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苏向前医生
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上皮内瘤变，异性增生，与早期胃癌
胃癌是世界上，特别东亚地区最常见的癌症之一。在世界上最常致死的癌症中，胃癌居第2位。我国是胃癌高发区，发病率约占全球的42％。在我国，胃癌发生率在癌症发生率中位居第2位，我国因胃癌死亡人数占因恶性肿瘤死亡总人数的14.33％，居第3位，仅次于肺癌和肝癌。
目前为止，胃癌最好的防控手段仍然是早期诊断，早期治疗。近年来， 随着内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosaldissection，ESD）和内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection）的进步，胃癌患者的生存率明显提高。日本及欧洲的统计显示，早期胃癌患者病灶切除术后5年生存率超过90％。另一方面，大多数早期胃癌患者如不进行治疗，会在数月或数年内发展为进展期胃癌。
我国早期胃癌的检出率处在较低水平，多家医院的统计结果显示，我国早期胃癌检出率小于10％，而日本早期胃癌检出率则高达40％ ～60％。我国早期胃癌检出率低的原因有很多，如健康检查中胃镜检查未普及、内镜医师经验不足等，但我国胃黏膜活检的病理诊断中存在许多偏差和问题，无疑是一个非常重要的原因。胃上皮内瘤变（gastricintraepithelial neoplasia）或胃黏膜上皮异型增生（dysplasia）是胃癌的癌前病变。我们拟对胃上皮内瘤变的定义、分级、诊断分类以及日本与西方病理医师对该病变诊断的差异予以阐述，并对目前我国病理医师在胃镜活检标本诊断中存在的问题进行讨论。
　　一、胃上皮内瘤变的定义、分类及分级
　　上皮内瘤变是一个用于描述“细胞或结构发生改变的一系列疾病”的术语，它被认为反映了潜在的分子生物学异常，此种分子生物学的异常可导致上皮内瘤变进展为浸润癌。然而分子生物学的改变不总是表现为细胞及结构的不典型增生。上皮内瘤变包含形态上有不典型增生的疾病，如炎症性肠病相关的不典型增生；或无不典型增生的疾病，如结直肠广基锯齿状腺瘤。
　　传统意义上讲异型增生（dysplasia）被定义为在组织学有明确的肿瘤性改变，但没有组织浸润证据的一类病变。这一术语与上皮内瘤变的区别在于异型增生指的是具有形态学上的肿瘤特征的病变。而对于胃黏膜病变，上皮内瘤变和异型增生具有相同的意义。
　　胃上皮内瘤变指具有细胞和结构异型性的明确的上皮肿瘤性增生，但没有明确浸润生长证据的病变。2010年出版的第4版枟WHO消化系统肿瘤分类枠将胃上皮内瘤变分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，并给出了胃黏膜活检时诊断胃上皮内瘤变的分类。在实际胃黏膜活检病理诊断中，可使用下述3种分类：非上皮内瘤变、无法确定是否为上皮内瘤变、明确的上皮内瘤变。
　　1、非上皮内瘤变：包括炎性改变、肠上皮化生、再生上皮、增生性息肉、胃底腺息肉、胃黏膜糜烂、溃疡等。
　　2、无法确定是否为上皮内瘤变：这一分类用于不能区分病变是肿瘤性或非肿瘤性的标本，尤其是存在炎性改变背景的小活检标本。它是一个实用的解决方案，并非一个最终诊断，这类病变可以通过深切标本或重新进行胃镜活检做出最后诊断。
　　3、明确的上皮内瘤变：包括低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变。低级别上皮内瘤变，形态学上表现为轻度的结构紊乱，轻至中度细胞不典型性，细胞核变长、保持原有极性、位于基底部，有丝分裂为轻至中度。如病变呈息肉状，又叫低级别腺瘤。高级别上皮内瘤变，形态学上表现为肿瘤细胞常为立方状，而不是柱状，核质比增高，有明显的嗜双色性核仁，多而显著的结构紊乱及大量有丝分裂。重要的是细胞核上升至管腔侧且极性消失。如为息肉样病变，也叫作高级别腺瘤。
　　二、日本与欧美国家病理医师对胃上皮内瘤变的诊断差异
　　一直以来，日本和欧美国家的病理医师在胃上皮内瘤变及早期胃癌的病理诊断标准上存在争议。西方病理医师认为，肿瘤细胞突破上皮基底膜，浸润至黏膜固有层才是诊断恶性的前提，而局限在上皮基底膜内的异型增生，即使为高级别胃上皮内瘤变，也不诊断为癌。这一诊断标准的背景是：
　　（1）黏膜内癌较少发生淋巴结转移；
　　（2）可避免临床上的过度治疗；
　　（3）浸润是癌的唯一客观证据；
　　（4）可避免复杂的组织学解释。
　　然而，这一标准也存在缺陷：
　　（1）癌的确诊并不依赖于组织学改变，而是依据肿瘤存在的位置；
　　（2）活检组织诊断癌是困难的；
　　（3）临床医师可能低估上皮内瘤变的危险性；
　　（4）这一原则阻碍病理医师对黏膜内癌和高级别上皮内瘤变的鉴别的努力；
　　（5）最重要的是，这一原则常使活检标本与手术切除标本的病理诊断结果不一致。临床医师低估胃上皮内瘤变的危险性，会影响临床治疗方案的选择和对患者预后的评估。高级别胃上皮内瘤变的患者中有60％～81％的人在几个月到3年的随访中进展为胃癌。明确的浸润是西方病理医师诊断胃癌的准则。然而，在临床实践中，依据这种准则，病理医师在活检标本中诊断癌是极其困难的，因为常常无法判定病变是否存在浸润。
　　另一方面，日本病理医师诊断癌的标准是根据细胞和组织结构异型性的程度，而不依据肿瘤的位置和浸润的深度。“非浸润性癌”这一术语用于反映那些具有“癌”的细胞形态和/或结构异型性的病变，而不考虑其是否具有黏膜固有层的浸润。因此，被西方病理医师诊断为高级别上皮内瘤变的病例，常被日本病理医师诊断为非浸润性黏膜内癌。更为重要的是日本病理医师依据这一标准做出的诊断与ESD或手术切除标本的病理诊断结果有较好的一致性，即部分被日本病理医师在胃黏膜活检时诊断为癌的病例，手术或ESD标本证实为早期胃癌或进展期癌。
这可能也就解释了为何相比于其他国家，日本早期胃癌检出率较高。8名分别来自日本、北美和欧洲的胃肠道病理专家对35例胃黏膜活检或内镜黏膜切除术的标本进行诊断。结果显示，西方病理学家诊断为低级别腺瘤/不典型增生的7例中，有4例被日本学者诊断为癌，1例为疑癌，仅2例为腺瘤。西方病理学家诊断为高级别腺瘤/不典型增生的12例中，日本病理学家将其中11例诊断为癌，1例诊断为可疑癌。大多数西方病理学家诊断为高级别腺瘤/不典型增生伴可疑癌的6例中，日本病理学家全部诊断为癌。值得注意的是，日本病理医师在活检时的诊断与手术切除后的病理诊断有很高的一致性。在手术切除后被日本及西方病理医师均诊断为癌的病例，在活检时就已经被日本病理医师诊断为癌。
　　三、结构异型是诊断分化型胃癌的重要证据
　　研究及临床实践证实一些病理形态学的改变可有助于在胃黏膜活检病理诊断中区别高级别上皮内瘤变和癌。腺管结构异常在诊断分化型胃癌时非常重要，如存在无限延长、成角或流产样的腺管等特殊的腺管形态及出现腺管的异常融合等。正常胃腺体排列规则，分支呈倒Y型。而分化型腺癌，腺体可呈W、H、X 及正Y型融合。依据结构异型诊断癌可有以下优点：（1）结构异型从来没有发现于正常黏膜；（2）可于低倍视野被观察到；（3）比细胞异型性（核异型）更加客观；（4）是低度细胞异型性高分化腺癌的有力诊断线索。Takahashi和Iwama发现胃高分化腺癌腺管彼此融合是腺癌早期浸润性生长的一种方式。此外，腺管中坏死碎片的存在也可能成为诊断胃癌的依据之一。
Watanabe等研究结果提示，在活检标本中，相比胃黏膜上皮内瘤变，腺腔内的坏死碎片更多的存在于癌中。在活检标本中，存在腺腔内坏死碎片的非浸润性胃上皮内瘤变的患者，经手术切除后最终被证实为原位癌或浸润性癌。总之结构异型性、腺腔内坏死物等是诊断分化型胃癌的客观标准之一。
　　为减少日本与西方之间的差异，一些新的分级方法产生，比如Vienna分类和Padova分类。但这两种分类方法均未被广泛使用。
　　四、我国胃黏膜活检病理诊断现状及讨论
　　我国多数病理医师一直以来遵循WHO或西方的标准进行胃黏膜活检病理诊断，即只有看到浸润才能诊断为癌，而实际诊断中常常很难观察到明确的浸润；加之我国目前的医疗环境使得常常出现活检病理诊断过于保守，以致活检与手术病理诊断结果不一致的现象，如胃黏膜活检病理诊断为上皮内瘤变，甚至是低级别上皮内瘤变的病例，手术切除后病变被证实为早期癌或进展期癌。在胃黏膜活检病理诊断中，低分化和未分化癌较分化型胃癌更易诊断，结构异型是分化型胃癌的有力诊断线索。而我国病理医师普遍对结构异型性认识不足以及判断不准确，我们认为这也许是导致我国早期胃癌检出率低及胃癌致死率高的原因之一。因此，应加强病理医师对胃黏膜活检和病理诊断的培训，提高对结构异型的认识及判断水平。此外，我国病理医师与临床医师之间缺少交流，导致病理医师对患者的信息掌握不够全面，临床医师对病理报告理解不足。同时，病理医师与内镜医师、外科医师应定期举行病例讨论会（这在国外非常普遍），总结经验教训，共同提高诊断及治疗水平。
　　我国是胃癌高发国家，且胃癌的病死率居高不下。与我们邻近的日本、韩国相比，在早期胃癌检出率上我们还存在明显的差距。在胃黏膜活检病理诊断中，仅靠目前WHO的诊断标准很难提高我国早期胃癌的诊断率。此外，值得注意的是日本的诊断标准正逐渐为西方所接受。我国亟需包括病理医师在内的多学科医师就胃黏膜活检诊断及分类达成某种共识。
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胃癌的症状
　　胃癌的早期症状　　早期胃癌70%以上没有任何症状，即便有症状者也通常不典型，上腹部轻度不适是最常见的初发症状，与消化不良或胃炎相似，非常容易忽视。胃癌常见症状依次为：上腹疼痛或不适(74.7%)、消瘦(73.7%)、食欲不振(57.5%)、呕吐(57.2%)、黑便(32.2%)、腹部肿块(23.7%)、咽下困难(19.9%)、呕血(15.4%)，其他还有腹胀、乏力、贫血、水肿、发热等。　　胃癌晚期症状　　病情发展到中晚期则多有明显上腹持续疼痛、消化道出血、穿孔以及癌肿扩散转移而引起的相应症状。患者常有明显消瘦、贫血、乏力、食欲不振、精神萎糜、发热、感染性休克等恶液质症状;常见体征有腹部包块或左锁骨上的转移淋巴结;癌细胞转移致肢体水肿、心包积液、胸腹水、黄疸、肝肿大。难以逆转的恶性营养不良最终导致多脏器功能衰竭。　　胃癌的症状　　早期胃癌多无明显症状。及至一定程度可出现上腹胀痛、钝痛、隐痛，恶心，食欲不振，嗳气和消瘦等。可以无任何体征或仅有上腹部压痛。进展期胃癌表现为上述症状逐渐加重，部分可出现间断性黑便，但也有以大量呕血而就诊者。中晚期胃癌多数上腹压痛明显。部分患者腹部可触及肿块，左锁骨上淋巴结肿大和腹水提示已有远处转移。终末期表现为严重恶病质。　　出现哪些症状要警惕胃癌?　　1.40岁以后出现中上腹不适或疼痛，无明显节律性并伴食欲不振和消瘦者;2.胃溃疡、十二指肠溃疡患者，经过严格内科治疗而症状仍无好转者;3.慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生及不典型增生，经内科治疗无效者;4.x线检查显示胃息肉&2Cm者;5.中年以上小者，出现不明原因贫血、消瘦、粪便隐血试验阳性者。做胃镜能够筛查早期的胃癌。　　【临床表现】　　1.早期胃癌临床表现 早期胃癌多无明显症状。随着病情发展，胃的功能和周身状况逐渐发生改变，及至一定程度才出现自觉症状。这些症状常无特异性，可时隐时现，可长期存在。如上腹胀痛、钝痛、隐痛，恶心，食欲不振，嗳气和消瘦等;少数溃疡型(Ⅱc犁和Ⅲ型)早期胃癌也可有溃疡样症状，呈节律性疼痛，反酸，内科治疗可缓解等。有的患者胃癌与某些良性病变共存或在某些良性病变的基础上(如慢性萎缩性胃炎，消化性溃疡等)发生癌变，而这些良性胃部疾病的症状已长期存在，或反复发作，更易使患者和医生放松对胃癌的警惕，而延误诊断时机。某些早期胃癌也可以出现呕血，黑便，或吞咽困难等症状而就诊。早期胃癌可以无任何体征。或仅有上腹部压痛。　　2.进展期胃癌临床表现 胃癌病变由小到大，由浅到深，由无转移至有转移是一个渐进性过程，因此早期，进展期乃至晚期之间并无明显界限，不仅如此，各期之间症状常有很大交叉，有些患者病变已属进展期，但症状尚不明显，有些虽处早期，但已有较突出的症状，也有些患者是以器官转移的症状或合并症的症状而就诊。根据国内资料的统计进展期胃癌常见的症状如下：　　(1)上腹胀痛：是胃癌最常见的症状。开始较轻微，逐渐加重，可以为隐痛，钝痛;部分可以有节律性疼痛，尤其胃窦胃癌更明显，甚至进食或服药可缓解;老年人痛觉迟钝，多以腹胀为主诉。　　当胃癌侵及胰腺或横结肠系膜时，疼痛可呈持续性剧痛，向腰背放散。极少数癌性溃疡穿孔的患者也可出现腹部剧痛和腹膜刺激征象。　　(2)食欲减退和消瘦：是胃癌次常见症状，往往是进行性加重，逐渐出现乏力、贫血、营养不良的表现，晚期出现恶病质。　　(3)恶心呕吐：也是较常见的症状之一，早期即可发生。胃窦部癌也可出现幽门梗阻的症状。　　(4)呕血和黑便：胃癌患者经常有小量出血，多表现为大便潜血阳性，部分可出现间断性黑便，但也有以大量呕血而就诊者。　　(5)腹泻：可能与胃酸过低有关，大便可呈糊状甚而可有五更泻。晚期胃癌累及结肠时常可引起腹泻，鲜血便等。　　(6)咽下困难：贲门癌患者常有咽下困难。　　3.中晚期胃癌多数上腹压痛明显。部分患者腹部可触及肿块，质硬，表面不平滑，有触痛，尤其患胃窦部癌的消瘦患者更易发现上腹部肿块、直肠前隐窝肿物、脐部肿块。发现左锁骨上淋巴结肿大，左腋下淋巴结肿大，腹水等时常提示已有远处转移。并常因转移部位不同而出现相应体征，而使临床表现非常复杂。如肝转移可出现肝大、黄疸等，卵巢转移可发现卵巢肿大及大量腹水，肺转移可有呼吸困难等。
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