赵维莅:外周T细胞淋巴瘤的治疗进展
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赵维莅:外周T细胞淋巴瘤的治疗进展
以蒽环类药物为基础的治疗方案目前外周T细胞淋巴瘤 （PTCL）的治疗主要是以CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案为基础。使用CHOP方案的CR率差异很大。除了ALK+ALCL和一些分期早、肿瘤负荷小的某些类型预后较好外，其余的5年生存率仍＜30％。Salamoon M等对25例PTCL患者进行了6个疗程的ACEP（阿霉素、环磷酰胺、VP-16、泼尼松）方案，随后进行了4个疗程的异环磷酰胺治疗，5年OS率达88%，提示ACEP联合异环磷酰胺的方案是治疗PTCL患者的较好选择，但疗效和副作用仍需扩大样本进一步明确。大剂量化疗联合造血干细胞移植1自体干细胞移植（ASCT）一项对36例非初治PTCL进行ASCT的研究显示患者3年OS和PFS分别为39%和32%。GEL-TAMO实验组评估了37例在CR1期就进行ASCT的高危PTCL患者，5年OS和PFS分别为80％和79％。之后，该实验组评估了74例在CR1期进行ASCT的高危PTCL患者，ALCL患者5年OS和PFS分别为84％和80％，而非ALCL患者仅为6l％和55％。2013年美国NCCN指南推荐ASCT作为除ALK+ALCL外其他组织学亚型PTCL患者CR1期的首选，ALK+ALCL预后较好，不推荐进行CR1期移植，但具有高IPI评分的患者除外。移植前疾病状态是疗效预测的主要指标。2异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）最近有资料表明，allo-HSCT作为复发或难治性PTCL的二线治疗可能有效。Dodero A开展的一项Ⅱ期临床试验对52例复发或难治性PTCL患者在低剂量预处理后进行异基因移植的疗效进行研究。3年的OS和PFS分别是50％和40％。新药治疗1抗CD30单抗抗CD30单抗SGN-30可靶向作用于CD30抗原治疗CD30+PTCL，但该疗法显示出了极低的抗肿瘤活性。为了增强CD30靶向治疗的效率，将潜在抗微管蛋白药物即单甲基auristainE（MMAE）通过一种可裂解蛋白酶的连接物附着到抗CD30单克隆抗体上，从而产生一种实验性抗体-药物共轭体（ADC）brentuximab vedotin（SGN-35）。ADC与淋巴瘤细胞表面的CD30抗体结合，形成的ADC-CD30复合物被溶酶体识别降解，引起MMAE的释放，MMAE通过与微管蛋白结合，使细胞内微管崩解并诱导细胞周期停滞，从而诱导表达CD30的肿瘤细胞凋亡。研究表明SGN-35可使大部分复发难治患者达到OR，过半数达到CR。2NF-β信号通路抑制剂NF-β是介导恶性T细胞转化、 耐药、 凋亡的重要因子。蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过蛋白酶介导Iκβ降解， 调控NF-β活性， 可抑制 ATLL 细胞的增殖并诱导调亡， 硼替佐米联合多柔比星或依托泊苷导致更明显的生长抑制。最常见的毒性反应为3~4级的白细胞减少。VEGF单抗血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子（VEGF） 在多种PTCL亚型患者中过度表达， 特别是AITL和PTCL-NOS， 所以这为微环境治疗T细胞淋巴瘤提供可能。3阿仑珠单抗阿仑珠单抗（Alemtuzumab）是一种人源化的CD52单克隆抗体。CD52表达于正常的T、B淋巴细胞膜表面，而恶性T细胞表面较正常淋巴细胞高表达CD52，在T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）表达最多。研究表明，阿仑珠单抗治疗T-PLL具有较高的CR率。4HDAC抑制剂HDACi可增加组蛋白乙酰化，调节转录因子进入DNA，导致细胞分化，减少其增殖并诱导其凋亡。5Romidepsin（罗咪地辛）一种HDAC1和HDAC2抑制剂，2010年FDA批准罗咪地辛用于治疗既往已接受至少一次全身治疗的CTCL患者。Ⅱ期临床试验治疗复发和耐药皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，ORR为34%，中位反应时间15个月。随后在复发和耐药的PTCL患者的研究中观察到ORR为39%。罗咪地辛ⅡB期临床试验入组130例复发和耐药的PTCL患者，ORR为26%，CR为15%。不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和感染。6普拉曲沙（Pralatrexate）一种新型的叶酸拮抗剂，机制与减少同叶酸载体结合有关，入组111例复发或难治性PTCL患者接受普拉曲沙治疗的PROPEL临床试验显示，ORR为29%，CR率11%，中位OS和PFS时间分别为14.5和3.5个月。不良事件包括血小板减少和黏膜炎。7核苷类似物药物Zinzani等报道39例MF和PTCL-NOS患者用吉西他滨预处理获得较好的疗效。在MF的CR率和PR率分别为16％和32％，在PTCL-NOS分别为30％和25％。Jidar等在一项多中心的回顾性研究中报道用吉西他滨治疗23例晚期CTCL获得较好的疗效。不良反应主要为3或4度的中性粒细胞减少和严重感染。最近一项入组24例老年复发难治PTCL患者评估GemOD方案的临床试验显示，ORR为38%，中位OS和DFS分别为14个月和10个月。8苯达莫司汀（bendamustine）一种含嘌呤样苯并咪唑环的烷化剂，一项多中心Ⅱ期临床试验（BENTLEY试验）纳入60例复发或难治性PTCL患者评估该药的疗效，其中92%患者曾接受过CHOP或CHOP样方案治疗。苯达莫司汀治疗6个周期后ORR为50%，CR28%，中位OS和PFS时间分别为6.2和3.6个月。最常见的3或4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和感染。小结总之，与B细胞NHL（BNHL）相比，T细胞NHL尚缺乏统一的治疗标准，其疗效仍不理想。在准确评价PTCL的预后及阐明其发病机制方面尚需进一步研究，同时迫切需要前瞻性、多中心临床试验研究评价最有效的治疗方案从而进一步提高患者的治愈率。
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外周T细胞淋巴瘤诊治要点
&&& 外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma， PTCL)是一种中度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其生物学行为与其它淋巴瘤不同，采用传统化疗往往疗效不佳，病情迁延，容易复发，预后较差，亟需更新诊治观念！&&& 外周T细胞淋巴瘤来源于骨髓多能造血干细胞，发生于成熟T细胞和自然杀伤细胞，是具有临床侵袭性、预后差的一组成熟T细胞肿瘤.&&& 1病因学特点&&&& 该病病因学和发病机制复杂，与一些病毒的感染有关：如人类T细胞白血病病毒、Epstein.Barr病毒，SPll、STK6、血小板源生长因子受体和SH2D1A等癌基因的过度表达是非特指型PTCL的特征，可能参与肿瘤的形成。&&&& 2组织学改变及分类&&&& 在过去的Rappaport分类、Kiel分类和REAL分类中包含不同的组织学类型。目前主要使用WHO(2008)造血和淋巴组织肿瘤分类(第4版)，基于遗传学特点、临床特征及原发部位的不同，将成熟T细胞淋巴瘤分为4组：原发皮肤、淋巴结内、结外和白血病组，每组都进一步分型，其遗传学特点、免疫表型、临床特征及治疗与预后都有所不同。多数淋巴结内、结外和白血病组的淋巴瘤有较强的侵袭性，原发于皮肤的淋巴瘤发病率较低。&&&& 3分子遗传学改变&&&& 多数PTCL伴有TCR基因克隆性重排，可有克隆性变化所导致的复杂核型出现。PTCL的染色体异常区域和发生频率存在地域和亚型的差异，基因表达谱分析、核酸测序分析、比较基因组杂交(CGH)及荧光原位杂交等分子生物学技术有助于揭示PTCL发生、发展的分子机制，特别是发生于淋巴结的PTCL非特指型、ALCL和AITL的基因表达谱及比较基因组杂交研究较多，这些研究结果对于PTCL的诊断和治疗具有重要意义。&&&& 4选用准确的治疗方法&&&& 目前基于组织病理学特征的一线治疗方法是化疗，部分患者可以选用造血干细胞移植，但造血干细胞移植并没有明显提高治愈率。&&&& 传统治疗方案：外周T细胞淋巴瘤初始治疗参照B细胞淋巴瘤方案，预后多不尽如人意。CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)治疗侵袭性淋巴瘤，毒性及不良反应较小，以前被认为是标准治疗方案。&CHOP方案治疗PTCL效果欠佳，远期生存率较低。近年来也有不少学者尝试增加剂量的化疗方案，结论不一，尚需大量临床资料总结。2005年在国际PTCL临床和病理回顾计划的研究结果显示，以蒽环类药物为基础的方案治疗PTCL-NOS效果很差。此后国际PTCL研究组指出，以蒽环类药物为基础的联合化疗方案与不含蒽环类药物的联合化疗方案相比，患者的总生存率差异无统计学意义，并指出CHOP或Hyper-CVAD等以蒽环类药物为基础的化疗方案并非PTCL的最佳治疗方案。&改良治疗方案 经典CHOP方案对多数T淋巴细胞来源的淋巴瘤并不敏感，而将基础药物改变剂量后重新组合，并加入其他抗肿瘤化疗药物，对PTCL的疗效有所改观。2006年国内吴颖等报道应用ATT方案治疗PTCL-U有着较好的效果，其客观反应率为89.7％，完全缓解率69.2％。该方案为采用ASHAP、m-BACOD、MINE 3种方案交替使用，在CHOP方案的基础上增加了顺铂、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、博莱霉素、米托蒽醌、异环磷酰胺、依托泊苷等多种非交叉耐药的化疗药物。2010年—2014年连云港市二院采用CMED(环磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤、地塞米松)方案与CHOP方案化疗进行了一项临床对照试验，发现CMED方案在疗效远优于CHOP方案，且其毒性及不良反应轻微，多数患者可以耐受。年连云港市二院再次研究了GDP(吉西他滨、顺铂、泼尼松)与CHOP方案治疗PTCL-NOS的效果，显示GDP方案总有效率显著高于CHOP组，两组比较差异有统计学意义(P<o.05),故而gdp方案治疗ptcl值得临床推广，并有望成为ptcl的一线治疗方案。针对中高度恶性非霍奇金淋巴瘤，国内外专家都曾尝试采用epoch(依托泊苷+泼尼松+表柔比星+环磷酰胺+长春新碱)方案并取得了较满意的临床效果。朱琦等28例确诊为ptcl的老年患者采用epoch方案化疗，完全缓解15例，部分缓解5例，总有效率71.4％，总体平均生存时间20个月。因老年患者无法耐受大剂量化疗及造血干细胞移植，所以从疗效、安全性及依从性等方面考虑该方案无疑有望提高老年患者的缓解率及长期生存率，但对年轻患者尚无定论。另有研究总结并推广阿霉素和依托泊苷联合使用可明显提高患者总体生存率及中位生存期。但近期美国肿瘤中心的回顾性研究结果又给改良方案的探索带来阻碍，他们发现应用hyper-cvad、m-bacos、ashop、mine等方案，其完全缓解率较chop方案并无明显的统计学差异。最近也有文献报道，基于多个国家大量临床资料分析，除ptcl中间变性免疫球蛋白激酶阳性的alcl目前疗效较好外，其余类型的ptcl预后均较差。escalon等研究比较了chop和强化方案(加大剂量或增加其他化疗药)，发现二者3年生存率几乎无差异，提示强化方案并未改善ptcl的治疗效果。&&&&& 2新药的试用&&&&& 强化治疗方案对PTCL的治疗效果不容乐观，因而众多研究从PTCL的免疫学机制上入手，吉西他滨、单克隆抗体、蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现给PTCL的治疗提供了新的思路。</o.05),故而gdp方案治疗ptcl值得临床推广，并有望成为ptcl的一线治疗方案。针对中高度恶性非霍奇金淋巴瘤，国内外专家都曾尝试采用epoch(依托泊苷+泼尼松+表柔比星+环磷酰胺+长春新碱)方案并取得了较满意的临床效果。朱琦等28例确诊为ptcl的老年患者采用epoch方案化疗，完全缓解15例，部分缓解5例，总有效率71.4％，总体平均生存时间20个月。因老年患者无法耐受大剂量化疗及造血干细胞移植，所以从疗效、安全性及依从性等方面考虑该方案无疑有望提高老年患者的缓解率及长期生存率，但对年轻患者尚无定论。另有研究总结并推广阿霉素和依托泊苷联合使用可明显提高患者总体生存率及中位生存期。但近期美国肿瘤中心的回顾性研究结果又给改良方案的探索带来阻碍，他们发现应用hyper-cvad、m-bacos、ashop、mine等方案，其完全缓解率较chop方案并无明显的统计学差异。最近也有文献报道，基于多个国家大量临床资料分析，除ptcl中间变性免疫球蛋白激酶阳性的alcl目前疗效较好外，其余类型的ptcl预后均较差。escalon等研究比较了chop和强化方案(加大剂量或增加其他化疗药)，发现二者3年生存率几乎无差异，提示强化方案并未改善ptcl的治疗效果。&&&&& 2．1吉西他滨 吉西他滨是一种能破坏细胞复制的核苷类似物。以吉西他滨为基础的联合方案在临床推广。曾有研究采用吉西他滨联合ECHOP方案治疗初治的PTCL患者，总有效率达到76．9％。美国肿瘤研究中AITLⅣB期女性患者，经标准CHOP方案化疗3个周期无效，且病情进展。后采用贝伐单抗10mg／kg治疗，14d 1个疗程，3个疗程后病情缓解。Enblad等报道阿仑单抗单药治疗14例复发(难治)性PTCL患者的效果，其中10例为PTCL—NOS。阿仑单抗剂量为每次30mg，每周3次，中位治疗时间为6周。结果显示3例达完全缓解，l例达部分缓解，总有效率(完全缓解+部分缓解)为40％。但由于阿仑单抗对正常免疫细胞的杀伤作用，致使其不良反应较大，本研究仅有1例完成12周的治疗，5例死于感染并发症。 2．3蛋白酶抑制剂 意大利文献研究提示，12例难治(复发)性CTCL患者接受蛋白酶抑制剂硼替佐米治疗，8例有效，其中2例获得完全缓解。硼替佐米联合其他化疗药物治疗PTCL的效果有待进一步的研究。&&&&& 2. 4组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂& 是强效诱导剂，使组蛋白乙酰化，从而导致在肿瘤中的表达先于已经由脱乙酰沉默抑制基因。该基因的表达导致细胞周期阻滞和凋亡。还有一些HDAC抑制剂(包括伏立诺他、罗米地辛和帕比司他)被用于T细胞淋巴瘤的临床试验。环孢素是一种免疫抑制剂，抑制活化的T细胞的转录复合物，其激活编码细胞因子和细胞表面分子基因的核因子参与细胞与细胞之间的融合和死亡，对AITL患者有效。enzastaurin是蛋白激酶C，是通过AKT途径的选择性抑制剂。通过靶向P13K／AKT途径，enzastaurin抑制细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤诱导的血管生成，在CTCL细胞系中显示了明的抑瘤活性。 3造血干细胞移植&&&& 3．1 自体外周血造血干细胞移植是对化疗敏感的复发性淋巴瘤的一种治疗手段，近年开始在T细胞淋巴瘤中试用。国外文献报道原发难治性PTCL患者接受APBSCT后获益小，而处于缓解状态者接受自体外周血造血干细胞移植后5年生存率稍高。上海瑞金医院回顾性分析2006年9月--2011年12月行APBSCT的T细胞淋巴瘤22例，预处理方案包括BEAM方案13例，ICE方案4例，移植后中位随访13.1个月，2年预期无进展生存率为(67.6±11.0)％，总生存率为(71.1±11.1)％，提出T细胞淋巴瘤患者移植时的疾病缓解状态和对化疗敏感性对移植效果有显著影响，主张化疗敏感阶段和(或)获得完全缓解后早期行自体外周血造血干细胞移植治疗。Reimer等进行了一项多中心前瞻性研究，55例完成了APBSCT的患者，移植后中位随访33个月，43例仍存活，预计无进展生存率、无病生存率分别为36％、53％。上述各项研究显示APBSCT在缓解状态和对化疗敏感的外周血干细胞移植(PSCT)患者中的优越性。但临床不可控制因素较多，如病理类型、预处理过程失败、化疗不良反应、复发、继发感染等都可能成为移植失败的原临床研究尚不成熟。&&&& 4 &小结&&&& 综上所述，PTCL作为一种在我国较多发、异质性高的恶性肿瘤，在过去几年的回顾性研究中，发现常规及传统治疗方案疗效多较差，且加大剂量或使用毒性较大的化疗药物无疑降低了治疗过程的安全性。而含吉西他滨的方案和ECHOP的使用则提高了疗效，新药如蛋白酶抑制剂和阿仑单抗的开发，似乎给PTCL治疗探索带来了曙光，未来还需进行更多的前瞻性研究来获得满意的效果，同时也将进一步评估移植给该类疾病带来的收益。
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【求助】外周Ｔ细胞淋巴瘤治疗
病例资料：患者，４３岁，男性，因胸闷一月就诊，胸片提示：大量胸腔积液，心包积液，纵隔增宽．后就诊上海肿瘤医院，纵隔肿块穿刺病理加免疫标记考虑：恶性淋巴瘤（倾向外周Ｔ细胞性）．入院后查体，浅表淋巴结肝脾无肿大．血常规＼肝肾功能＼正常．乳酸脱氢酶明显增高．骨髓提示考虑淋巴瘤骨髓侵犯（少量异常细胞）．入院时有盗汗，消瘦．诊断：外周Ｔ细胞淋巴瘤（四期Ｂ型），给予ＣＨＯＰ化疗四周方案化疗，患者化疗结束时一般情况明显好转，胸水＼心包积液消失，骨髓正常，乳酸脱氢酶正常．但停化疗第三天即出现发热，双膝关节疼痛．给予抗感染＼补钙治疗两周效果不明显，后加用ＣＨＯＰＥ化疗一周，化疗第一天上述症状消失．但患者以后反复出现化疗刚结束即发热，关节疼痛，腹痛．约间歇１－２周即化疗一次，目前累计化疗达九次，患者乙肝大三阳，后期化疗肝功能受损明显，保肝加化疗后转氨酶下降．患者目前体质较差，乳酸脱氢酶仍较高，请各位大师给予指教，是否需要继续化疗，选择什么样的方案较合适．继续化疗风险太大,可考虑生物治疗外周T细胞淋巴瘤目前还没有标准的治疗方案，临床上一般比照弥漫性大B细胞性淋巴瘤的治疗方案，但是治疗效果不理想。首先要对患者的基本情况有个了解，现在的发热能单纯用肿瘤热解释吗？能除外并发的感染吗，尤其像真菌等一些特殊的感染。转氨酶升高也需要进行一些分析，如果单纯的ALT升高，那么肝损害的可能性比较大，但是如果AST升高为主，且伴有LDH的明显升高，那么还是疾病浸润的可能性更大，这个时候，在积极保肝的基础上给与化疗可能是需要考虑的。生物治疗对于外周T细胞淋巴瘤效果不理想，这个患者的样子，不会有什么效果的。临床上体会，生物治疗对于一些侵袭性不是很强的肿瘤性疾病会有比较好的效果，如果疾病的侵袭性很明显，那就要考虑一下了。现在的体质差，不知道指的是什么，如果患者的重要脏器还能够耐受治疗的话，需要考虑解救方案，就是DICE、ESHAP、EDAP、MINE等，在这些方案诱导缓解后进行移植可能是患者的一条活路，但是任重道远。伴有B症状、乙肝大三阳、骨髓侵犯的外周Ｔ细胞淋巴瘤患者预后非常差，用ＣＨＯＰＥ化疗的结果基本上可以用“绝望”来形容。大剂量化疗联合自体或异基因造血干细胞移植治疗长生存也难过30％。不知哪位战友有使用单克隆抗体(如CD33、CD30)治疗的经验，交流交流。该患者目前看来一、二线化疗方案是解决不了什么问题了，也难以耐受大剂量化疗联合自体或异基因造血干细胞移植。加强对症支持治疗患者可能活得长一些及活得舒服一些。谢谢大家支招，这个患者住院期间发热，用单纯感染不能解释，胸部ＣＴ提示肺部浸润，抗感染治疗（抗细菌及真菌）效果不佳，化疗一个疗程后，胸部浸润好转也不发热了．化疗期间，出现转胺酶升高，单纯保肝治疗转氨酶下降的幅度比较慢，且一般在一百多，后来加用化疗后，转氨美降至正常．不过这也许是巧合，但患者化疗期间大部分时间转氨酶均高于正常．生物治疗，因为涉及经济原因，很难实行．化疗期间，患者对激素的依赖性较强，减量及出现全身关节疼痛＼腹痛，激素每次都减的很辛苦．２００７-３我试行中剂量ＣＴＸ治疗，合并应用干扰素，目前，一般情况较前好转，生活能自理，主要症状为乏力，患者共化疗７次，不知下一步该如何继续．
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2014年至今恶性淋巴瘤治疗新药辈出
来源：健康一线日
靶向治疗药物、小分子抑制剂、mTOR抑制剂、BTK抑制剂、程序性细胞死亡分子1(PD1)&抗体及嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)免疫治疗等已成为治疗淋巴系统恶性肿瘤的新起点，越来越受到血液学及肿瘤领域学者的重视。
2015 年 ATS 会议上出现了大量新药以组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACi)为主，从第1 代HDACi 抑制剂到第2 代HDACi抑制剂罗咪酯肽(romidepsin)、西达本胺及第3代HDACi抑制剂泊力诺斯肽(belinostat)，以上单药治疗外周T 细胞淋巴瘤的完全缓解(CR)率+ 客观缓解(PR)率为25%～32%，如果联合化疗及单克隆抗体，则可获得40%～80%的客观缓解率(ORR)的好疗效。
PD1抑制剂也显示了在复发难治霍奇金淋巴瘤(HD)中的好疗效，应用pem?brolizumab治疗了27例复发难治HD，疗程为2 年，结果显示，6 例CR，CR 率为22.2%;13 例PR，PR 率为50%;ORR 为57.2%;副作用较小，未发现死亡病例。另一PD1 抑制剂nivolumab 治疗复发难治弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)29例，CR率+PR率为36%。
PI3K 抑制剂copanlisio 治疗复发难治的晚期滤泡型淋巴瘤，共入组16例患者，CR率+PR率高达71.6%。
靶向药物与化疗药物联合已成为部分恶性淋巴瘤的一线治疗方案，VR-CAP 方案&& 硼替佐米(bortezo?mib)+R-CAP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+ 多柔比星+ 泼尼松)治疗了487例初治MCL，无进展生存(PFS)期为30.7个月，而单用R-CAP方案的患者组PFS期仅为16.1 个月(P &0.001)，副作用相似，已成为MCL的一线治疗方案。
CLL治疗进展最快 以新的CD20单抗为代表的奥法木单抗(ofatumumab)、GA101(obinutuzumab)、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、PI3K&抑制剂idelalisib和BCL-2 抑制剂ABT-199 已应用于临床，这些药已分别于2014年1月到2015年3 月已被美国食品与药物管理局(FDA)批准应用于CLL，为非化疗治疗CLL开创了先河。
DLBCL 已开始了分子生物标记与分型 GCB型DLBCL应用R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+ 泼尼松)疗效较好，而ABC 亚型的DLBCL 应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗可获较好疗效，应用依鲁替尼通过抑制BCR 信号传导对复发的ABC 亚型DLBCL 可获得较好疗效。另外，对于MYC阳性双打击DLBCL，预后不良者采用强化疗和单抗联合BTK抑制剂治疗，CR率+PR率可达48%。
CAR-T技术已趋向正规标准化 目前已有美国宾夕法尼亚大学、纽约斯隆-凯特林癌症中心、贝勒大学、M.D.安德森癌症中心、美国国立卫生研究院(NIH)等9个癌症中心针对CAR-T技术进行了临床应用，诺华、朱诺、辉瑞等6 个制药公司进行了巨额投资，CAR-T靶点采用4-1BB、CD28、MyD88 和CD40，治疗复发/难治(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、R/R CLL、R/R NHL的CR率达到52%～89%。（实习编辑：周娜娜）
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