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药剂学第十一章固体制剂1
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你可能喜欢游泳池灭菌药剂（片剂） |上海林瑞水景园艺有限公司
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游泳池灭菌药剂（片剂）
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上海市普陀区梅岭南路南岭园74号8121室
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地址：上海市普陀区梅岭南路南岭园74号8121室 邮编：200062[发明专利]苯佐那酯调释固体片剂和胶囊剂在审
申请/专利权人：
公开/公告号：CNA
发明/设计人：;;;
公开/公告日：
主分类号：
分类号：;;;;;;;
搜索关键词：
【说明书】：
发明背景苯佐那酯是非麻醉性口服咳嗽遏抑剂、或止咳药，具有在递送速释组合物后持续6至8小时的治疗效果。其正式名称是2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-28-基对丁基氨基苯甲酸酯。由于它不是阿片样物质，因此像一些其他咳嗽药例如可待因一样，苯佐那酯不易被滥用。参见，例如，美国专利号8,357,398。苯佐那酯于1958年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于作为止咳药给予。[/Benzonatate/article.htm，于日访问]。苯佐那酯是丁胺，与其他酯类局部麻醉剂例如普鲁卡因和地卡因化学上相关。据报道苯佐那酯作为局部麻醉剂，在下呼吸道和肺部中降低牵张感受器的敏感度，从而在深呼吸后降低对咳嗽的驱动力。参见，例如，美国专利4,775,694。作为止咳药，据报道苯佐那酯在各种呼吸道症状中减轻了咳嗽，例如支气管炎、肺气肿、流行性感冒、和肺炎。参见，例如，/reviews/Benzonatate.html，于日访问。美国专利号8,357,398，WO，USA1，US，全部属于霍华德(Howard)等人，描述了阐明有用于止咳应用的苯佐那酯的口服给药形式。出于减少窒息危险和苯佐那酯的有害味道的所述目的，霍华德(Howard)等人描述了将苯佐那酯结合至离子交换树脂。美国专利号6,793,934，伯恩赛德(Burnside)等人，描述了单独使用颗粒状的硅酸镁铝、或与二碱式磷酸钙一起使用来将液体药物例如苯佐那酯转化为粉剂。‘934专利描述了在与颗粒状的硅酸镁铝及二碱式磷酸钙和硬脂酸镁的组合混合之前，将苯佐那酯与乙醇混合以降低其粘度。在所得粉剂的加工过程中，去除乙醇。美国专利4,775,694，普雷斯(Press)等人，要求保护具有连续水相和不连续油相的水包油乳液。基本上，所有的苯佐那酯存在于乳液的不连续油相中。美国申请号A1，赫克(Heck)等人，描述了包含苯佐那酯和愈创甘油醚组合的药用组合物，该愈创甘油醚被设计用来让阿片敏感个体缓解咳嗽，这些个体包括婴儿和其他儿童患者。苯佐那酯目前以100mg和200mg软胶囊的速释形式是可商购的。初始剂量是口服的一个100mg软明胶胶囊，每天3次(8小时效果)。按照需要可以增加剂量，直到最多600mg每天。由于其功效和潜在毒性，胶囊必须完整咽下以便允许药物较缓慢地释放。口腔粘膜中苯佐那酯(局部麻醉剂)的过量吸收将导致快速发展为口腔和喉部麻痹。在极端情况下，口腔和咽部可能变得失去感觉以至于可能发生肺吸。如果咀嚼了软明胶胶囊或使其溶入口腔中，那么可能发生苯佐那酯的过量吸收。这可能导致药物过量。本领域所需要的是如下苯佐那酯组合物，该苯佐那酯组合物避免与该药物在颊腔中释放相关的不希望的副作用。发明概述在此描述了调释(modifiedrelease)苯佐那酯固体组合物。通过减少每日给药的次数，在此的组合物对患者提供了包括方便在内的额外的好处。此外，在此所提供的组合物避免了在颊腔内的释放并且提供了调释苯佐那酯以降低每天所需给药的次数，从而避免了与苯佐那酯相关的不希望的和潜在的严重副作用。此外，在此所提供的组合物的目的是在至少常规保质期储存条件和时间的期限提供稳定的体外和体内释放速率。在一方面，提供了调释固体口服组合物，该组合物包括(a)处于基质中的苯佐那酯，其中所述基质是均匀固体分散剂，它包括(i)苯佐那酯组分和(ii)至少一种药学上可接受的调释的、非pH依赖性的、亲水或疏水基质形成物质，处于有效于提供苯佐那酯的调释曲线的量，和(b)在基质(a)中的苯佐那酯上的反向肠溶包衣，其中如在体外溶解测试中所确定的，在1小时内从该组合物中释放不超过约50％、优选少于约40％、更优选少于25％的苯佐那酯，在约6小时内从该组合物中释放约50％至约80％的苯佐那酯，并且在约12小时从该组合物中释放不少于约80％，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在另一个方面，提供了包括基质中的苯佐那酯的止咳调释固体片剂或胶囊剂组合物，其中所述基质是包括均匀固体分散剂，该均匀固体分散剂包括选自下组的(a)苯佐那酯，该组由以下各项组成：包括(i)苯佐那酯和吸附剂的吸附剂或(ii)苯佐那酯-弱酸性离子交换树脂复合物，和(b)至少一种药学上可接受的调释的、非pH依赖性的、高熔化温度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那酯的调释曲线的量，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内从该组合物中释放不超过50％的苯佐那酯，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在一个实施例中，苯佐那酯吸附质包括苯佐那酯和硅胶或硅酸盐。硅酸盐的一个适合的实例是硅酸钙。在另一个方面，描述了包括处于基质中的苯佐那酯的止咳调释固体片剂或胶囊剂组合物，其中所述基质是均匀固体分散剂，它包括(a)吸附质，该吸附质包括苯佐那酯和非金属基硅胶，和(b)约5％w/w至约30％w/w山嵛酸甘油酯，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内从该组合物中释放不超过约25％的苯佐那酯，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在仍另外一个方面，描述了包括均匀分散剂的止咳调释固体片剂，该均匀分散剂包括苯佐那酯-硅酸钙吸附质和至少一种药学上可接受的调释的、非pH依赖性的、高熔化温度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那酯的调释曲线的量，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放不超过约25％的苯佐那酯，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在另一方面，描述了止咳调释固体口服片剂，它包括片芯和在所述片芯上的反向肠溶包衣。该片芯包括处于基质中的苯佐那酯，其中所述基质是均匀固体分散剂，该均匀固体分散剂包括(a)吸附质，该吸附质包括苯佐那酯和硅胶，其中基于吸附质的重量，在吸附质中的苯佐那酯的重量百分比是按苯佐那酯重量计约50％至按苯佐那酯重量计约75％，(b)基于片芯重量按重量计约4％至约20％的亲水性或疏水性基质形成材料，并且其中苯佐那酯吸附质与聚合物的比为约8:1至约1:1，或在这两者之间的比例，例如约6:1至约2:1。该片剂还包括按重量计5％至约20％的反向肠溶包衣，其中该包衣重量百分比是基于在任何任选的密封包衣之前的总包衣片剂，其中在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该片剂中释放，并且如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放的苯佐那酯不超过约25％。在又另一个方面，描述了包括基质中的苯佐那酯的12小时止咳调释固体片剂或胶囊剂组合物，其中所述基质是均匀固体分散剂，该均匀固体分散剂包括(a)苯佐那酯-弱酸性离子交换树脂复合物和(b)至少一种药学上可接受的调释的、非pH依赖性的、高熔化温度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那酯的12小时调释曲线的量，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放不超过约25％的苯佐那酯，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在仍另外一个方面，提供了包括苯佐那酯的12小时止咳调释固体组合物。这一固体组合物提供了苯佐那酯的药代动力学曲线，其中在每日口服给予所述固体组合物后(单次剂量相当于成人每天2次300mg苯佐那酯或每天600mg)，其几何平均数最大血浆浓度具有约110至约170ng-h/mL的曲线下面积(AUC)inf，Cmax为约15至约25ng/mL并且Tmax为约12至约20小时。在另一个实施例中，这一组合物提供了体外释放，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放不超过约25％的苯佐那酯，在6小时内释放不超过约80％，并且在12小时释放不少于约80％，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那酯从该组合物中释放。在仍另外一个方面，提供了包括苯佐那酯的12小时止咳调释固体片剂或胶囊剂。这种片剂或粉剂提供了苯佐那酯的药代动力学曲线，其中在每日口服给予所述固体组合物后(单次剂量相当于成人每天2次的300mg苯佐那酯(共600mg/天))，其几何平均数最大血浆浓度具有约121至约245ng-h/mL的曲线下面积(AUC)inf，Cmax为约28至约34ng/mL并且Tmax为约8至约16小时。本发明的仍其他的优点和方面将从以下本发明的详细描述中显而易见。附图简述图1A是提供了如下生物研究结果的图表，该生物研究比较了苯佐那酯缓释片剂(150mg，给予两次，每12小时一次)的平均血浆苯佐那酯浓度-时间曲线，如相比于可商购的参考药物(珠剂(2次100mg，每8小时一次)；辉瑞公司(PfizerInc))。受试者的数量是14人。测试药物在0时和12时进行给予并且参考药物在0时、8时和16时进行给予。
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