肽类抗生素_百度百科
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肽类抗生素
氨基酸以肽键相连组成的一大类抗生素。绝大多数由细菌、放线菌产生，少数是真菌代谢产物。肽类抗生素是一类广泛存在于自然界各种生物中的活性肽 , 具有抗细菌 、真菌 、病毒 、原虫 , 抑杀癌细胞, 调节免疫等活性 , 有望成为继传统抗生素之后一类新的治疗药物。
肽类抗生素简介：
组成氨基酸除常见的氨基酸外，还有一些D-氨基酸、β-氨基酸、N-甲基氨基酸以及其他新氨基酸，有些还夹连脂肪酸、芳香酸、羟基酸、糖、胺、杂环等构件。
单纯由氨基酸组成的称为纯肽，其余的称为杂肽。
肽类抗生素发展历史：
肽类抗生素( peptide antibiotics )是一类广泛存在于生物体内具有抵抗外界微生物侵害 、消除体内突变细胞的小分子多肽 。 肽类抗生素不仅具有高效广谱的抗微生物作用 , 还参与免疫应答 、伤口愈合 、细胞因子释放 、白细胞趋化等反应过程 , 是一类广谱 、安全 、不易产生耐药菌的抗生素 。 自 1962年 Kiss 和 Michl 从铃蟾 (Bombina variegata)皮肤分泌物中分离得到铃蟾抗菌肽( bombinin)以来 , 在短短的几十年中已发现了约 800 种抗菌肽 。 随着研究的深入 , 目前已有数十种抗菌肽进入了药品开发程序 , 其中一些肽类抗生素的临床应用效果良好且未出现明显的副作用。
肽类抗生素分类：
肽类抗生素按构成与形态分为如下几种：
(1)线状肽:如短杆菌肽、纺锤菌素、偏端霉素等;
(2)环状肽:如短杆菌酪肽、短杆菌肽S、枝杆菌素等;
(3)环状线状肽:环状肽上的游离氨基或羧基，再与氨基酸或肽相连形成的肽，如多黏菌素、颖霉素、杆菌肽等;
(4)酯肽:由氨基酸与羟基酸或氨基羟基酸以肽键与酯链相连组成的肽，如酰胺霉素、恩镰孢菌素、抗霉素等;
(5)含内酯环的肽:肽链上的游离羟基与羧基又以内酯键相连，如放线菌素、米卡霉素、醌霉素等;
(6)糖肽:与糖相连的肽，如万古霉素与博莱霉素等;
(7)高分子肽:如大分子霉素与孢霉素等。
肽类抗生素按具有多种生物活性分:
(1)抗革兰氏阳性菌的肽:如杆菌肽等;
(2)抗革兰氏阴性菌的肽:如多黏菌素B、黏菌素等;
(3)抗结核的肽:如紫霉素、结核放线菌素、卷曲霉素等;
(4)抗耐甲氧西林金葡菌的肽:如万古霉素、太古霉素等;
(5)抗真菌的肽:如沙拉霉素等;
(6)抗病毒的肽:如偏端霉素等;
(7)抗肿瘤的肽:如博莱霉素、新制癌菌素、放线菌素等;
(8)免疫抑制剂:如环胞菌素A等;
(9)食品保藏剂:如乳链菌肽;
(10)饲料添加剂:如硫肽菌素、维基尼霉素等。
肽类抗生素肽类抗生素的生物学活性及作用机制：
1、肽类抗生素对细菌的杀伤作用　　肽类抗生素抗菌谱广 , 可直接迅速地杀伤细菌 。 如天蚕素 PI 、indolicidin 和乳酸链球菌素( nisin) 有抗铜绿假单胞菌的活性。联合应用 ranalexin 和 buforin Ⅰ 对氨苄西林抗性的表皮葡萄球菌 ( Staphylococcus epidemidis)有较好的杀伤作用 。 目前较公认的杀菌机制为肽类抗生素以其疏水端插入细胞膜 ,通过分子的移动在膜上形成孔道 , 引起胞内物质大量渗出 ,最终导致微生物死亡 。 肽类抗生素的跨膜机制很多 , 较为经典的有栅桶模型( barrel -stave model ) 、环孔模型( toroidal pore model )、毯式模型( carpet model ) 等。
2 肽类抗生素对真菌的杀伤作用　　某些肽类抗生素有很强的杀真菌作用 , 如天蚕素在 25 ～100 μ g/mL 水平下即对 曲霉菌属(Aspergillus)和 镰刀菌 属( Fusarium)的病原菌产生杀菌效果 。 研究表明肽类抗生素可非竞争性抑制真菌细胞内的 β-1 , 3 -D -葡聚糖合成酶 , 使其不能合成葡聚糖 , 从而使细胞壁结构异常 , 致使细胞破裂 , 细胞内容物渗漏 , 从而发挥抗真菌作用 。 最近研究发现 cecropin的衍生物 P18 对白色念珠菌(Candida albicans)等致病性真菌均有抑制作用 , 其活性部位位于肽段的中央 , 而与 α -螺旋的多少无关。
3 肽类抗生素对原虫的杀伤作用　　肽类抗生素可以有效地杀灭引起人类及动物寄生虫病(如疟疾 、利什曼病等 )的寄生虫 。 研究发现 1 种合成的天蚕素 -蜂毒素杂合肽能有效杀伤利什曼原虫( Leishmania ) ; dermaseptin 的 1 种衍生物能够杀灭寄生于红细胞内的恶性疟原虫。 目前认为 , 肽类抗生素可迅速降低原虫细胞膜 H + /OH -的通透性 , 从而破坏膜电势 、损坏质膜形态 , 杀灭原虫 。　　4 肽类抗生素对病毒的杀伤作用　　肽类抗生素可从病毒的核酸复制到颗粒包装的全过程进行干扰 , 作用机制有 3 种 : ①直接与病毒粒子相结合 , 如乳铁蛋白经蛋白酶水解后释放的活性短肽乳铁多肽( lactofe rricin ) , 具有抗疱疹病毒( herpes simplex virus , HSV)活性以及抗阿昔洛韦( acyclovir)抗性病毒的活性, 其两亲性 β -折叠结构在与病毒粒子结合的过程中发挥着关键作用 ; ②抑制病毒的繁殖 , 如蜂毒素和杀菌肽 A 对 HIV 的作用 ; ③模仿病毒的侵染过程 , 如蜂毒素可以伪装成烟草花叶病毒包被蛋白质而参与病毒的合成 , 从而干扰病毒的组装产生抗 病毒活性 。　　5 肽类抗生素对肿瘤的杀伤作用　　肽类抗生素通常可以选择性地作用于癌变细胞 , 而对正常哺乳动物细胞无不良影响 , 这与癌细胞表面带负电荷增加 、细胞骨架系统不发达有关 。 研究显示 , 肽类抗生素不仅能够直接作用于肿瘤细胞 , 在细胞膜上形成孔洞或促进癌变细胞向正常细胞逆转 , 还能够通过干扰肿瘤细胞 DNA 合成 、促进肿瘤细胞凋亡 、增强机体免疫功能等途径抑杀癌变细胞。 更生霉素能选择性与肿瘤细胞 DNA 结合形成复合　　物 , 阻碍 RNA 多聚酶的功能 , 从而阻滞肿瘤细胞的分化与增殖 ; 蚯蚓肽可将肿瘤细胞阻滞在 G0 ～ G1 期 , 最终引起癌细胞凋亡而使其增殖受阻 ; 此外 , 观察癌细胞的病理组织切片可以看到 , 与对照组相比 , 给予肽类抗生素后癌细胞周围有明显的炎细胞浸入 , 如淋巴细胞 、单核细胞和中性粒细胞 , 且正　　常机体与癌细胞接触区出现大量结缔组织增生现象 , 有形成区域化结构抑制癌细胞扩散的趋势 。　　6 肽类抗生素对机体免疫反应的调节作用　　肽类抗生素可调节微生物入侵时宿主的先天性防御能力 , 如提高吞噬细胞的吞噬能力 、推动中性粒细胞的再循环 、加强前炎症因子的产量等 。 同时 , 肽类抗生素还是细胞介导的获得性免疫的效应成分 , 充当单核细胞和 T 淋巴细胞的趋化因子 , 使它们能快速聚集在炎症反应部位 。 近期研究发现某些趋化因子也具有防御素样的抗菌活性 , 但二者的进化关系尚无定论 。此外 , 肽类抗生素还具有免疫增强活性 , 在趋化 T 细胞再循环 、未成熟 DC 及单核细胞到感染部位中起重要作用 。防御素不仅能够调理机体的天然免疫和获得性免疫 , 还可能是多功能的细胞效应分子 , 如调节组织型纤溶酶原激活物活性[ 17 ] 及调节平滑肌细胞的收缩。　　7 阴离子肽类抗生素的活性　　阴离子肽类抗生素抗菌机制尚未弄清 , 但推测 Zn2 +可能作为阳离子盐桥 , 使小肽分子克服微生物表面的负电荷穿过细菌外膜 。 杀菌作用的关键可能在于阴离子小肽能与胞浆内核糖体结合 , 抑制核酶活性 , 降低胞内蛋白溶解性从而使蛋白质失活。
肽类抗生素肽类抗生素的应用研究
1 转肽类抗生素基因动物的研究　　转肽类抗生素基因动物的建立不仅可用于肽类抗生素的大量生产以及体内活性的研究 , 还可以用来提高动物抗病菌能力以及构建新品种从而中断疾病的传播途径 。 Yarus 等于 1996 年成功将牛气管肽类抗生素( TAP )基因导入小鼠乳腺 , 并在乳汁中获得了具有杀菌活性的 TAP 。 Reed 等将构建的小鼠 IL -2 与抗菌肽 Shiva -1a 的融合基因导入小鼠原核期受精卵 , 结果发现转基因小鼠对布鲁氏杆菌的抵抗能力显著增加 。Kokoza 等将埃及伊蚊卵黄生成素( vitellogenin , Vg)与防御素 A 基因连接组成的 Vg -Def A 融合基因转入伊蚊基因组中 ,稳定表达的肽类抗生素可有效控制病原菌在蚊体内繁殖 , 阻断蚊虫介导的病原菌传播 。　　2 肽类抗生素在中药生物工程中的应用　　将肽类抗生素的基因转入植物以提高植物抗细菌 、抗真菌及抗病毒的能力已成为植物基因工程的研究热点 , 有关中药植株培养抗病新品种的研究已有报道 。 张家明等将天蚕素 BD 基因克隆到双元表达载体 pBin19 上 , 通过农杆菌介导转化广藿香 , 获得的转基因植株具有较强的抗病性 。 此外 ,将外源肽类抗生素基因转入中药植株中还可赋予其新的活性成分 、增强中药的抗炎活性 、提高疗效 , 在中药新品种的开发上具有诱人前景。　　3 肽类抗生素彼此之间联合应用及其与传统抗生素的联合应用　　肽类抗生素之间以及与其它抗生素之间很少产生拮抗作用 , 相反二者的协同作用比比皆是 。 如 P18 与万古霉素联用后可对耐万古霉素屎肠球菌( VREF)产生协同抗菌作用 。脂肽类抗生素卡泊芬净可增加细胞的通透性 , 有利于两性霉素 B 和唑类穿过细胞壁作用于细胞膜 , Arikan 等证实卡泊芬净和两性霉素 B 联用对曲霉菌(Aspergillus)与梭霉菌( Fusarium)感染有叠加或协同的治疗作用 。 达托霉素( Daptomycin)　　可降低氨基糖苷类抗生素的肾毒性, 与利福平或氨苄西林联用后可显著降低后者的最小抑菌浓度 。 乳铁多肽与阿昔洛韦联用可产生协同抗病毒作用。
肽类抗生素肽类抗生素药物及其开发现状
1 临床应用的肽类抗生素药物 万古霉素和替考拉宁是目前临床仅有的 2 种糖肽类抗生素 , 可有效治疗临床多重耐药革兰阳性菌引起的感染 ; 卡泊芬净于 2001 年 2 月首先在美国上 市 , 是 第 1 个 在 全 世 界 范 围 使 用 的 棘 球 白 素( echinocandin )类抗真菌药 ; 达托霉素是具有独特环状结构的脂肽类抗生素 , 于 2003 年获准用于治疗由革兰阳性病菌引起的皮肤及皮肤组织感染 ; 融合抑制剂 Enfuvirtide 于 2003 年上市用于对抗 HIV 。　　2 处于临床试验阶段及新发现的肽类抗生素 加拿大Micrologix Biotech 公司开发的 2 种肽类抗生素 MBI -594AN 和MBI -226 , 用于治疗导管相关性感染和严重痤疮 , 已分别进入Ⅱ期和 Ⅲ期临床研究。 组蛋白衍生物 P -113 是唾液中天然肽类抗生素组蛋白的结构类似物, 具有较强的抗白色念珠菌 、革兰阳性和革兰阴性菌作用 , 其用于治疗艾滋病患者口腔白色念珠菌感染的 Ⅰ / Ⅱ 期临床试验已经完成 。Neuprex ( rBPI21 )为杀菌/ 通透性增加蛋白( BPI)氨基端重组片断 , 具有中和内毒素 、抗脑膜炎 奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)的潜能 。Gordon 等对 rBPI21 减轻小儿胸外科手术后感染并发症的研究已进入 Ⅰ/ Ⅱ 期临床试验 。 Oritavancin 为半合成糖肽类抗生素 , Ⅲ期临床试验结果显示 Oritavancin 能有效治疗并发性皮肤和皮肤组织感染[ 24 ] , 其作用机制与万古霉素相似 , 并可能具有减少 RNA 合成的作用 , 是对耐万古霉　　素肠球菌 ( VRE )作用最强的药物之一 。 Gordon 等[ 25 ] 研究发现人眼球表面上皮分泌的 LL -37 ( cathelicidin )具有抗铜绿假单胞菌等微生物的活性 。
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生物制药第七章氨基酸糖苷类抗生素
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果然，在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后，日，美国罗格斯大学教授赛尔曼?瓦克斯曼（Selman A. Waksman）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素——链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新纪元自此开始。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争议。
瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事发现了链霉菌——链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。 瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1940年，瓦克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素，可惜其毒性太强，价值不大。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法，对以后发现链霉素至关重要。 链霉素是由瓦克斯曼的学生阿尔伯特?萨兹（Albert Schatz）分离出来的。1942年，萨兹成为瓦克斯曼的博士研究生。不久，萨兹应征入伍，到一家军队医院工作。1943年6月，萨兹因病退伍，又回到了瓦克斯曼实验室继续读博士。萨兹分到的任务是发现链霉菌的新种。在地下室改造成的实验室里没日没夜工作了三个多月后，萨兹分离出了两个链霉菌菌株：一个是从土壤中分离的，一个是从鸡的咽喉分离的。这两个菌株和瓦克斯曼在1915年发现的链霉菌是同一种，但是不同的是它们能抑制结核杆菌等几种病菌的生长 。据萨兹说，他是在日意识到发现了一种新的抗生素，也即链霉素。几个星期后，在证实链霉
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氨基酸、多肽及蛋白质类药物
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【学位授予单位】：湖北师范大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2017【分类号】：R96
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