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沙利度胺联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者的临床研究
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多发性骨髓瘤治疗
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　　治疗原则
　　无症状稳定期骨髓瘤无须治疗，定期随访；血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者，必须治疗。年龄小于70岁的患者，若条件允许尽量进行造血干细胞移植。
　　对于大多数治疗有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指标在一定时间内趋于稳定，进入平台期，可给予免疫治疗、动态观察等。
　　一般治疗
　　1.健康宣教：① 骨髓穿刺是诊断本病必不可少的检查之一，骨穿对人体无伤害，高龄老年患者也可进行；②本病发展不如急性白血病凶猛，大部分患者经有效治疗病情可得到控制；③用于治疗本病的化疗方案比较温和，恶心、呕吐等胃肠道反应轻微，大部分患者均能耐受；④该病若不及时诊治，发展至严重骨病甚至截瘫或尿毒症，将会给患者及家属带来极大的痛苦及经济负担。故家属及患者应配合医护人员积极治疗。
　　2. 一般治疗：①无脊柱溶骨性病变者可适当活动，有脊柱病变者应限制活动量，以免发生压缩性骨折。②适当补充蛋白质（有肾功能不全者应低蛋白、高热量饮食）、维生素、电解质等。③化疗期间及间歇期注意漱口和清洗会阴，防止口腔感染、会阴感染及肛周脓肿的出现。
　　化学治疗
　　（一）。传统化疗方案：马法兰和环磷酰胺对骨髓瘤细胞化疗疗效较好，但单药疗效不如联合化疗。马法兰常由肾脏排泄，且易损伤造血干细胞。故若有肾脏病变或准备行造血干细胞移植者，应尽量避免含此药的方案。常用以下化疗方案：
　　1.VAD方案：V（长春新硷）：0.4mg/d，静注，第1～4天；A（阿霉素）9mg/m2.d，静注，第1～4天；D（地塞米松）40mg/d，静注或口服，第1～4天，第9～12天，第17～20天。每4周一疗程。多用于治疗复发、难治性骨髓瘤的治疗，有效率达30%左右。由于此方案有肾脏病变也可应用，不损伤造血干细胞，对初发骨髓瘤患者有效率达60%，故得到广泛应用。
　　2.M2方案：长春新硷1.2mg/m2，静注，第1天；卡氮芥20mg/m2，静注，第1天；环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天；马法兰8mg/m2.d，口服，第1～4天；强的松20mg/m2.d，第1～14天。间歇5周重复1疗程。初发骨髓瘤患者有效率达60-80%.
　　3.MP方案：马法兰（M）5mg/m2.d，口服，第1～7天；强的松（P）40mg/m2.d，第1～7天。既往此方案被作为骨髓瘤治疗的金标准方案，但由于强度较弱，仅用于年老体弱的患者。有效率达55-60%.
　　（二）新的靶向治疗药物及方案：
　　1. 反应停（又名沙利度胺，T）：具有调节免疫和抗血管新生作用，用于本病治疗单药有效率30%左右。剂量为100-200 mg/d，
　　2. 蛋白酶体抑制剂（Velcade Ps 341或万珂）：2003年5月美国FDA批准
　　用于临床， 2008年6月美国FDA批准万珂作为MM一线治疗药物。Velcade通过抑制内源性核因子KB（NF-KB诱导MM凋亡），下调MM细胞与基质细胞表达的粘附分子进而减少细胞因子抑制耐药。主要副作用为头晕、便秘、手脚麻木等临床表现。硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射d1、4、8、11，年龄大于75岁，或周围神经病变等副作用不易耐受时，可减量为1.0 mg/m2静脉注射d1、4、8、11，或1.3 mg/m2静脉注射，每周一次，4次一疗程。
　　3&& 雷利度胺（R）：是继沙利度胺后新一代调节免疫和抗血管新生作用。为口服制剂，可用于MM的诱导、巩固及门诊维持治疗。剂量为10-25mg/天。
　　传统化疗方案治疗MM完全缓解（CR）率小于10%，新的靶向治疗药物组成的化疗方案CR率大于10-40%.组成的新的化疗方案如下：
　　TD（沙利度胺+地塞米松）
　　CTD（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）
　　TAD（沙利度胺++阿霉素+地塞米松）
　　CAD（环磷酰胺+阿霉素+地塞米松）
　　BD（硼替佐米+地塞米松）
　　PAD （硼替佐米+阿霉素+地塞米松）
　　DVD（脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）
　　BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）
　　MPT（马法兰+泼尼松+沙利度胺）
　　MPV（马法兰+泼尼松+硼替佐米）
　　RD（雷利度胺+地塞米松）
　　RAD（雷利度胺+阿霉素+地塞米松）
　　VRD（硼替佐米+雷利度胺+地塞米松）
　　（三）出院后的康复指导：
　　①最好居单间，注意房间消毒；②卧床，少活动；③戴口罩，少去公共场所；④适当补钙；⑤定期复查血常规和骨髓像，了解病情变化，并判断疗效。
　　门诊治疗方案
　　1. MP&T方案：用法同上。由于此方案组合简单，毒性低，易于门诊实施。
　　2. T&D方案：剂量同上。
　　3. MPT方案：用法同上。
　　放射治疗
　　主要用于孤立性和髓外浆细胞瘤的局部放疗。
　　免疫治疗
　　1.干扰素：&-干扰素能提高患者的化疗完全缓解率，延长无病生存率。剂量为：300万U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射过程中，患者可能出现发热等流感样症状，口服解热药即可缓解。易于门诊应用。
　　2.白细胞介素-2：主要用于清除残留病灶。
　　造血干细胞移植
　　50岁以下患者应积极进行造血干细胞移植；50-70岁应酌情处理，原则上应尽量进行造血干细胞移植；70岁以上不宜进行。
　　1.自体造血干细胞移植：为多发性骨髓瘤治疗的一大进步，其疗效明显优于常规化疗。且二次移植的疗效更好。可行自体外周血干细胞移植，价格便宜，操作简便，造血恢复快，已被广泛采用。
　　2.异基因造血干细胞移植：是根治本病的唯一方法，但相关死亡率高，主要用于有合适供者的年轻患者。
　　支持及对症处理
　　1. 抗感染：需选择抗G+菌和抗G-菌的抗生素，同时注意真菌感染的可能。
　　2.纠正骨痛和高钙：给予双磷酸盐60-90 mg/次静脉点滴至少6小时，一月一次。肾功能不全者适当减量。
　　3.肾功能不全的治疗：应低蛋白、高热量饮食；避免感冒等感染；避免对肾有损害药物的应用；纠正便秘、高钙等，尽早行透析治疗。
　　4.纠正贫血：严重者可给予促红细胞生成素治疗，u IH 3次/周。
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多发性骨髓瘤
新药可让骨髓瘤患者“带瘤生存”
& & & & & & & & & & & & & & 发布日期：　 来源：健康报
& &&多发性骨髓瘤（MM）是最常见的已确诊血液肿瘤，其发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤。患者确诊的中位年龄约70岁，患者5年生存期仅为35%。
&&& 近日，在第54届美国血液协会（ASH）年会上，有关专家提出，虽然MM仍不能治愈，但与过去相比，已取得了重要的治疗进展。来那度胺等免疫调节剂，可使MM患者的症状明显缓解，并有效延长生存期。随着研究人员对MM的发展和演进有了更多了解，新型靶向药物治疗策略可产生进一步的效益。按照医学界的预期，有的患者甚至可“带瘤生存”达10年。　　MM病因和疗法均不明确
&&& 据统计，MM在国外的发病率位居血液恶性肿瘤发病率的第二位，每年新增患者大约7.5万人。在我国的患者多为60岁以上的老年人，发病率为1/10万左右，大多数发达国家的发病率为4/10万。通常，男性患者多于女性，黑人的发病率是欧裔白种人的2倍。
此次大会期间，中国医学科学院血液学研究所血液内科主任王建祥教授告诉记者，研究所血液内科主任王建祥教授告诉记者，MM是一种血液系统恶性肿瘤，它起源于浆细胞，正常的浆细胞负责生成对抗感染的抗体，而癌变的浆细胞——骨髓瘤细胞不但失去了产生抗体的功能，还会在骨髓中大量增殖，导致身体出现如、骨痛、骨折、免疫力下降、高钙血症、蛋白尿、肾功能不全等症状。而且几乎所有的骨髓瘤患者最终均会进展至晚期。据了解，大约80%的患者会患有骨损害、骨折和（或）症，大约40%的患者会进展为肾衰竭。
王建祥说，目前，MM病因尚不明确，可能与遗传、环境等因素有关，比如重复暴露于农药、苯和油漆喷雾剂等化学品中。研究还显示，人类免疫缺陷毒（HIV）等病毒感染与MM的发生也有关，HIV患者发生MM的比率是其他人群发病率的4.5倍。此外，戈谢病也会显著增加MM的发病风险。
&&& 由于MM尚没有标准疗法，治疗方法的选择需依赖多种因素，包括体格检查和实验室检查结果、疾病详细分期或分级、年龄和总体健康状况、症状、并发症和前期治疗效果等。据专家介绍，近年来，随着新型靶向药物的出现，MM的治疗效果明显提升，可以先不考虑做自体干细胞移植，患者“带瘤”也能生存。不过，医院应先采集患者的干细胞，在必要时进行移植。　　我国MM初诊误诊率高达70%
71岁的当.怀特是一位马拉松爱好者，他的足迹已经遍布美国50个州。而真正让人惊叹的还不是他的高龄，而是因为他还是一名MM患者。9年前的一天，他感觉背部不舒服，原本以烧鸡是背部拉伤，结果细心的医生发现他患上了MM。由于诊断及时，并给予积极有效的药物治疗，老人现在依然非常健康。
&&& 怀特先生是幸运的，但很多和他有同样疾病的人，命运却截然不同。资料显示，在我国MM初诊时的误诊率高达70%，仅有30%的患者生存可以超过5年。对此，王建祥坦言，MM发病隐匿、进展缓慢，早期很难发现，不少病人是在发病半年后才逐渐出现症状的。当病人出现骨痛、、反复感染等症状时，他们往往会去骨科、大内科、肾内科等科室就诊，造成误诊率很高，耽误治疗。
&&& “其实在血液科确诊MM并不难。”王建祥说，诊断的标准一是骨髓穿刺，检查有没有异常的瘤细胞；二是抽血，检查患者有没有分泌异常的球蛋白。有条件的医院还可以进一步做免疫分型、细胞遗传学检验等。他建议，40岁以上的人如果出现不明原因的、骨痛、肾功能不好，而在专科常规治疗无效的话，就要警惕MM，及时到血液科检查。　　来那度胺可提高患者依从性
&&& “长期以来，MM治疗一直是血液界的棘手问题。”王建祥说，在新确诊的MM患者中大约有10%~30%对化疗无响应，属于难治性患者，而且，初始治疗有响应煌患者几乎均会复发。对于化疗难治性患者，可以应用不同的传统疗法予以诱导响应。近年来，随着创新药物的不断问世，特别是免疫调节剂（来那度胺）和蛋白酶抵制剂（硼替佐米），已显示出其对于难治性MM患者的效果要优于传统疗法。
&&& 据了解，来那度胺是美国新基医药有限公司的核心血液产品，该药通过独特的双重作用机制（肿瘤细胞杀伤和免疫调节），不仅可改善疾病症状，更能明显延长晚期MM患者的生存期。作为新一代免疫调节剂的代表药物，来那度胺是沙利度胺的结构类似物，具有更强的抗肿瘤作用，能在更低的浓度下达到抗肿瘤以及提高免疫的效果。同时该药品的安全性得到了充分的认证，没有发现其有类似于沙利度胺的致畸作用，副作用小于同类产品。王建祥说，来那度胺是一种囗服药物，不良反应较少，耐受性好，在家就能治疗，明显提高了患者的依从性。
&&& 目前，来那度胺已在全球超过60个国家获得上市批准。新基公司于日在中国递交了来那度胺的新药上市申请，预计2013年7月在华上市。王建祥坦言，该药进入中国，将为我国MM患者带来更长生存期。本报记者&
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各种血液淋巴系统疾病的个体化中西医结合综合诊治以及造血干细胞移植和细胞治疗，包括
一. 红细胞疾病：各种贫血，如缺铁性贫血（IDA）、巨幼细胞贫血（MA）、恶性贫血（PA）、再生障碍性贫血（AA）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），各种溶血性贫血（HA）如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）包括温抗体型AIHA（WAIHA）和冷凝集素病（CAD）及阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）等、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、地中海贫血、异常血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症如蚕豆病、丙酮酸激酶缺乏症（PKD）、遗传性球形红细胞增多症（HS）、遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）等，红细胞增多症如真性红细胞增多症（PV）、特发性红细胞增多症（IE）、继发性红细胞增多症（SE）、相对性红细胞增多症（RE）、高原红细胞增多症（HAPC）和原发性家族性先天性红细胞增多症（PFCP）等，高铁血红蛋白（MHb）血症，硫化血红蛋白（SHb）血症，卟啉病，先天性转铁蛋白缺乏症（CAT）等。
二. 白细胞疾病：白细胞减少症、粒细胞缺乏症、各类急慢性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）、伴嗜酸粒细胞增多的与PDGFRA或PDGFRB或FGFR1重排相关的髓系/淋系肿瘤、特发性高嗜酸粒细胞综合征（IHES）、类白血病反应（LR）、传染性单个核细胞增多症（IM）、系统性肥大细胞增多症（SM）、白细胞增多待查、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）等。
三. 血小板疾病（thrombopathies）和出血性疾病（bleeding disorders）：血小板减少症如特发性血小板减少性紫癜（ITP）和继发性血小板减少性紫癜（STP），血小板增多症如原发性血小板增多症（ET）和继发性血小板增多症（ST），血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒综合征（TTP-HUS），血小板功能异常性疾病如巨血小板综合征（BSS）、血小板无力症（GT）、储藏池病（SPD）和血小板第3因子（PF3）缺乏征，过敏性紫癜（HSP），单纯性紫癜（PS），血友病，血管性血友病，遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）等。
四. 血栓栓塞性疾病（TED）：血栓前状态（PTS）、易栓症、静脉血栓栓塞（VTE）如深静脉血栓（DVT）、动脉血栓栓塞（ATE）如肺（血栓）栓塞（PE或PTE）、弥散性血管内凝血（DIC）、抗磷脂综合征（APS）等。
五.其他血液淋巴系统疾病：急性造血功能停滞（AHA）、Evans综合征、淋巴增殖性疾病（LPD）、包括华氏巨球蛋白血症（WM，又称为淋巴浆细胞淋巴瘤，LPL）在内的各型淋巴瘤、Castleman病（CD）、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）、重链病（HCD）、轻链病（LCD）、轻链沉积病（LCDD）、淀粉样变性、POEMS综合征（又名骨硬化性骨髓瘤）、骨髓纤维化（MF）、骨髓坏死（BMN）、噬血细胞综合征（HPS，又名HLH）、恶性组织细胞病（MH）、郎格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、免疫相关性（全）血细胞减少症（IRP/IRH）、血色病（HC）、全血细胞增多待查、全血细胞减少待查、淋巴结肿大待查、急慢性淋巴结炎、组织细胞性坏死性淋巴结炎（HNL）、脾肿大待查、长期发热待查（LFUO）、血液病急症、危重症和疑难杂症等。
六. 造血干细胞移植（HSCT）和细胞治疗：各类造血干细胞移植如骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）、脐血移植（CBT）、自体移植（auto-HSCT）、异基因移植（allo-HSCT）、半相合移植（Haplo-BMT）、清髓性移植（MA-HSCT）、非清髓性移植（NST，又称为小移植mini-transplant）和微移植（micro-HSCT）的开展实施，以及移植并发症如感染、移植物抗宿主病（GVHD）、肝窦阻塞综合征（SOS）、间质性肺炎（IP）等的甄别处理；各种细胞治疗如供者淋巴细胞输注（DLI）和与树突状细胞共培养的细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）治疗等。
七. 小儿血液病如小儿白血病、急性传染性淋巴细胞增多症（AIL）、自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）等。
八. 风湿性疾病（RD）：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）、多发性肌炎（PD）/皮肌炎（DM）、系统性硬化病（SSc）、混合性结缔组织病（MCTD）、风湿性多肌痛（PMR）、纤维肌痛综合征（FMS）、成人Still病（AOSD）、痛风、骨关节炎（OA）、复发性多软骨炎（RP）、抗磷脂综合征（APS）、银屑病性关节炎（PsA）、结节性脂膜炎（NP）、系统性血管炎（SV）如肉芽肿性血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、结节性多动脉炎（PAN）、白塞氏病（BD）等等。
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血液内科好评科室
血液内科分类问答来那度胺可用于治疗新诊断多发性骨髓瘤
作者：zhaoying
FDA扩大了来那度胺（新基公司）联合地塞米松现有的适应症范围，包括新诊断的多发性骨髓瘤（MM）。这一联合疗法于2006年7月被FDA批准用于治疗至少接受过一种疗法的MM患者。 适应症扩充重要性源于诊断时MM患者接受两药联合治疗可达到更好、更易耐受和持久疗效这一最好的事实。此项批准为医疗健康提供者和患者提供了一种口服免疫调节剂，可在显著安全范围内达到高效缓解率。此外，长期服用两种药物可提高疗效的持续时间，可改善患者生活质量及总生存率。 多发性骨髓瘤的治疗随着来那度胺的出现而改变，但是它的使用受毒性的限制，而来那度胺疗效更佳且毒性更小。FDA这一举措强调来那度胺在这种情况下的疗效。 欧盟最近批准了地塞米松联合来那度胺作为一线疗法，但是仅仅适用于不适合移植的患者。美国批准的适应症更加广泛，批准其用于治疗适合移植和不适合移植患者的一线疗法。因此，这一联合疗法可用于所有可能获益的患者。 这项批准的依据是3期研究的安全性和有效性结果，包括FIRST试验，即通过初期分析评估持续来那度胺疗法联合地塞米松（Rd Continuous）直至疾病进展与美法仑、强的松和沙利度胺（MPT）治疗18个月的疗效进行对比。 这项随机、非盲、三臂试验征集1623名新诊断的不适合移植的患者。按照1:1:1将患者随机分为3组：（1）来那度胺+低剂量地塞米松，28天为一疗程，治疗至疾病进展（持续Rd）；（2）来那度胺+低剂量地塞米松，72周（18个疗程，Rd18）；（3）美法仑、强的松和沙利度胺，42天为一疗程，共72周（12个疗程，MPT）。 主要终点是持续Rd组与MPT组无进展生存期的对比。 实验结果显示，接受持续Rd的患者无进展生存期（25.5个月）显著长于接受MPT的患者（21.2个月）。 根据日对总生存期的期中分析，持续Rd组的中位总生存期为58.9个月，MPT组为48.5个月。与其它组相比，持续Rd组的死亡风险降低25%。 两种治疗方法的安全性相似，但是持续Rd组的继发性血液学恶性肿瘤的发生率低于MPT组。持续Rd组最常见的3或4级不良反应包括嗜中性粒细胞减少症（27.8%）、贫血症（18.2%）、血小板减少症（8.3%）、肺炎（11.3%）、虚弱（7.7%）、疲劳（7.3%）、背痛（7%）、低钾血症（6.6%）、皮疹（7.3%）、白内障（5.8%）、呼吸困难（5.6%）、深静脉血栓（5.6%）和高血糖症（5.3%）。 尽管来那度胺/地塞米松不是治疗新诊断多发性骨髓瘤的新标准，但是这一疗法已经使用了很多年，数据显示以上两种药物联合应继续使用，直至进展转变至可治疗新诊断患者。 FIRST试验的最新结果显示来那度胺/地塞米松持续疗法治疗新诊断非移植候选患者疗效优于固定疗程的来那度胺/地塞米松疗法及其它疗法。因此，特别是非移植候选患者，应接受来那度胺/地塞米松治疗直至进展，这代表了一种标准疗法。另外，来那度胺/地塞米松疗法可作为纳入新诊断患者的临床试验新疗法的支柱。 一些进行中的试验正在评估骨髓瘤以外的适应症，包括滤泡和弥漫性大B细胞淋巴瘤。 来那度胺的独特性在于它能够协同增强其它药物的活性而不增加严重不良反应。比如，所有的单克隆抗体通过来那度胺增加ADCC活性而获得较好的缓解率和缓解持久性。另外，通过添加来那度胺可增加蛋白酶体抑制剂的活性。我们非常期待联合其它新药能有益于短期和长期患者预后。
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