简介/药物性肝损伤
药物性肝损伤随着制药业的迅速发展，新药的面市，药物性肝炎日益成为一个世界性的大。FDA禁止许多新药上市，就是由于严重肝、肾等的副作用，在原有基础上某些药物更容易导致肝脏损害。如抗HIV药物FRAU用于抗HIV治疗时由于严重的肝脏毒性而不能上市。许多药物的副作用可通过血清学等检查发现，但仍有许多副作用在临床应用中不断被发现，从而也促使了制药业的不断发展。以下主要介绍药物的损害作用和表现。
详细信息/药物性肝损伤
多数脂溶性药物通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应和第二相结合反应代溶性产物。药物导致肝细胞损伤的机制包括：1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤；2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。导致药物性肝损的危险因素包括年龄、性别、药物的剂量和疗程、机体营养状态、遗传背景、药物的分子结构、合用药物以及酒精因素。研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易罹患药物性肝损。通过对遗传背景的研究，可使人们知道：哪类人群容易罹患药物性肝病？为什么某些药物会引起药物性肝病？哪种药物对特定人群最有效？药物通过多种途径引起肝损，最为主要的是P450系统的参与。许多药物也能诱导或抑制P450的活性，如、酮康唑和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因钠、卡马西平和苯巴比妥等能诱导P450的活性。下面介绍一些药物引起药物性肝损的机制。&1）扑热息痛：大部分通过醛酸化代谢为葡糖苷酸产物，经尿液排出；少部分药物通过P450E1产生HAPQ1，并与肝细胞内的谷胱苷肽结合后经尿液排出。当药物服用剂量过大或谷胱苷肽不足时将产生肝脏损害。酒精能诱导P450的活性，因而酗酒者更容易发生药物性肝损。2）氟烷：在氧浓度不足经P450代谢产生自由基引起脂质过氧化，导致药物性肝损；在氧浓度充足的情况下经P450代谢为多肽产物，通过免疫反应产生抗体而引起肝脏损伤。3）异烟肼：10%-20%的患者服药后2月内出现轻度ALT升高，继续服药可恢复；1%患者可出现黄疸和ALT明显升高，50岁以上的患者中2%出现明显肝损表现；10%的黄疸患者出现暴发性肝炎，继续用药将加重病情。机理为通过乙酰化或水解酶产生毒性代谢产物，导致肝损。4）苯妥因钠：25%的用药者产生轻度的异常，但在儿童中少见，用药6周内急性起病，以肝细胞受损为主。机理为通过P450代谢为氧活性产物，并经机体解毒作用产生无毒性产物排出体外。当机体酶功能缺陷时，解毒功能缺陷，通过免疫反应引起肝损，虽然少见但一旦发生病情严重。5）卡马西平：可导致肉芽肿性肝炎；胆汁淤积性肝损；肝细胞性肝损，可出现Stevens-Johnson综合症，停药后可恢复。6）Valproic acid：多影响儿童，＜5岁多发，服用后6月内起病，表现为发热、纳差、黄疸和乳酸酸中毒。机理尚不十分明确。7）双氧来痛：70%表现为肝细胞性肝损，10%为胆汁淤积性肝炎；65%在1-12周发病，35%在12-52周发病；5%患者出现发热、和嗜酸性粒细胞增多。8）硝基呋喃妥因：表现为，类似于自身免疫性肝病，女性多发，服药6月后起病，可出现高免疫球蛋白血症、ANA阳性。停药后好转。9）替尼酸：男女均可发病，起病时间13-240天，为剂量依赖性，10%黄疸病人发生死亡。10）Troglitazone：是一种有效的降血糖药物，但上市后发生35例严重肝损患者，甚至死亡，发生率为1/18,000；故被停用。这也促使制药业不断研制新的有效治疗药物。11）胺碘酮：含碘的抗快速心率失常药。可引起脂肪肝，类似于酒精性，而酒精也能诱发胺碘酮的肝损。12）其他：如维生素A可引起窦前性肝纤维化，导致非硬化性门脉高压；某些中药如金不换也可引起肝细胞性肝损。13）抗生素：一般情况下短期使用，肝脏的副作用较少；但仍需进一步研究；肝脏症状从轻微的生化指标改变、、脂肪肝直到暴发性肝功能衰竭。总之，药物可引起肝细胞损害，可导致急性肝衰竭、急性肝炎、、生化异常、胆汁淤积性肝炎、、脂质过氧化、肉芽肿、血管损伤等。随基因技术的进步，运用基因芯片技术，通过基因多态性分析可使人们发现容易发生药物性肝损的患者，从而预防药物性肝损的发生。
流行病学/药物性肝损伤
由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，的15%－30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。&
疾病分类/药物性肝损伤
按病程特征药物性肝损伤分为急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退)及慢性药物性肝病(&&6月或再次肝损伤)。
急性药物性肝病按照临床表现特征，根据国际医学科学理事会的标准，又分为肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP&5）、胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALP&2）及混合性药物性肝病（5&&ALT/ALP&2）。慢性药物性肝病有分为慢性肝实质损伤（包括慢性肝炎及肝脂肪变性、肝磷脂沉积症等）及慢性胆汁淤积、胆管硬化、血管病变[包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、紫癜性肝病（肝紫斑病）]、非肝硬化性门脉高压（特发性门脉高压）。
临床上还要亚临床性肝损伤，亦称肝脏的适应性反应，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范围上限的3倍，常常自行回复,但如为特异质或体质，继续用药有可能发生严重致命的不良反应，需引起注意。&
发病原因/药物性肝损伤
药物性肝损伤多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度注意。&
发病机制及病理生理/药物性肝损伤
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。药物主要通过两种机制来造成肝损伤：①&药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。
②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验上也常无法复制出来。
临床表现/药物性肝损伤
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于&17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、、腹胀、乏力、，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
根据临床类型不同，慢性药物性肝病可以有慢性活动性肝炎或脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病等表现，如为血管病变[包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)]、非肝硬化性门脉高压（特发性门脉高压），临床上主要为门脉高压的表现。如出现腹水、肝脏肿大、腹部膨隆及黄疸等，&VOD患者可出现肝衰竭，表现为血清胆红素迅速升高、体重明显增加，示V0D病情严重，病死率近100%。
诊断鉴别/药物性肝损伤
药物性肝病诊断是排除性诊断。参考新英格兰杂志（N&EnglJ&Med，-739）文献，可按照右图所示流程进行诊断。目前临床上参考的诊断标准有日本“药物与肝”研究会诊断标准1978&、1988年，Danan提出了“药物性肝损伤欧洲共识会诊断标准”、1993年国际共识会通过改良的Danan方案&、1997年，Maria方案、2003年DDW-Japan日本肝病学会方案等。这些诊断标准所列的参考指标包括服药至肝损出现的时间规律性、停药后肝脏生化指标迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝损伤、再次用药后，迅速激发肝损伤，ALT至少升高至正常范围上限的2倍以上。上对药物性肝病诊断的基本条件包括有药物暴露史和相适应的潜伏期（通常1-4周）、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤、停药后，指标应有所改善；参考条件包括有肝外系统表现、嗜酸性粒细胞增多(大于6%)、相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及&(或)淋巴细胞转化试验等检查阳性、有药物性肝病的组织学改变、偶尔因再次给药，迅速激发肝病复发。药物性肝病诊断的结论用非常可能、很可能、可能、不象、无关等表述，而没有确诊的诊断。
疾病治疗/药物性肝损伤
青霉胺片治疗原则包括立即停用有关或可疑药物（治疗关键）、促进致肝损药物清除和应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功能衰竭。
⑴立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复。
⑵支持治疗：
①注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。
②补充足量热量、足量的、多种维生素如、E、B等以利肝细胞修复和再生。
⑶解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施消除胃肠残留的药物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；解毒剂的应用:包括非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA&、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如、青霉胺、&巯丁二&酸、巯乙胺、依地酸钙钠等。
⑷抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保肝药物治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、水飞蓟素类、抗自由基损伤为主的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱&、促进肝细胞代谢：腺苷蛋氨酸、葡醛内酯、复合辅酶、门冬氨酸钾镁、促进肝细胞修复、再生的促肝细胞生长因子、促进胆红素及胆汁酸代谢的腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸等。一些中药制剂如护肝宁、护肝片、双环醇、五酯胶囊等也可选择。症状严重者、重度黄疸在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药。
⑸肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，可能是唯一有效的治疗措施。
疾病预后/药物性肝损伤
一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。少数发生急性重型、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治疗，较高；慢性药物性肝损害，临床表现隐匿，常常不能及时诊断和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积，轻者预后较好，重者黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后较差。
疾病预防/药物性肝损伤
要了解药物性肝病的最新信息，尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测,合用保肝药（抗肿瘤药等）；避免超剂量服药和疗程过长，避免频繁用药或多种药物混合应用，高度重视中草药引起的肝损伤；注意原有疾病可能诱发药物性肝损伤，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用；避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素如：服药；长期营养不良状态下服药；者或饮酒后服药；与苯巴比妥或氯丙嗪类药物同时服用；加强宣教，合理用药；及时报告药物应用中出现的不良反应；加强药物性肝病的监测；完善上市后药物不良反应的报告系统；建立、健全药物性肝病的数据库。
专家观点/药物性肝损伤
中药也可引起药物性肝病，不容忽视；药物性肝损伤的诊断是排除性诊断，需排除已知肝病的病因；病理检查结果可做为药物性肝病诊断的重要提示，但不是确诊依据；药物性肝病诊断的结论用非常可能、很可能、可能、不象、无关等表述，而没有确诊的诊断。药物性肝病的治疗是综合治疗，对于暴发性肝衰竭者，可能是唯一有效的治疗措施。&
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　　在肝病门诊中有很多原本身体健康的年轻人。 资料
身体周刊记者 罗燕倩 生活中我们不可避免要与各种药品打交道，但不可否认的是，是把“双刃剑”，使用不当也会给身体带来各种健康风险，甚至付出生命的代价。两年前的圣诞节，藤原（化名）因为有些流鼻涕头痛的感冒症状，自行服下一粒退烧药后便匆匆赶往圣诞酒会现场，谁也没有料到，2天后同事发现他躺在家中的地板上，陷入深度肝昏迷，尽管积极地治疗，他仍因肝衰竭不治身亡。年轻的女性为了治好子宫内膜异位症而长期服用中药，不间断吃了三年中草药，结果被确诊为肝硬化。医学报告最终确认，这两个病例所引起的肝脏损伤都是因为不当使用药物造成的。“是药三分毒”这句流传千古的话语的确自有深意。不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。据欧美国家研究数据表明，46%肝功能衰竭的病因都是服用药物引起的，急性肝炎住院患者中至少有10%因药物引起，而黄疸住院患者中也至少有5%是由药物引起的。在美国的肝移植中心，药物性已经超过其他肝病成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因，约占50%以上。身为临床医生，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授发现，病房里严重肝脏损伤或者急性肝功能衰竭病例的住院患病原因正悄然改变，除了常见的乙肝、酒精肝、丙肝、自身免疫性肝炎等，近年来由于不合理用药导致的药物性肝损伤发病人数激增，已经排在肝病的第四位。遗憾的是，国内目前尚无大规模流行病调查数据，药物性肝损伤并未被大多数人所认识，甚至开具药品的中医和西医医生，也并不知悉药物的肝损伤风险。身为一个肝病专家，谢青语气沉重，药物性肝损对人体的危害性相当大，它甚至可以导致一种严重到能致死的肝病——急性肝功能衰竭，其死亡率高达60%~70%，这样的重症患者通常只能接受肝移植来挽回生命，即便及时接受了肝脏移植手术，死亡率仍可达20%~40%。“太有必要呼吁公众引起重视了，长期、大剂量地服用对肝脏具有潜在毒性的药物，即便是传统中药也可能造成致命损害。”对于日渐严重的药物性肝损问题，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科副主任马雄急切地呼吁提高公民科学用药意识。人体解毒工厂肝脏如同人体内一个巨大的“化工厂”，夜以继日地承担着繁重的代谢和解毒工作。食物进入人体内，饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏会将它合成肝糖原贮存起来，当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。肝脏也是人体白蛋白唯一的合成器， 球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成、维持及调节都要肝脏参与，脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输等也均在肝脏内进行。更重要的是，肝脏承担着药品以及外源性毒物解毒工厂的重任，通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相，即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。一般说来，药物的Ⅰ相代谢反应在肝细胞的光面内质网 （微粒体）处进行，在以细胞色素P450(CYP)为主的药酶催化下进行着各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因，从而增加其水溶性，水溶性增大后药物将易于排出体外。Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。虽然药物在体内代谢过程中，大多数经肝脏生物转化后被消除，但由于药物及其代谢产物的毒性作用或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低均可能对肝脏造成损害，从而引起肝组织发炎，这样的疾病被称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）。不同药物所导致的肝脏损伤机制不同。有些药物可以直接导致肝脏损伤，有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害。三大类肝损药物药物是把“双刃剑”，在帮助人们战胜疾病的同时也损害着人们的肝脏。早在18世纪，有人因磷和砷中毒造成黄疸和致命性肝损害，这便是历史上第一例关于肝损伤的文献记载。随着19世纪化学工业的发展，使用氯仿麻醉造成肝损伤的事例增多，药物性肝损伤逐渐得到重视。“DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上，可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。”谢青坦言，药物性肝损伤临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者需积极治疗，甚至可能付出生命的代价。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种。可以说，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。谢青的病人中有很多原本身体健康的年轻人，却因为用药不慎或服用保健品导致药物性肝损伤，甚至演变为暴发性肝功能衰竭。30岁不到的庆华（化名）在瑞金医院感染科治疗了一个多月仍未见好转，黄疸高达600多，而正常人的指标才24，血报告显示，庆华所有病毒指标全为阴性，谢青高度怀疑他是药物性肝损，但庆华却坚决否认自己曾用过药物。无奈之下，谢青建议进一步进行肝穿刺检查，病理报告显示，肝组织中已发生了中央性坏死、小泡性脂肪性变性等药物性肝损伤比较特异性的病理改变。此时，庆华才恍然想起自己过去有段时间经常服用多种抗生素，因为常会喉咙痛，床头柜里常备各类抗生素，而每每喉咙痛他便会自行服用几种抗生素，家人说在庆华眼里抗生素是万能保健药，有个头疼脑热吃上几粒总没错的，所以时间久了也从不把抗生素当药来看。万幸的是，找到致病原因后，谢青调整了治疗方案，很快庆华的黄疸降了下来，肝功能也恢复正常。这次的经历也让庆华感叹，一定要改了没事乱的习惯。谢青坦言，因过量、长期服用抗生素引起肝损伤的病例临床并不少见。2008年，谢青的科研团队曾历时2年展开了一项对138例药物性肝损伤病人的临床特征及肝脏组织学改变的研究，结果发现，中草药、抗微生物药以及保健品是该研究中致肝损伤位列前三的药物。“我们调查中的中草药包括中成药、汤药等，其引起的药物性肝损伤占首位，高达53.6%，位列第二的抗微生物药则相差悬殊，占8.0%，但不可忽视的是调查发现保健品也成为导致国人药物性肝损伤的重要因素，其位列第三，高达6.5%的人因吃保健品直接导致肝损伤。”谢青解释。在药物性肝损伤方面，虽然国内尚无大规模流行病学调查数据，但其他一些医院零星的研究数据也完全与谢青的研究结果相同。安徽医科大学的许建明教授2005年曾开展一项覆盖全国16家大型医院的药肝回顾性调查，结果显示，1200多例药物性肝损伤病例中，中草药的致病因素占20.6%。2013年，来自重庆第三军医大学新桥医院的一篇论文显示，中国从1994年到2011年的24112例药物性肝损伤病人中，排在药物性肝损伤比例首位的是西药中的抗结核药，占将近1/3，而中草药则是导致中国药物性肝损伤的第二大原因，占18.6%。感冒药加酒竟致命由于肝脏再生能力很强，通常肝病既可以很重也可以很轻，一般程度的肝损伤是可逆可恢复的。但在谢青看来，普通的药物性肝损伤还难以构成严重肝病问题，真正可怕的是由服药引起的急性肝衰竭，以及另一种严重肝病——肝窦静脉阻塞综合征，这两种病症的死亡率极高，即便患者及时接受了肝脏移植手术，急性肝衰竭的死亡率仍可达20%~40%，也有数据显示，肝窦静脉阻塞综合征的住院死亡率超过10%。“从一般的、轻微的药物性肝损伤，到酿成严重的肝病变，乃至肝硬化、肝衰竭，短则几天时间，长则数年之久，但这个过程受个人体质、药物种类、服用剂量、服药疗程等多种因素影响。”谢青感叹，碰上严重的药物性肝损伤其进展速度快得惊人，往往几天前还能跑能跳的人，短短一周便回天乏术。最近一位花季年华少女，本已联系好国外学校做交换学者，并成功申请到了奖学金，就差拿到签证踏上留学之路。出发前，少女对于自己略胖的身材和脸上的青春痘心有余悸，于是便买来标榜既能祛痘又能减肥的保健药，想着能为这花季年华锦上添花，可服用几天后，少女脸色变得蜡黄，时常觉得没力气，腰和下肢也都出现浮肿，虽然及时就医，但谁也未曾料到，签证还没等到，少女却已香魂一缕随风散。面对这样的青年病人，谢青万般痛心的同时也总显得无可奈何。谢青接触的众多因药物性肝衰竭而去世的病人中，他们虽然服用药物，却完全没有赌上性命的必要。谢青说，这些病患服药的初衷各有不同，有的是想治疗皮肤病，有的只是为了治疗感冒发烧，甚至有人只是为了进补而服药，最终却酿成无法挽回的恶果。两年前的圣诞节前夕，藤原（化名）开始出现流鼻涕头痛等感冒症状，藤原连续服用了几天感冒药，为了不耽误圣诞酒会，就在圣诞夜当晚，他还为自己增加了一粒退烧药后便匆匆赶往圣诞酒会现场。觥筹交错间藤原不免贪杯，深夜回到家后忽然体力不支一头倒在地上，哪知这一倒却再也没能醒来，当人们发现他时，藤原已陷入深度肝昏迷。“藤原病情发展得很快，一周内发生了暴发性肝衰竭，即使进行了肝移植，但终因病情太重，肝移植也未能挽回他的生命。”谢青回忆起当时的情景仍心有戚戚，她指出，藤原的退烧药里含有一种名为“对乙酰氨基酚”的成分，其在酒精的作用下对药物的敏感性会增加，即使吃的是常规剂量，在饮酒情况下，也会增加对乙酰氨基酚对肝脏毒性敏感，因此如果要服用消炎镇痛药特别是含有对乙酰氨基酚的时候，不要超剂量服用，也不能与酒同服，最好服药2天后，等药物代谢完再饮酒。谢青分析道，无论是中药导致的肝损害还是西药化学药导致的肝损害都分两大块机制，第一类是药物本身或者药物代谢产物直接损害到肝细胞里面的结构，这是因为药物毒性的累积以及超剂量使用，从而中毒引起的机制。第二类是患者机体特异质性的肝损害，不是药物直接伤肝，而是药物作为半抗原经过体内的免疫活性细胞加工，诱发机体免疫反应，导致肝细胞受损。这和用药的剂量、疗程没有关系，用一次或是用量很小也会造成药物性肝损，甚至非常严重，但和机体的免疫反应有密切关系，这种特异质性药物性肝损伤是难以预测的。大部分药物通过肝脏代谢，肝脏中的细胞色素450（CYP）是人体药物代谢的主要途径之一，而遗传差异可能会导致患者CYP450的活性差异，因此各人代谢药物的能力会有不同。谢青坦言，“少数对药物代谢不佳的患者可能因药物过量、长时间滞留在体内而发生不良反应甚至肝损伤。由于在用药前无法鉴别，因此对这类患者而言，药物引起的肝脏损伤往往较难预测，一旦发生，症状也较严重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威胁生命。”
谢青总是不厌其烦地提醒患者，目前临床上已经证实一些药物容易引起肝损伤，在服用时需要格外注意，在应用这些药物时要注意监测肝功能等指标，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。病因难察觉在临床上，并没有一个直接的诊断指标来帮助医生们确诊药物性肝损伤，目前能做的也只是一种排他性诊断。据谢青介绍，首先要排除其他因素，如病毒性肝炎，病毒指标是否有阳性，或者酒精性肝炎，是否有脂肪肝，自身免疫性肝病等。很重要的一点是，由肝病医生依靠药物不良反应数据库，根据既往的知识积累来辅助诊断。下转8-9
本文来源：东方早报
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