仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似（转）
仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似（转）
时代变了。在最近十年，索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗，但随着这个研究的发表，索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。Lancet. 2018 Feb 9, DOI:&不知道为什么仑伐替尼（lenvatinib）的官方的中文名为什么会叫做&仑伐替尼&，而不是民间广泛使用的&乐伐替尼&，这让我有些费解。不会是名字被抢注了？仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点与索拉非尼相似，也是VEGF受体，此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。这项研究的结果在去年5月的ASCO会议上公布了，但是完整的结果今年1月份发表在&The Lancet上的肝细胞癌的seminar。这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究，将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较，非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗，而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错，这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心，但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1：1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分，体重60 kg及以上的患者每日使用12mg；60kg以下，则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量，400mg bid。主要终点方面，仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期（OS）分别为13.6月和12.3月，HR=0.92，95% CI：0.79-1.06，这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08，达到了非劣效的终点；同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲，仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。在OS的亚组分析中，在几个亚组的患者中，在统计学上，仑伐替尼接近优效，也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼（HR的95% CI上限在1.05以内），这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者（仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗？）。在国内的一些学术会议上，卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。在疗效的次要研究终点上，仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是，两组患者客观缓解率（ORR）分别为24.1%和9.2%（研究者评估）。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目，而nivolumab的2期临床试验中，ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究（几乎为零），这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中，这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR，则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化，接受根治性的治疗方式。仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似，但排名有差别，仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻，索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。非劣效和开放标签的设计，成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助，对于服用竞品索拉非尼的患者的管理，我个人觉得很难做到全心全意，甚至会有些松散。在药物暴露时间上，索拉非尼只有3.7月，而索拉非尼的SHARP研究中，虽然入组的患者更为晚期，但暴露时间为5.3月，BRISK-FL（brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验，该实验设置了盲法）研究中则为4.1月，这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。开放标签的研究也可能会出现一些偏向，在存在主观因素的终点事件&&ORR&&的评估上，仑伐替尼显著优于索拉非尼，但客观的终点事件&&OS&&上，两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究，但作者在文中解释，说是为了受试者的安全，这个解释非常牵强，例如，在BRISK-FL研究中，研究者就使用了盲法。注：本文转自复旦大学肝癌研究所zhuxiaodong医生，仅供参考学习使用，本文版权为zhuxiaodong医生所有！感谢！Full citation:&&Kudo M, et al.&Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.&Lancet&2018&&&&&&&&张永琎医生团队专注于肿瘤疾病的以微创介入治疗（invasive interventional therapy）、靶向治疗（targeting therapy）为基础的综合治疗，同时提供血管疾病的第三方意见（Second opinion）。&&地址：湖南省人民医院儿科楼2楼介入血管外科电话：1门诊：每周一下午 介入科门诊&&请在APP上操作
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[ASCO2017]乐伐替尼有望成为中晚期肝癌治疗新标准
乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1?3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂.在ASCO最新的发表的口头报告中,REFLECT研究证实乐伐替尼一线治疗晚期肝癌的效果不劣于索拉非尼.
摘要： 乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1?3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂.在ASCO最新的发表的口头报告中,REFLECT研究证实乐伐替尼一线治疗晚期肝癌的效果不劣于索拉非尼.&&
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重新安装浏览器，或使用别的浏览器ASCO 2017 乐伐替尼有望成为晚期肝细胞肝癌一线治疗新选择
芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。数据显示，乐伐替尼一线治疗 uHCC，在 OS 方面非劣效于索拉非尼，在亚太人群中一线乐伐替尼治疗肝癌 OS 获益优于索拉非尼，作为 uHCC 的一线治疗方案乐伐替尼的 PFS、TTP 和 ORR 显著优于索拉非尼。在全世界范围内，肝细胞肝癌（HCC）是导致死亡的第二大癌症，每年约有 74.5 万 HCC 患者死亡。而中国是肝癌大国，据估计 2015 年中国有新发肝癌病例 46.6 万，有 42.2 万患者因肝癌死亡，在年龄小于 60 岁的男性中，肝癌成为发病率和死亡率最高的癌症 ［1］。索拉非尼作为目前唯一批准用于不能手术或远处转移 HCC 的靶向药物，近十年来改善了全球范围内部分晚期肝癌患者的预后，但仍不能完全满足广大患者的治疗需求。十年来，很多分子靶向药物在 III 期临床试验中未显示出优于索拉非尼的疗效，乐伐替尼临床研究取得的阳性结果具有里程碑意义，可以说是全球肝癌学者 10 年来努力的结晶。乐伐替尼是血管内皮生长因子受体 1-3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂，目前已经获得 FDA 批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。研究设计此项随机、开放、非劣效 III 期临床试验对比了乐伐替尼和索拉非尼一线治疗 uHCC 的有效性和安全性，主要研究终点是总生存（OS），采用 Cox 比例风险模型预估 OS 的 HR 和 95%CI，预先设定的 NI 边缘为 1.08。次要有效性终点是无进展生存时间（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观反应率（ORR），评估方法为 mRECIST。该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入乐伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。研究结果 在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p& 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p& 0.00001），中位 TTP 是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p& 0.00001）。安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。针对这一成功的临床试验，乐伐替尼有望成为晚期肝细胞肝癌一线治疗新选择。【文献参考】[1] Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA CANCER J CLIN, –132.
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