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加强原液关键过程控制对质量影响的管理
2012年第36期目录
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　摘要　腈纶纤维是等同于棉毛的一种纺织产品，可与棉毛混纺，被称为“人造羊毛”。可纺性成为纺丝的重要过程指标，可纺性差将影响纺丝产品产量和质量。现从原液工艺过程控制管理角度出发，来阐述影响原液质量，影响纺丝可纺性的原因。通过长期实验对稳定聚合物流量、稳定溶剂喷淋压力、稳定供料泵出口压力等三个方面的工艺过程控制管理进行了系统介绍，探讨了提高原液质量及可纺性的方法。 中国论文网 /8/view-3922547.htm　　关键词　纺丝可纺性　聚合物流量　喷淋压力　供料泵压力 　　0　前言 　　在腈纶生产过程中原液制备是一重要环节，原液质量好坏将直接影响纺丝的可纺性及纤维质量。由于原液工艺流程生产线基本处于全封闭状态，所以原液制备过程的稳定性对保证原液质量是至关重要的。 　　那么如何才能保证原液制备过程的稳定呢？人在生产中的至关重要作用是毋庸置疑的，如何才能充分发挥并有效规范其行为作用，就要保证管理监督到位，即规章制度执行落实到位。 　　1　对淤浆制备过程的管理 　　原液下料流量是否稳定直接影响原液质量。下料流量变化，导致聚合物与溶剂配比不均，造成原液质量指标原液固含量超标，产生质量波动的原液，影响纺丝线可纺性、纺丝质量指标，如强断裂度、伸长CV等。过去传统的控制方法是原液在平衡生产（如纺丝正常换头、换旦或紧急情况下）时采取以控制淤浆罐D-704、原液储罐D-707液位稳定为主，随意调整聚合物下料量的方式，使在调整聚合物下料量的过程中原液固含量、落球粘度等指标随之波动变较大，影响纺丝可纺性、丝束质量；对此我们采取了截然相反的控制方式，即稳定聚合物下料量不变，在保证罐体及搅拌器运行安全的前提下扩大淤浆罐D-704、原液储罐D-707液位控制范围以增加缓冲时间，通过D-704、D-707更大空间的液位浮动平衡生产，这样在原液过程控制初始阶段——淤浆制备，大大降低了人为因素的干扰。聚合物流量就很大程度上避免了因人为频繁调整造成的原液过程控制不稳定，固含量、落球粘度等原液指标波动，从而保证并提高纺丝可纺性、丝束质量。 　　但是人的执行力是打折扣的，如何才能最大限度地保证新的控制方法执行到位，不打或少打折扣呢？规定下发后一段时间内（一周）为宣传阶段，要保证监督、检查到位，随时发现随时提醒、纠正，以此提高操作人员对新规的认识，加深印象，弱化习惯性思维在大脑内印象。第二阶段为巩固阶段，经过一周时间，多数人已经能执行到位，在该阶段在保证监督检查到位同时，还要辅助奖惩机制，对极个别执行不好的进行考核，对执行好的进行奖励，正所谓“抓两头带中间”，通过对人的行为规范，从而实现对工艺生产控制稳定的有效管理，最终达到质量管理的目的。 　　2　生产能力调整时溶剂喷淋压力的管理 　　稳定、合适的溶剂喷淋压力是聚合物混合、溶解的关键。不稳定的、过高或过低的喷淋压力，都无法保证聚合物混合溶解效果，也就制不出合格甚至更好的纺丝原液。喷淋压力不稳定忽高忽低，聚合物混合不均匀；喷淋压力过高，聚合物、溶剂飞溅，造成混合室挂壁，易堵塞喷嘴，形成不稳定聚合物、溶剂流；喷淋压力过低，聚合物无法得到完全、充分接触、混合；上述三种情况均严重影响聚合物溶解效果，造成原液指标波动，甚至导致工艺、质量事故。影响纺丝可纺性、丝束质量，缩短原液滤机及纺丝喷丝头换布周，增加成本。而稳定、合适的溶剂喷淋压力是聚合物混合、溶解效果的关键。如何才能保证稳定、合适的溶剂喷淋压力呢？这需要我们以一名服务者的角度和对下道工序负责的态度去考虑，如何逐渐改变操作者的传统观念，使操作变得更加人性化，又保证生产安全稳定。因为再先进的装置设备最终的操作者依然是人，一旦操作者思想观念发生改变，那么执行起来将会顺利很多，使新的规定操作得以执行。对此通过在现场增加仪表，对静态混合器P-706喷嘴进行了重新布置，使现场人员操作时更加直观，又减少了调整频次，虽然缩小压力控制范围，但大大提高原液制备平衡能力灵活性、稳定溶剂喷淋压力。并且制定下发了《聚合物流量、溶剂喷淋压力与纺丝线能力对应表》，使现场操作人员只需凭此表即可实现应对任何情况下原液产量与纺丝开线能力的有效结合，甚至可以实现新学员2～3月即可应对纺丝开、停线情况下原液的产能平衡能力，缩短学习周期，提高效率。 　　3　供料泵出口压力的管理 　　原液过滤也是原液制备过程中一重要环节，效果好坏直接影响纺丝可纺性及喷丝头换布周期。在平衡生产时淤浆泵出口压力的变化将影响滤饼形成及滤饼状态，影响纺丝可纺性及丝束质量。原液淤浆泵出口压力对原液过滤效果的好坏起着关键作用。为了减小淤浆泵出口压力变化对原液滤机的影响，为最大限度避免人为操作而带来的剧烈压力变化对滤饼影响，在此通过消化吸收现有装备的先进设计理念，采用自动化程度很高的程序软件，避免了以往人为因素干扰，使系统及滤机滤布前后压力呈均匀的缓慢的线性曲线变化，从而保证了原液过程控制中原液过滤机前后压力的稳定性，提高了原液质量。除此之外还要制定相应的规章，还要有效监督并使其执行到位。 　　而管理水平的提升，也需要对现有工艺控制的不断攻关和改造。通过多年对进口工艺、装置的学习、消化、吸收，根据我公司实际生产、环境情况对现有工艺装置进行改造和攻关，其目的就是解决问题，消除按部就班来的工艺装置与我公司实情不符的问题，包括工艺控制中的不稳定，人机协调的不匹配使等。一些因此影响生产、质量稳定的因素经过改造和攻关得以克服，解决。 　　通过加强对上述关键过程管理和技术改造，纺丝线可纺性单线高速持续时间最多达48小时以上，偶而出现所有线高速持续时间均超过24小时，甚至48小时以上情况。而经过2010年8月以来的又一次质量攻关，更是取得了好成绩，并达到公司领导之前既定的目标效果。不仅产品质量得到很大提高，所有参与攻关的管理人员及现场岗位人员的管理及解决稳定的能力水平均的到较大提高。改造后纺丝线可纺性单线高速持续时间最多达120小时以上，　80%以上生产线高速持续时间超过72小时，甚至96小时以上情况。 　　总之，为提高纺丝可纺性及丝束质量，在原液工段应注重加强原液制备过程稳定控制，对原液制备过程控制采取三个“稳定”，即稳定聚合物下料流量、稳定溶剂喷淋压力、稳定供料泵出口压力。事实证明以上做法对原液制备过程控制稳定，提高原液质量，保证纺丝可纺性效果显著。通过对调高原液质量攻关，从原液工艺生产过程控制方面做出了重点剖析，并积累了丰富的生产经验，使我对原液过程控制的重要性有了更深的认识。在今后的工作和学习中，我将继续努力，同时也时刻准备着迎接新的挑战，以科学的态度、严谨的作风进一步深入研究，使原液工艺更加完善完善。
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原液要做稳定性研究吗？
请教各位，单抗 原液 要做稳定性研究吗？有什么指导原则吗？我现在没找到！
&没有？你再仔细找找&
仲夏秋夜云 发表于
你可以不做
到时候中检院送样，你打算怎么写有效期？
你原液到制剂是连续生产，不间隔的是吧？
我们之前是委托生产的，别人没给我们做那么多，也就是不严格的，我觉得原液到制剂不可能连续生产，万一遇到制剂的仪器故障等其他因素，原液也要存放一段时间！但是我想知道原液的稳定性研究只做长稳对吧？取样时间上怎么设计？0,3,6,9，12，之后，18,24,36.若产品的有效期是2年，长稳最少要做到2年？？
&稳定性要做哪些，你看法规
&你自己都说找到这个征求意见稿了
请你看看第四条
哪句话清楚可以打电话问CDE&
&如何取样在药典和此次征求意见稿等等基本原则里都写了，你真的耐下心看看法规。
你觉得有效期定两年，长期稳定做六个月，符合逻辑吗？你的最终有效期不是靠稳定性数据出来的？&
&我还是建议你好好去读读基本的法规，夯实法规基础。
申报的时候交六个月的数据，后续的要做够暂定有效期。也就是说你暂定2年，可以做三年的，但不得低于两年，之后数据要递补的。
稳定要覆盖有效期，也在这个原则你&
《生物制品稳定性研究技术指导原则》
征求意见稿
生物制品稳定性研究结果是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容。
本指导原则是为生物制品在申报临床、申报生产上市的原液、成品或中间产物的稳定性研究设计、结果的分析等提供参考。对于按生物制品管理的特殊类别的品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容
开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或策略，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和/或强制试验条件的研究。长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速和强制试验条件研究可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的方法应经过验证，检测过程中需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。长期稳定性研究采用方法应与质量放行检测用方法相一致；中间品或加速、强制降解试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对终产品稳定性研究结果的影响。
研究样品通常包括原液、成品、中间产物及产品自带的稀释液或是重悬液。凡涉及到不连续操作的生产工艺步骤，其中间产物需要严格的贮存操作的均需要进行相应的稳定性研究，以证明该贮存操作不会影响到后续工艺产品的质量。
&&稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应满足稳定性研究的需要。研究用制剂产品应为来源自不同原液批次的质量检验后的合格批次。稳定性研究样品应采用与实际贮存过程中相同的包装容器与密闭系统进行研究；原液或中间产物样品可以采用与实际应用中相同材质或材料的容器和密封系统开展研究。
某些产品可能具有多个规格，如不同装量、不同单位或是不同重量等，在稳定性研究中可以根据检测样品的代表性，合理的设计研究方案，减少对部分样品的检测频度或根据产品特点（如规格）选择部分代表性检测项目。原则上，浓度不一致的多种规格的产品，均应按照要求开展稳定性研究。
稳定性研究中需根据研究的目的和产品自身的特性对研究条件进行摸索和优化。放置条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个过程。试验条件可以考虑温度、湿度、光照、反复冻融、震动、氧化、酸碱等条件，通过各种影响因素的研究获得初期的稳定性研究资料。根据初期的稳定性研究资料，制定长期、加速和强制试验条件等稳定性研究方案。
2.1温度，长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相
一致；强制试验条件中的温度应达到可以观察到样品发生降解并超出质量标准的目的；加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制试验条件之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况。
2.2湿度，对能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略；否则，需要开展相关研究。
2.3反复冻融研究，对于冷冻保存的原液、中间产物或成品，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化。
2.4光照、震动和氧化条件等研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。
2.5另外，有些产品包装容器的密封盖等元件可能会对产品质量具有一定的影响，因此在稳定性研究中应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立、水平放置等。
模拟实际使用情况的研究需考虑使用过程中的放置条件、取样时间、取样间隔、取样量、包装容器的状态、注射器多次插入与抽出的影响等。一些用于多次使用的、单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制的、特殊环境中使用的（如高原低压、海洋高盐雾等环境）、以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用情况的生物制品应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
& & 3.项目
鉴于生物制品自身的特点，稳定性研究中应采用多种物理化学和生物学等试验方法，针对多个研究项目对产品进行全面的分析与检定。检测项目需包括产品敏感的，且有可能影响产品质量、安全性和（或）有效性的考察项目，如生物学活性、纯度和蛋白质含量等。根据产品剂型的特点，需考虑设定相关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变化情况；液体剂型应考察其装量变化情况等。对年度检测时间点，产品应进行检测项目的全面检定。
3.1生物学活性
生物学活性检测是生物制品稳定性研究中的重点研究项目。
一般情况下，生物学活性用效价来表示，是通过与参考品的比较而获得的活性单位。研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质，还需要关注应用参考品的一致性和其自身的稳定性。同时，需根据产品自身的特点考虑体内生物学活性、体外生物学活性或其他替代方法的研究。
应采用多种原理的纯度检测方法进行综合的评估。纯度检测的目的是监测样品中目标物质的含量情况和杂质或相关物质的组成和含量的变化情况。杂质和相关物质的限度应根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况来制定。长期稳定性研究中，发现有新的杂质或相关物质出现或者是含量变化超出限度时，建议对新杂质或相关物质进行鉴定，同时开展安全性与有效性的评估。对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测纯度的样品，应提出替代试验方法，并证明其合理性。
其他一些检测项目也是生物制品稳定性研究中较为重要的方面，需在稳定性研究中加以关注。如，蛋白含量、外观(颜色和澄清度、注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等。添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如果初步稳定性试验有迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监控。稳定性研究中还应考虑到包装容器和密封系统可能对样品具有潜在的不良影响，在研究设计过程中应关注此方面。
长期稳定性研究时间的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。如果有效期（保存期）为一年或一年以内，则长期稳定性研究应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次。在某些特殊情况下，可灵活调整检测时间，比如，基于初步稳定性研究结果，可有针对性的对产品变化剧烈的时间段进行更密集的检测。原则上，长期稳定性研究的总体时间应在拟定有效期的基础上延长至少六个月。强制或加速稳定性研究时间应观察到产品发生明显、变化或不合格。
一般情况下，申报临床试验阶段的生物制品稳定性研究，应可以支持临床研究期间产品的稳定性。申报生产上市阶段的稳定性研究，应为贮存条件和有效期（保存期）的制定提供有效依据。
5.运输研究
生物制品通常要求冷链保存和运输，对产品（包括原液和成品）的运输过程应进行相应的模拟验证研究，研究中需充分考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件（温度、湿度、震动情况等）、产品包装情况（外包装、内包装等）、产品放置情况和监控器情况（温度监控器的数量、位置等）等。试验设计时，应模拟运输时的最差条件，如运输距离、震动频率和幅度及脱冷链等。通过验证研究，应确认产品在运输过程中可以处于拟定的保存条件下，可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。对产品脱离冷链的温度、次数、时间等应制定相应的要求。
6.结果的分析
稳定性研究中应建立合理的结果评判方法和可接受的验收标准。研究中不同检测指标需分别进行分析；同时，还需对产品进行稳定性的综合评估。
同时开展研究的不同批次的稳定性研究结果应该具有较好的一致性，建议采用统计学的方法对批间的一致性进行判断。同一批产品，在不同时间点收集的稳定性数据应进行趋势分析，用以判断降解情况。验收标准的制定应在考虑到方法学变异的前提下，参考临床用研究样品的检测值对其进行制定或修正，该标准不能低于产品的质量标准。
通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的保存条件和有效期（保存期）。
三、标示&&
根据稳定性研究结果，需在产品说明书或标签中明确产品的贮存条件和有效期。不能冷冻的产品需另行说明。若产品要求避光、防湿或避免冻融等，建议在各类容器包装的标签中和说明书中注明。对于多剂量使用的产品，应标明开启后最长使用期限和放置条件。对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期
四、名词解释
降解产物 （Degradation Product）：活性物质成分在贮存过程中随时间发生变化而产生的物质。这种变化的发生可能发生在产品生产过程中或储藏过程中 (如脱酰胺、氧化、聚合、蛋白质水解)。对于生物制品而言，有些降解产物可能有残留活性。。
中间产物（Intermediate）：生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。
有效期（Expiry date or shelf-life date）:产品可供临床正常使用的最大有效期限（天数、月数或年数）。该有效期是根据在产品开发过程中进行稳定性研究获得的贮存寿命而确定。
保存期（Storage period）:原液和中间产物等在适宜的储存条件下可存放的时间。
长期稳定性研究（long term testing）：产品实际贮存条件下开展的稳定性研究，用于制定产品的有效期（保存期）。
加速稳定性研究（accelerated testing）：高于实际贮存温度条件下的稳定性研究
强制降解试验（stress testing）:在较剧烈的环境因素下进行的研究，如温度、光照、震动、反复冻融、氧化等。
生物制剂？不了解
不在是什么东西
而在于是否对你有用
生物制品稳定性技术指导原则征求意见稿，日已经出了
很明确要做
而且2005年的生物制品相关法规就规定要做的
ICH的20年就规定要做了
建议你自己先找法规
当然要做，凡是要存放的药品、原料药都需要做。药典三部稳定性指导原则！
仲夏秋夜云 发表于
生物制品稳定性技术指导原则征求意见稿，日已经出了
很明确要做
而且2005年的生物制品相关法 ...
我昨天刚刚发完帖子就想到“生物制品稳定性技术指导原则征求意见稿”，上面确实提到“研究样品通常包括原液、成品、中间产物及产品自带的稀释液或是重悬液。凡涉及到不连续操作的生产工艺步骤，其中间产物需要严格的贮存操作的均需要进行相应的稳定性研究，以证明该贮存操作不会影响到后续工艺产品的质量。”
&你可以不做
到时候中检院送样，你打算怎么写有效期？
你原液到制剂是连续生产，不间隔的是吧？
你们强，膜拜&
本帖最后由 仲夏秋夜云 于
10:19 编辑
菜菜 发表于
我昨天刚刚发完帖子就想到“生物制品稳定性技术指导原则征求意见稿”，上面确实提到“研究样品通常包括原 ...
你可以不做
到时候中检院送样，你打算怎么写有效期？
你原液到制剂是连续生产，不间隔的是吧？
你们强，膜拜
2005年开始就规定原液要做稳定性，不仅仅针对生物制品
菜菜 发表于
我们之前是委托生产的，别人没给我们做那么多，也就是不严格的，我觉得原液到制剂不可能连续生产，万一遇 ...
我还是建议你好好去读读基本的法规，夯实法规基础。
申报的时候交六个月的数据，后续的要做够暂定有效期。也就是说你暂定2年，可以做三年的，但不得低于两年，之后数据要递补的。
稳定要覆盖有效期，也在这个原则你，你再仔细看看，别有问题了就找答案，就看一段。
另外，委外的研发或者检定，都不是责任承担人，别指望他们都给你做好，他们都做好还要你们申报？
菜菜 发表于
我们之前是委托生产的，别人没给我们做那么多，也就是不严格的，我觉得原液到制剂不可能连续生产，万一遇 ...
如何取样在药典和此次征求意见稿等等基本原则里都写了，你真的耐下心看看法规。
你觉得有效期定两年，长期稳定做六个月，符合逻辑吗？你的最终有效期不是靠稳定性数据出来的？
菜菜 发表于
我们之前是委托生产的，别人没给我们做那么多，也就是不严格的，我觉得原液到制剂不可能连续生产，万一遇 ...
你自己都说找到这个征求意见稿了
请你看看第四条
哪句话不清楚可以打电话问CDE
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才可以下载或查看，没有帐号？
菜菜 发表于
我们之前是委托生产的，别人没给我们做那么多，也就是不严格的，我觉得原液到制剂不可能连续生产，万一遇 ...
稳定性要做哪些，你看法规
仲夏秋夜云 发表于
你自己都说找到这个征求意见稿了
请你看看第四条
CDE老师的电话不好打进去啊
原液是要做稳定性，但是你们原液如果存放时间不是很长的话，没有必要做那么久啊，一般原液放置时间都不是很长，都是等待原液的检验结果，合格以后就进行下一步的操作，所以原液的存放时间一般就是检验时间，或是比检验时间长一两天，在你们工艺规程中肯定要规定原液的存放条件和最长存放时间的，所以原液的稳定性只要比你们规定的存放时间长就可以了
比如，检验要3天，你的原液可以规定不超过4天或是5天，然后你做稳定性就在你规定的原液的保存条件下进行考察7天或10天就够了，这个就是要验证“凡涉及到不连续操作的生产工艺步骤，其中间产物需要严格的贮存操作的均需要进行相应的稳定性研究，以证明该贮存操作不会影响到后续工艺产品的质量”，所以没有必要做什么加速稳定性，就在你保存条件下存放，超过规定时间，原液还合格，不对影响后续产品的质量就OK了
wanchen369 发表于
比如，检验要3天，你的原液可以规定不超过4天或是5天，然后你做稳定性就在你规定的原液的保存条件下进行考察 ...
您的观点有什么依据吗？比如出自哪里？关于原液稳定性研究，取样时间的设定，夏云老师的回答就是说《生物制品稳定性研究技术指导原则》征求意见稿上的，就按照那上面的时间来，原话是“长期稳定性研究时间的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次”。这里说的是一般原则，我有同事问，原液的稳定性研究，0.3.6.9月，是不是可以不做？如果直接做从第12个月开始做长期稳定性研究可以吗？我们目前没有找到不做的依据。大家讨论一下吧！
仲夏秋夜云 发表于
如何取样在药典和此次征求意见稿等等基本原则里都写了，你真的耐下心看看法规。
你觉得有效期定两年，长 ...
关于原液稳定性研究，取样时间的设定，夏云老师的回答就是说《生物制品稳定性研究技术指导原则》征求意见稿上的，就按照那上面的时间来，原话是“长期稳定性研究时间的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次”。这里说的是一般原则，我有同事问，原液的稳定性研究，0.3.6.9月，是不是可以不做？如果直接做从第12个月开始做长期稳定性研究可以吗？我们目前没有找到不做的依据。
菜菜 发表于
您的观点有什么依据吗？比如出自哪里？关于原液稳定性研究，取样时间的设定，夏云老师的回答就是说《生物 ...
你们原液是要放多久啊？要是长时间放置的话，就要按照指导原则上来做了，如果你要做12个月以上的，中间的0、3、6、9是必须做的，不可以直接做12个月的，哪怕你们的原液很稳定，12个月都没问题，就算是2年没问题，最开始的0、3、6、9等也要做，因为你要把稳定性的结果做趋势分析的，只有一个点的话，没有办法说明问题
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