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头孢菌素、大环内酯类的结构改造掌握β-内酰胺类抗生素各 b...b - 药物化学
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头孢菌素、大环内酯类的结构改造掌握β-内酰胺类抗生素各 b...b - 药物化学
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【中图分类号】R378.14&&& 【文献标识码】B&&& 【文章编号】（6-01
&&&&&&& 随着&内酰胺抗生素的广泛应用，各种细菌对其耐药性也不断增加，这成为全球性临床用药的一大难题。研究发现细菌对&内酰胺类抗生素的耐药机制主要有质粒介导或染色体突变使细菌产生&内酰胺酶，破坏&内酰胺环，使抗生素失活；革兰阴性菌细胞外膜通透性降低，阻碍抗生素进入细菌内膜靶位，即改变细菌外膜蛋白，抑制抗生素的吸收；抗生素的作用靶点的改变使抗生素无法与之结合或降低药物与靶位点的亲和力。上述机制中，临床意义最大的是产生&内酰胺酶，其与&内酰胺类抗生素联合起来应用，通过&内酰胺酶抑制剂抑制细菌产生的&内酰胺酶对&内酰胺类抗生素的破坏作用，使抗生素发挥原有的抗菌作用，这是有效地抑制细菌产生酶耐药的一手段。&内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、棒酸、舒巴坦等，都属不可逆性&内酰胺酶抑制剂，由它们组成的&内酰胺类复合制剂在临床上有很好的抗菌疗效[1]。
1 &内酰胺类抗生素的作用机制
&&&&&&& &内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，且对人体的毒性特别小(过敏除外)。其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合成，导致胞壁缺损、水份内渗和溶菌等[2]。细菌具有特定的细胞壁合成所需要的合成酶，即青霉素结合蛋白(penicimn binding plDtein8，PBP)，是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，是&内酰胺类抗生素的主要作用靶点。当&内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，使细胞壁的合成受阻，造成细胞溶解、细菌死亡。不同的抗生素通过与不同的PBP蛋白结合而产生不同的抗菌活性[3]。
2 细菌对&内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制
&&&&&&& 2.1 细菌产生&内酰胺酶& 产生&内酰胺酶使&内酰胺类抗生素失活，这是其耐药的主要原因。迄今为止报道的&内酰胺酶已超过300种。1990年Ambler将其分为4类。
第I型酶分为由染色体介导产生的AmpC型&内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpC型&内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生。第I型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用，该酶不能被&内酰胺酶抑制剂所抑制。
第II型酶是由质粒介导产生的ESBLs（TEM-1、TEM-2和SHV-1的变异等8种亚型），主要有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等产生。但该酶可被&内酰胺酶抑制剂所抑制。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯菌的研究发现，216株细菌中2株产生ESBLs（14.8%），用过第三代头孢菌素的患者产生ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率比未用过的患者明显增高（31%：3%，P&0.01）,说明第三代头孢菌素与ESBLs的产生密切相关。因此有人认为第三代头孢菌素抗生素的滥用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，调查还发现，&内酰胺酶抑制剂和亚胺培南类药物不易诱导ESBLs产生[4]。
&&&&&&& 2.2 改变抗生素与PBP的亲和力& 改变参与细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构，从而降低它们与&内酰胺类抗生素的亲和性。&内酰胺类抗生素的抗菌活性是根据其与PBP的亲和力强弱决定的。当&内酰胺类抗生素与PBP结合后，便使PBP丧失酶活性，使细菌细胞壁的形成部位破损而引起溶菌，反之，则成为耐药菌。PBP基因的变异，使&内酰胺类抗生素无法与之结合或结合力降低，是形成耐药的根本原因。PBP1A、PBP2X 、PBP2B的基因排序已经证明1-3个位点基因变异，造成PBP结构发生变化，使&内酰胺类抗生素不易与之结合，降低亲和力，导致抗菌能力下降。
&&&&&&& 2.3 细菌外膜通透性改变& 改变的细胞膜和细胞壁的结构，使药物难以进入细菌体内，引起细菌体内药物摄取量减少而使细菌体内药物浓度低下。如生物膜形成，使抗生素无法进入细菌体内。
&&&&&&& 2.4 主动外排& 细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外[3-5]，降低了抗生素吸收速率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。学者罗柳林等[6]发现38kDa附近膜孔道蛋白的缺失可能与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药有关。马真等[7]在耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌中发现了29kDaOMP的缺失，也介导了鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药。外排泵隐藏在鲍曼不动杆菌中,其作用受到AdeRS的调控，当细菌内的青霉素结合蛋白数量或结构发生变化时,药物不能与之结合或结合力下降,导致细菌产生耐药。
&&&&&&& 鉴于上述耐药机制的存在，病原菌的产酶率和耐药率己不断增高。为最大程度防止或减少产生&内酰胺酶耐药菌的出现和播散，必须1.在全球范围内建立细菌耐药监测系统，早期检测产酶菌，并采取有效的控制措施；2.谨慎合理的使用抗生素，尤其要合理应用和严格控制第三代头孢菌素及其它广谱&内酰胺类抗生素的应用，避免不必要的用于诸如中耳炎等非危重病例。3.不能忽视在医院中加强消毒隔离措施对于减少和控制院内交叉感染的作用。
&&&&&&& 抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献。然而随后出现的细菌耐药性问题近年来已经发展到了非常严重的地步。深入了解药物的作用机制及其相关的耐药机制对研制新的有效的抗菌药物是非常必需的[20]。可通过对目前已有的抗菌药物的化学结构进行改造，或合理的联合用药，对控制临床日益严重的感染性疾病应有一定的帮助。密切监测细菌耐药性变迁、合理使用现有抗菌药物、防止细菌耐药性超前于抗菌药物将是二十一世纪人类及医药工作者面临及亟待加强的重要问题。
参考文献：
[1]Lode HM.[J].Int J Antimicrob Agents,-s7
[2]谭艳，方志平等.抗菌药物的作用机制及细菌耐药机制的研究进展[J].国外医药（抗生素分册）,）:65-69
[3]Fontana R,Cornagla G,Ligozzi M,etal.[J].Clin Microbiol Infet,2000,6(Suppl3)：34-40
[4]胡生梅等.产超广谱&-内酰胺酶菌株耐药机制研究进展[J].医学研究杂志,）:006
[5]杨平满等.常见多重耐药机制及防治对策[J].中华医院感染学杂志,）:
[6]罗柳林,应春妹,倪培华等.耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌膜蛋白机制研究[J].检验医学,）:304-308
[7]马真，蔡绍庵,伶万成等.耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌外排泵Ade ABC 的研究[J].南方医科大学学报,）:
基金项目：
国家电网科学技术项目，基金编号:SGHB0000AJJS1400182
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详解β－内酰胺类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂
一、β－内酰胺类抗生素β－内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β－ 内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他典型β－内酰胺类抗生素。此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。（一） 青霉素类抗生素青霉素类抗生素是一类重要的β－内酰胺类抗生素。这类抗生素可由发酵液提取或半合成制成。临床常用的青霉素有以下几类：1．青霉素（青霉素G ，penicillin G亦称苄青霉素benzylpenicilli）。2．苯氧青霉系（phenoxy lpenicillins）包括青霉素V （penicillinV ，phenoxymethylpencillin）、非奈西林（phonethicillin ，phenoxyethylpenicillin）、芬贝西林（phenbenicillin ，phenoxybenzylpenicillin）、丙匹西林（propicillin，phenoxypropy，lpenicillin）等。本组青霉素不宜用于严重感染。3．耐酶青霉素耐酶青霉素经半合成制取，具有抵抗金黄色葡萄球菌β－ 内酰胺的能力， 常用的青霉素有甲氨西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、邻氯青霉素（cloxacillin） （邻氯青霉素又称氯唑青霉素钠，氯唑西林钠），另外还有双氯青霉素， 乙氯青霉素等。本类青霉素应限用于治疗产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌感染，包括败血症，心内膜炎，肺炎等，也可作为术后预防葡萄球菌感染用。4．广谱青霉素广谱青霉素包括：氨苄西林（ampicillin 安比西林）、匹氨西林（pivampicillin）、美坦西林（metampicillin）、酞氨西林（talam picillin）、巴氨西林（baca mpicillin ）、海他西林（hlacillin）。5．抗假单胞菌青霉素此类青霉素除对假单胞菌有明显的抗菌作用外，对大多数革兰阴性菌和阳性菌也有良好作用，由半合成制取。如①羧苄西林（carbenicillin ）本品与青霉素结合蛋白3（PBP3）有高度亲和力，对PBP2 和PBP7有中度亲和力，仅高浓度才对PBP1 有作用。②替苄西林（ticarcillin），本品的抗菌活性较羧苄西林强2 ～4 倍。③羧苄西林酯化物：这类抗生素包括卡茚西林（carindacillin）和卡非西林（carfecilllin），为羧苄西林的两个酯化物。口服后可吸收，在体内水解为羧苄西林。我国现无此类产品供应。④磺苄西林：其抗菌谱与羧苄西林相似，活性略强。⑤森西林（suncillin）：抗菌谱与羧苄西林相同。⑥呋苄西林（furbencillin）：为氨苄青霉素的脲基衍生物，有较强的抗菌活性。国内亦无此产品。⑦苯咪唑类青霉素：本类青霉素包括阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezelocillin），皆为脲基青霉素。⑧哌拉西林（piperacillin）：抗菌作用较强，为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素。⑨阿帕西林（apalcillin）其抗菌活性较羧苄西林强35倍，与庆大霉素相似。除产青霉素酶的金葡菌外，本品对革兰阳性球菌亦有较强的抗菌活性。6．氨基酸型青霉素阿扑西林（aspoxcillin，TA －058）是由日本田边制药公司开发的世界上第一个注射用氨基酸型半和成青霉素。本品与氨基糖苷类抗生素有协同作用。7．主要作用于革兰阴性菌的青霉素（1） 美西林（mecillinam ，amidinocillin）是6 位侧链多米基（amidinogroup）的半和成青霉素。美西林与头孢孟多或磷霉素联合，对鼠伤寒杆菌的作用增强，显示协同作用。（2） 匹美西林（pivmencillin） 为美西林双酯化物，口服后吸收良好，并在体内迅速水解为具有抗菌作用的美西林，其抗菌作用与美西林相同。单独应用美西林或匹美西林效果不理想，应注意与其他抗生素联合应用。（3） 替莫西林（temocillin）：其商品名为Temopen，为半合成青霉素，对许多β－内酰胺酶有高度稳定性为本品特点之一，仅个别类杆菌属和黄杆菌属产生的酶可水解本品。（4） 福米西林（fomidacillin） 是正在开发研究的新青霉素。其应用价值有待临床研究的结果。8．氨苄西林同类品（1） 阿莫西林（amoxicillin） 本品的抗菌谱及对绝大多数细菌的体外抗菌活性与氨苄西林相同，但杀菌作用较氨苄西林强而迅速。（2） 依匹西林（epicillin） 抗菌作用与氨苄西林相似，我国无此产品供应。（3） 环已西林（cyclacillin） 临床治疗有效率和细菌清除率与氨苄西林无明显差别，但不良反应发生率低，我国无此产品。（二） 头孢菌素（cephlosporins）头孢菌素是以冠头孢菌作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素，常用的有约40 种。头孢菌素具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。按其制成年代的先后、抗菌谱、对β－内酰胺酶的稳定性以及对革兰阴性杆菌抗菌活性的不同，目前将头孢菌素分为4 代。1．第一代头孢菌素是20 世纪60 年代初开始上市的。虽对青霉素酶稳定，但仍可为许多革兰阴性菌产生的β－内酰胺酶所水解。不同的头孢菌素有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对阳性球菌的作用较优。因此主要用于产青霉素酶金葡菌，还用于革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌感染。（1） 头孢噻吩（cefalothin）：具有广泛抗菌作用，对革兰阳性菌活性较强，对革兰阴性菌活性相对较差。本品为头孢菌素中对葡萄球菌产生的青霉素酶最稳定者。（2） 头孢噻啶（cefaloridin）：其抗菌作用与头孢噻吩相似而抗菌作用更强，本品对金葡菌所产的青霉素酶的稳定性较差，抗菌活性受菌种接种量的影响较大。本品有肾毒性，现已少用。（3） 头孢唑林（cefazolin sodium）：又称先锋Ⅴ，为半合成的第一代头孢菌素，本品的特点是对革兰阴性菌的作用较强，对葡萄球菌的β－内酰胺酶耐抗性较弱。（4） 头孢拉定（cefradine）：又名头孢环已烯、先锋Ⅵ、头孢雷定），为第一代头他菌素，其游离酸可供口服与注射，注射剂有两种： 一种是游离酸与无水碳酸钠的混合物；另一种是游离酸与精氨酸的混合物。抗菌作用与头孢氨苄相似。（5） 头孢硫脒（cefathiamidine 又称先锋霉素18）： 由我国研制成功并首先进行临床研究和应用。本品为杀菌剂，主要作用于细菌的中隔细胞壁，本品的特点是对肠球菌的作用较好，对金黄色葡萄球菌的作用与头孢噻吩相仿。（6） 其他第一代头孢菌素：还有几个品种仅在少数几个国家应用，未进入我国。如头孢匹林（cephapirin）、头孢乙腈（cefacetrile）、头孢替唑（ceftezole）、头孢氮氟（cefazaflur）、头孢西酮（cefazeclo me）。2．第一代头孢菌素的代谢及口服第一代头孢菌素（I） 在体内代谢（发生去乙酰化作用者）：① 头孢噻吩（cephalothin）原名先锋霉素Ⅰ或头孢菌素Ⅰ；② 头孢吡硫（cephapirin） 原名头孢匹林或头孢菌累Ⅷ；③ 头孢乙腈（cephacetrile） 原头孢赛曲。（2） 在体内不被代谢，经注射途径给药者：头孢噻啶（cephaloridine ，头孢菌素Ⅱ）、头孢唑啉（cefazolin ，先锋Ⅴ）、头孢去甲唑啉（ceftezole）、头孢氨甲苯唑（ceforanide）、头孢噻乙胺唑（cefotiam ）。（3） 口服吸收的第一代头孢菌索：头孢氨苄（cefhalexin） 原名头孢力新或头孢菌素Ⅳ）、头孢环已烯（cephradine，原名头孢雷定）、头孢氯氨苄（cefaclor ，头孢克罗、头孢克洛C CLO R）、头孢羟氨唑（cefatrizine）、头孢羟氨苄（cefadroxil）、头孢环烯氨（cefroxdine）。3．第二代头孢菌素第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阳性菌的作用较优异，其对多数β－内酰胺酶较稳定，主要表现在：（1） 抗酶性能强：一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等） 易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢对这些耐药株可有效。（2） 抗菌谱广：第二代头孢菌素较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌均有抗菌作用。第二代头孢菌素对假单胞菌（如铜绿色假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效，临床常用的二代头孢菌素有：头孢呋新（cefuroxime ：又称头孢呋肟ZIN A C EF和西力欣）、头孢孟多（cefamandole ，头孢羟唑）、头孢尼西（cefonicid）、头孢雷特（ceforanide亦有称其为第一代头孢菌素）。第二代口服头孢菌素：头孢呋辛酯（cefuroxime Axetil）、头孢丙烯（cefprozil）、头孢替安酯（cefotian hexetil）。4．第三代头孢菌素第三代头孢菌素对多种β－内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌的抗菌活性强，部分品种对铜绿色假单胞菌有良好作用，优于第二代头孢菌素，主要表现在：（1） 菌谱扩大：第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代头孢菌素又有所扩大，对铜绿色假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌属、消化球菌以及部分脆弱类杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不同）。对于粪链球菌、艰难梭菌等无效。（2） 耐酶性能强：对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。第三代头孢菌素对于阳性球菌的作用弱，不能控制金黄色葡萄球菌的感染。临床常用的第三代头孢菌素有：头孢噻肟（cefotaxime sodiu m）、头孢氨噻肟（LA FORA 商品名为凯福隆）、头孢唑肟（cefmenoxime又称头孢胺噻肟唑、头孢去甲噻肟）、头孢三嗪噻肟（ceftriaxone sodiu m 或称头孢三嗪rocephin 、头孢曲松钠，商品名为罗氏芬）、头孢哌酮钠（cefoperazonesodiu m ，头孢氧哌唑、先锋必cefobid）、头孢地秦（cefodizime商品名莫敌）、头孢磺吡苄（cefsulodin 又名头孢磺啶）、头孢噻甲羧肟（ceftazidime 头孢羧甲噻肟、头孢他啶、商品名为复达欣fortum ，凯福定）、头孢咪唑（cefpimizole）、头孢甲肟（cefmenoxime 倍司特克bsetcall）、头孢匹胺（cefpiranide）、头孢克肟（cefixime 世伏索FK027cefspan）。口服的第三代头孢菌素有：头孢克肟（cefixime）、头孢特伦酯（cefteram pivoxil）、头孢美他酯（cefefamet pivoxil）、头孢茚烯（ceftibuten）、头孢地尼（cefdinir）、头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）和头孢地仑酯（cefdiorenpivoxil）。5．第四代头孢菌素第四代头孢菌素与常用的三代头孢菌素相比，抗菌谱更广， 对革兰阴性菌作用增强，包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素菌株均有效。其与β－内酰胺酶的亲和力更低，对某些染色体介导β－内酰胺酶较第三代头孢菌素更稳定，对细菌细胞膜的穿透性更强。临床常用的四代头孢菌素有：头孢吡肟（cefepime 商品名为马斯平maxipime）、头孢匹罗（cefpirome）、头孢克定（cefclidin）。（三） 头霉素类抗生素（cephamycins）头霉素类抗生素是由链霉菌获得的β－内酰胺类抗生素，具有头孢菌素的母核，有A、B 和C3 种型，以头霉索C 的抗菌作用最强。头霉素C 抗菌谱广，对革兰阴性菌的活性强，本药的耐革兰阴性β－内酰胺酶的性能强。头孢西丁的抗菌谱与第二代头孢菌素相似，其他几种则与第三代头孢菌素相近。本类药物对厌氧菌的活性强。临床常用的头霉素有：头孢西丁（cefoxtin 噻吩甲氧头孢菌素、甲氧头孢菌素）、头孢美唑（cefmetazle先锋美他醇cefmetazon）、头孢替坦（cefotetan）、头孢拉宗钠（cefbuperazone sodiu m）。（四） 氧头孢类抗生素（oxacephems）氧头孢菌素的结构与头孢菌素类似， 为半合成氧头孢烯类抗生素，具有抗菌谱广、对革兰阴性菌活性强、能耐受β－内酰胺酶等特点。对厌氧菌感染疗效好，其抗菌效果与第三代头孢菌素（如头孢噻肟钠）相似，临床常用的氧头孢烯类抗生素有：拉氧头孢钠（latamoxef sodium 羟羧氧酰胺菌素、拉他头孢moxalactam ，shiomarin）、氟氧头孢钠（flomoxef sodium ）。（五） 单环β－内酰胺类抗生素（monobactams）单环β－内酰胺类抗生素主要用于革兰阴性菌引起的感染，对产青霉素酶和不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、A 族溶血性链球菌、草绿色链球菌和粪肠球菌全部耐药，对多质粒介导和染色体介导的β－内酰胺酶敏感但对超广谱β－内酰胺酶（ESBLS）耐药，此类药对不动杆菌，假单胞菌，军团菌属，产碱杆菌属和各种厌氧菌的敏感活性差，甚至完全耐药，临床常用的单环β－内酰胺酶类抗菌素有：氨曲南（aztreonam菌克单，噻肟单酰胺菌素，azactam）、苄芦莫南（caru mona m）。（六） 碳青霉烯类及青霉烯类抗生素（carbopnemand hydropenem）1．碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗菌素为一组新型的β－内酰胺抗菌素，其抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌，需氧菌和厌氧菌均有较强的抗菌活性，对β－内酰胺酶稳定。特别是对质粒介导的超广谱β－内酰胺酶有较强的敏感性，与其他β－内酰胺酶类抗菌素无交叉耐药性。与氨基糖苷类抗菌素有协同作用，而亚胺培南则与其他β－内酰胺酶类抗生素产生拮抗作用。对细菌产生β－内酰胺酶有诱导作用，但其抗菌活性不受影响。碳青霉烯类抗生素分子构型小，可以与青霉素结合蛋白（PBPS）紧密结合而产生极强的抗菌活性，本类抗生素对细菌产生的β－内酰胺酶有诱导作用，但其抗菌活性不受影响。其主要缺点有：①在体内易受肾去氢酞酶（D H P －Ⅰ）水解灭活，需与该酶抑制剂合用。②半衰期短。抗菌素有：硫酶素（thienamycin）、亚胺硫霉素（imipenem 商品名泰能，是亚胺培南与等量肾去氢酞抑制剂西司他丁cilastatin 的混合物）、帕尼培南（panipenen 帕尼培南与倍他未隆betamipron 等量混合的商品名为克倍宁carbenin）、美洛培南（meropenem ）美洛培南对人类肾去氢肽酶———Ⅰ稳定，因而不需要与酶抑制剂合用。2．青霉烯类抗生素青酶烯类抗生素与碳青霉烯类抗生素相似，抗菌谱广，抗菌活性强，但化学性质不如后者稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭难以向推广临床应用。Fropenem （SY －5555 ，Sun －5555）是一个具有广谱抗菌活性、安全性高、肾毒性及中枢神经毒性低的口服抗生素，本品对金黄色葡萄球菌的PBP1 、PBP2 、P BP3 、大肠杆菌的PBP2 有强亲和力。二、β－内酰胺酶抑制剂β－内酰胺酶抑制剂（β－lactaseinhibitors）是一类新的β－内酰胺类抗生素。质粒传递产生β－内酰胺酶。致使一些药物因β－内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见β－内酰胺类抗菌素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。因此为克服耐药的产生，除研制新的耐酶药物外，还应不断寻找和开发β－内酰胺酶抑制剂。β－内酰胺酶抑制剂，按其作用性质可分为可逆性与不可逆性两类。耐酶青霉素属可逆性竞争型β－内酰胺酶抑制剂，它们可与一些β－内酰胺酶的活性部分相结合，起抑制作用，当抑制剂消除后，酶可以复活。不可逆性竞争型β－内酰胺酶抑制剂可与酶发生牢固的结合而使酶失活，因而作用强。此类抑制剂不仅对葡萄球菌的β－内酰胺酶有作用而且对多种革兰阴性菌的β－内酰胺酶也起作用。β－内酰胺酶抑制剂主要有：棒酸（克拉维酸，clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam ，舒巴克坦、青霉烷砜钠）、三唑巴坦（tazobatam ，T AZ）。1．克拉维酸（clavulanic acid）为广谱抗菌素，亦为β－内酰胺类抗菌素，其抗菌作用与其他β－ 内酰胺类抗菌素相似。其对各种β－内酰胺酶的抑制作用有很大差异，对金黄色葡萄球菌所产生的β－内酰胺酶及部分肠杆菌科细菌所产生的染色体介导的β－内酰胺酶有快速的抑酶作用。而对另一些肠杆菌科细菌如变形杆菌、普罗菲登菌、沙雷菌属、肠杆菌属和铜绿色假单胞菌等染色体介导的β－内酰胺酶的抑酶活性差。通过克拉维酸的作用，可使一些常用抗菌素的抗菌作用显著增强。常用的复合抗生素有：①阿莫西林—克拉维酸（奥格门丁，augmentin）；②替卡西林—克拉维酸（特美汀，timentin）。2．舒巴坦（sulbactan ，青霉烷砜）为半合成或β－内酰胺酶抑制剂，其仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强的抗菌作用。舒巴坦不可逆的抑制金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的β－内酰胺酶，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型β－内酰胺酶有极强的作用，但对Ⅰ型β－内酰胺酶无作用，Ⅰ型酶是由染色体介导的β－内酰胺酶。目前临床常用的舒巴坦制剂有以下几种： ①氨苄西林－舒巴坦（unasy，优立新）；②头孢哌酮－舒巴坦（Sulperazon ，舒普深）；③舒他西林（sultamicillin）为舒巴坦双酯甲苄磺酸盐与氨苄西林的联合制剂，又称舒氨新。3．三唑巴坦（tazobactam ，T AZ）是舒巴坦的衍生物。T AZ为不可逆竞争性β－内酰胺酶的抑制剂，对临床上重要的β－内酰胺酶如金黄色葡萄球菌的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产生的TE M 、O X A 、S H V 、H M S 和PSE 等质粒介导的酶及变形杆菌、类杆菌、克雷伯菌属等产生的染色体介导的酶均具有较强的抗菌作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，且对部分染色体介导的Ⅰ型酶也有抑制作用。其哌拉西林（PIP）与三唑巴坦（8∶1）合剂商品名为Zosyn 或特治星（tazocin），此合剂较优立新（unasyn）、奥格门丁（augmentin）等具有更广的抗菌谱及适应证。
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B-内酰胺类抗生素的作用机制
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【提问】B-内酰胺类抗生素的作用机制是：（） （1）B-内酰胺酶抑制剂，阻止细胞壁的合成。（2）D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁的合成。
【回答】回复：
B-内酰胺类抗生素的作用机制是 抑制黏肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成。
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