射频消融技术的一大劣势，针对如何降低消融部位的复发，专家组也提出了5点推荐意见：① 达到1 cm以上的消融边界；② 操作者应具有丰富的消融经验（欧洲建议操作者至少有100例次的消融积累）；③ 在全麻下进行，提高患者舒适性和依从性；④ 选择好消融适应证；⑤ 消融术中对消融效果进行及时评估，必要时重复消融以达到影像学上的“R0”消融。笔者中心的成功消融病例，基本都是按照2013专家共识来操作和执行的。

75岁女性患者，乙状结肠中分化腺癌同时性肝转移（T3N0M1a，Ⅳa期），乙状结肠癌根治术后1周行肝孤立转移灶射频消融治疗。

图3 射频治疗前，肝S7段孤立转移病灶，大小约9 mm

图4 CT引导下经皮经肝穿刺行射频消融治疗

图5 射频消融治疗后4周复查，病灶完全坏死

直肠癌术后肝脏S8孤立转移。

图6 肝脏S8见孤立转移灶，大小约1.6 cm，病灶贴近第二肝门与肝静脉及下腔静脉毗邻，常规射频热消融难以达到完全消融

图7 CT引导下经皮经肝行病灶不可逆电穿孔消融治疗，共用了4支消融电极

图8 A为消融后即刻增强CT图像，消融范围约3.5 cm；B为消融后2个月复查CT图像，消融区域范围缩小至2.9 cm，显示为完全坏死灶，肝静脉及下腔静脉保存完好

目前为止，无论是NCCN指南还是ESMO指南，手术切除仍被认为是治疗转移性肝癌最有效的方法，只要条件许可，主张争取手术切除。根据发现肝转移的时间不同，处理原则有所不同。目前关于CRLM手术切除疗效评判最广为接受和应用的还是纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Fong教授于1999年提出的CRS评分系统，即转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移以及血癌胚抗原（CEA）水平。

Memon报道的荟萃（meta）分析资料显示，CRLM手术后5年、10年生存率和手术死亡率分别是16%~49%、17%~33%和0~9%。手术切缘同时存在肝外病变是预后差的重要相关因素，而肿瘤距切缘太近是术后切缘阳性和存活期短的关键因素。一般认为，对CRLM患者，如果并发症发生率和手术死亡率高，太复杂的手术也是不必要的。但是随着手术技术的提高和相关学科的发展进步，既往认为不适宜的手术变得安全、手术适应证扩大，例如肝脏中央区靠近肝门的转移，手术后5年生存率为45%，伴有肝外病变者术后5年生存率为29%，而术前化疗可以使15%的患者“降期”，提高了手术切除率。CRLM在未治疗组的自然生存期为16个月，肝转移灶切除后中位生存期可达20~40个月，5年生存率达25%~48%，无瘤生存率为12%~19%。因此，CRC术后出现肝转移者应积极给予治疗。对于转移瘤初始评判为潜在可切除患者，经过转化治疗后仍有相当部分患者可转化为可切除病例，特别是随着药物研发及肿瘤分子生物学研究的进展，更多的患者经合适的评估及精准治疗，最终会在MDT联合会诊下获得外科治愈的机会。

手术切除和射频消融在可切除CRLM治疗上的现实选择差异

前文所述关于CRLM外科手术和局部消融治疗是目前国际范围内的专家共识，肝切除是一种被广泛接受的治疗选择，NCCN指南甚至将其定位为“唯一可治愈的手段”，而局部消融治疗只能作为外科切除术的替补手段。但众所周知，部分优选的小肝癌的射频消融已被越来越多的国际分期和治疗指南所推荐，包括很多大宗病例的回顾性甚至前瞻性临床研究结论显示5年生存率和外科切除相当。

我们来做个假设，直径小于3 cm的CRLM灶，其位置符合可以达到“根治”消融的原发性小肝癌的要求，这种患者是否一定也是首选外科切除呢？而且，将CRLM病灶和小肝癌放在一起比较，同样接受外科手术切除后，理论上来讲，CRLM患者术后肝内再次出现新病灶的几率要高，特别是CRS评分高、复发风险高、预后差的患者。因此，在这种病例选择治疗方法时，争论会在所难免，消融有其自身的优势，因为消融后即使出现复发，仍可再次消融处理复发灶，而且创伤比较小，术后患者恢复快。然而，在临床实践中我们往往会跟着指南走，推荐患者去外科切除。这就要回到指南的权威性问题上来，指南的权威性来自循证医学证据，指南的更新也是基于更多的大型多中心前瞻性RCT研究结果；射频消融之所以能成为早期小肝癌可选择的根治性治疗手段，也得益于权威前瞻性RCT研究结果的支持。但是，在优选的符合根治性消融要求的CRLM治疗方面，是选择外科手术还是射频消融，迄今为止没有强有力的RCT证据，指南制定或专家共识的达成都是基于多项回顾性研究的荟萃分析。笔者也分析了制定指南所采用的所有文献，接受射频的治疗组基本上是在外科筛选后的，这在2005年前的文献报道中更是如此，因此存在着基线的不对等，其研究结果的权威性也是要打折扣的。正如NCCN结直肠癌诊疗指南专家委员会所指出的那样，肝转移瘤单纯手术切除疗效优于射频消融的原因到底是患者选择的偏倚还是射频消融的技术局限，或是两个因素的共同作用，目前尚不清楚。因此，对于消融治疗在CRLM治疗上的定位，我们尚缺一个公正的更有说服力的数据，期待开展RCT研究。

另外，对于不考虑外科手术切除且初始判断为可“R0”消融的CRLM患者，何时进行消融也是存在争议的话题，是在化疗前直接消融还是先行新辅助化疗再消融？2012年发表的纳入3项RCT研究的meta分析以及2015年发表的包括10项临床研究的meta分析结果表明，术前新辅助化疗及术后辅助化疗可改善患者的无进展生存（PFS）或无疾病生存（DFS），但没有改善总生存（OS）。这些研究结果是否适合于射频消融，不得而知。2014年发表在BMC Cancer上的一篇文章探讨了这个问题，作者认为符合以下四个特征的患者最容易从射频联合化疗中获益：① 病灶数目不超过3个；② 最大转移灶直径在3 cm以下；③ CEA水平低于100 ng/ml；④ 化疗过程中第一次疗效评估即达到PR情况下进行消融。这些结论对于我们在MDT讨论时制定治疗策略提供了重要参考。消融后达到NED状态的患者是否还要继续化疗，目前没有明确的推荐意向，通常由MDT专家组讨论决定。

综上所述，CRLM由于转移的广泛程度及转移灶大小、位置，有无合并多器官转移及患者年龄、其他慢性合并症情况的不同，其治疗策略也大相径庭。与外科百年历史相比，消融技术的应用还不到30年，如何选择合适的肝转移治疗方法仍有待更多研究数据的积累，对于肝脏寡转移病灶，特别是射频可以达到“R0”消融的＜3 cm小病灶，消融是否可以和外科切除手术一样成为一线选择，也只能期待RCT研究告诉我们答案。在没有获得确定答案之前，还是应在MDT框架下、在保证患者利益至上的前提下进行治疗决策。

顾仰葵，副主任医师，医学博士，硕士生导师，中山大学肿瘤防治中心微创介入科副教授，美国纽约Memorial Sloan-kettering Cancer Center访问学者。

CSCO青年专家委员会委员，广东省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委，中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员，中山大学肿瘤医院大肠癌MDT专家组成员。

我在“青年名师”讲习堂，

编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）