用于患者基因分型的方法
专利名称用于患者基因分型的方法
用于患者基因分型的方法交叉引用本申请要求2008年2月沈日所提交的编号为61/031，527的美国临时专利申请 的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术本发明涉及利用人类遗传和基因组信息来指导处方发放和改进药物安全性的系 统和方法。在本申请中所引用的所有出版物通过引用并入本文。世界范围基因组学研究的成功最终将通过把基因组科学转化为临床产品来衡量， 所述临床产品影响医学实践以及生物技术和制药工业开发成功的商品药物和其他医疗产 品的进程。使用基因组和蛋白质组数据来确定新靶标(通过其筛选新化学实体作为有前景 的治疗剂)迅速成为世界范围内发现药物的主流方法。但是，基因组学在药物临床开发和 使用中的应用现在正处于其早期阶段。生物信息学平台提供了使得能够迅速挖掘给定基 因的大量遗传信息、突变和功能数据的计算机及软件工具。预计从药物发现过程中鉴定的 每5000种化合物中有两种最后到达临床市场。一旦选定了用于临床的前导候选药物，临 床试验过程则涉及美国食品和药物管理局(FDA)对I-III期的监督。在成功完成临床试验 过程之后，将数据作为新药上市申请(New Drug Application, NDA)过程的一部分提交到 相应的管理机构(如FDA)。但是，监管审查并不以FDA批准药物上市而结束。上市后监测 (post-marketing surveillance,PMS)实质上是在N期范畴内持续进行的临床试验。尽管 不良事件的鉴定和分类是贯穿临床试验过程所有阶段中的关键因素，但在临床开发中与药 物接触的总人数往往为人不等。尽管数量已经很大，但这一样本大小不能说明 在其可对普通大众施用时服用该药物的数万或数十万(或数百万)人中可能发生的潜在副 作用。此外，制药公司可被要求进行IV期研究(通常在未测试的人群如儿童和老年人中)， 以将所批准的适应症扩展至特定年龄范围。药物基因组学(使用基因组信息来指导临床药物治疗并改善结局)已应用于药物 开发周期中的所有阶段。使用药物基因组学来指导临床试验的观念广为人知。不良事件药 物基因组学的具体应用(与高治疗应答者的遗传鉴定相比)包括药物生命周期的上市后监 测(N期)阶段(此时最可能出现意外不良事件)和早期临床试验期间。药物基因组学方 法的基础是建立设计用于维持、管理和解读生物数据的生物信息学系统。现有系统的一个 缺点是缺少生物信息学技术用于建立包含能进行有效药物基因组治疗的患者个人、临床和 遗传信息的患者个体数据库系统。现有系统中的另一缺点是没有方法可用于建立在统一的 数据库中建立患者个体基因型(包括全基因组及候选基因的单核苷酸多态性(SNP)以及详 细的药物不良事件信息)，以允许进行药物基因组学治疗。除了代谢问题以外，系统性药物不良事件是多种多样的，且对其他方面均成功的 治疗制剂的市场成功具有重要影响。这些不良影响归纳为几个类别，例如心、肝、中枢神经 系统(包括行为)、造血和代谢的不良事件。药物生命周期后期(例如IV期)的系统性药 物不良事件可成为成功产品的突发限制因素。因此，现有系统中的另一缺点是缺少可将系统性药物不良事件用于药物基因组治疗的生物信息学系统。药物基因组学还可包含将大量相对低频的基因变体经验性地关联到遗传风险因 子“包”中，它们共同代表了鉴定给定不良事件的“风险”人群时的主要工具。用这种方法， 可在药物施用之前鉴定出可能有风险发生即便相对罕见但却具有医学严重性的不良事件 的少数患者。这会通过限制药物在其临床应用中的不良作用而显著促进药物的成功。但 是，现有的系统缺少可针对不良药物事件对低频基因变体进行分析的用于药物基因组治疗 的生物信息学手段。药物遗传学可被定义为以下方面的遗传变异基于与基因的单一相互作用，药物 在功效和毒性方面如何影响个体以及个体在吸收、分布、代谢和排泄方面如何处理药物。对 药物的药效学应答取决于两个主要的关键因素1)药物的生物活化(前体药物)和2)药 物靶标水平。为使一些药物产生治疗应答，首先需要对所述药物进行生物活化。活化所述药物 需要特定的酶(蛋白质)。如果在这一活化酶中存在SNP，那么所述药物不会被活化。例 如，氯吡格雷是需要生物活化来引发其治疗益处的前体药物。CYP P450酶系负责生物转化 过程，所述过程产生提供氯吡格雷治疗益处的短寿命活性代谢物。SNP诱导的CYP2C19酶 功能缺失与氯吡格雷治疗应答的降低相关。这种效力降低可导致治疗失败。如果药物靶标 (药物的作用位点)的表达水平提高或降低，则需要调节药物剂量以改善治疗结果和降低 毒性。例如，抗凝血剂华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合体1(VK0RC 1)这种酶 来产生其治疗有利效果。在治疗前鉴定这些SNP可帮助开药者针对每个患者个体确定最佳 药物治疗计划。这会在使不良药物反应(ADRs)的发生尽可能少的同时更有效地获得治疗 结果。药代动力学是由身体如何在吸收、分布、代谢和排泄方面如何处理药物而决定的 应答。代谢酶基因中的SNP可确定给定患者是需要更低剂量和/或更低给药频率的“弱” 代谢者还是需要更高剂量和/或更高给药频率的“强”代谢者。了解个体对特定药物的“代 谢特征”会允许得出最佳给药剂量以在避免毒性的同时达到治疗药物浓度。ADR与血浆药 物浓度的意外增加有关。遗传测试可降低对弱代谢者患者意外给药过量的风险。这可通过 降低药物剂量以防止未代谢药物在血浆中累积至有毒浓度而实现。相反地，强代谢者有迅 速清除药物而可能永远无法获得治疗水平的风险。在这些患者中，提高剂量会提高达到治 疗水平的可能性。也就是说，正常剂量对具有药物清除率降低之遗传素因的个体而言太高。 例如，CYP2D6和CYP2C9基因的微小差异分别与帕罗西汀和华法林的ADR相关(尽管为正 常剂量)。在这些情况下，ADR是由于机体代谢药物能力的降低(相比于正常个体)可导致 引起ADR的血浆浓度升高。作为“弱代谢者”的后果不仅包括药物清除率的降低，还包括药 物的其他药代动力学变化，如更长的半衰期。“弱代谢者”不仅在施用标准剂量后会具有更 高的药物浓度，而且他们会花费更长时间从体内清除药物。标准给药间隔和更长半衰期导 致药物积累到可能有毒的浓度。药物的弱代谢者很可能会需要更低的剂量和更低的给药频 率。不那么普遍的是，强代谢者(也由SNP导致)会具有更低的浓度和更短的半衰期，可能 需要以更高频率给予更大剂量。在临床状况下，药剂师在基于药效学和药代动力学数据监测和调整剂量方面发挥 主要作用。因此，药剂师会是在改善治疗结果和降低ADR的领域中主导和管理药物遗传学应用的最佳医疗保健提供者。下文描述了利用人类遗传和基因组信息在药房实践情况下指导处方发放和改进 药物安全性的系统和方法。所述系统和方法利用专用的信息管理系统和软件，使用患者的 特定遗传信息在药剂师指导下药物发放时针对不良药物反应风险提高和/或治疗或药代 动力学响应进行筛查。发明概述将下文的实施方案及其方面与旨在举例和说明而非限制范围的系统、工具和方法 一起进行描述和说明。在多个实施方案中减少或消除了上文所述问题的一个或多个，而其 他实施方案则针对其他改进。本发明的一个方面提供用于预测患者对一种或多种药物的不良事件风险和/或 治疗应答的系统和方法，其包括数字化设备、患者的电子健康记录(electronic health record,EHR)、患者的基因型记录、人类基因型数据库(Human Genotypic Database,HGD)模 块(其中所述H⑶包含针对已知SNP之间关联的基因型信息的集合)、至少一个数据输入模 块和至少一个数据质量控制模块、RISK数据库模块(其中所述RISK数据库模块包含已确认 SNP-风险关联和关于每种风险之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息和不 良药物反应信息之间的联系)；包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数 的药物数据库，以及向数字化设备输出对所述患者对一种或多种药物的不良事件预测风险 或者治疗应答的分析结果，所述分析结果基于对所述患者的所述基因型记录和所述EHR与 所述至少一个HGD和所述RISK数据库的分析。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用所述HGD和所述RISK数据库对所 述患者基因型记录和EHR进行的分析，在药物发放时识别关于不良药物反应风险的即时信 息。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用所述至少一个HGD和所述RISK数据 库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在药物发放时识别关于药物-药 物相互作用之风险的即时信息。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用所述至少一个HGD和所述RISK数据 库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在药物发放时识别关于药物-基 因相互作用之风险的即时信息。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用所述至少一个HGD和所述RISK数据 库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在药物发放时识别关于药物-异 生物质(xenobiotic)相互作用之风险的即时信息。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用HGD和RISK数据库对患者的基因型 记录和EHR进行的分析，向数字化设备使用者报告不良药物反应风险的提高。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于患者的基因型记录和EHR(其中所述 基因型记录和EHR带有对所处方药物的不良药物反应风险提高的遗传学证据)向患者建议 替代药物选择。本发明的另一方面提供权利要求1的系统和方法，其中所述数字化设备基于用所 述至少一种HGD和所述RISK数据库对所述患者所述基因型记录和所述EHR进行的分析来 计算药物清除率的变化和对所述患者的药物血浆曲线下面积(AUC)的影响。
本发明的另一方面提供系统和方法，其基于用HGD和RISK数据库对患者的基因型 记录和EHR进行的分析来评估所处方药物药物在患者血浆中达到最低有毒浓度的风险。本发明的另一方面提供系统和方法，其鉴定患者是否在患者基因型记录和EHR中 缺少的足够基因组信息来预测或评估不良药物反应风险。本发明的另一方面提供系统和方法，其在处方发放时向患者提供患者基因型记录 和EHR的即时遗传筛查。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于所处方药物的治疗指数和药物的总体 不良反应风险将对所述患者进行遗传筛查之需要的优先程度进行评估。本发明的另一方面提供系统和方法，其基于所处方药物的口服生物利用度和所述 药物的总体不良反应风险将对所述患者进行遗传筛查之需要的优先程度进行评估。本发明的另一方面向患者提供对于使用者对所述患者基因型记录和所述EHR的 访问的控制权。本发明的另一方面提供结果共享模块，以使使用者能够报告所述患者之药物发放 的任何变化。本发明的另一方面提供系统和方法，其包含重复测试患者基因型记录以检测异常 状态的自动化指导模块。本发明的另一方面提供系统和方法，其中如果检测到异常状态则本发明提示更换 治疗方法。本发明的另一方面提供系统和方法，其用RISK数据库中的信息对患者基因型记 录和患者EHR进行定期同步，以确定所述患者是否应当进行额外的DNA测试。本发明的另一方面提供系统和方法，其对使用(包括口服、皮下给药或静脉给药) 一种或多种药物的最安全和最有效方法提供指导。除了上文所描述的示例性方面和实施方案，其他方面和实施方案通过研究下文的 描述将会变得明显。定义在下文的描述和表格中使用了大量术语。为了提供说明书和权利要求书(包括给 出术语的范围)的清晰统一理解，提供下述定义异常状杰。本文所使用的“异常状杰”是指(1)患者具有在施用正常的剂量、给药 方法或药物时不良药物反应(ADR)风险提高的遗传证据，(2)患者已发生过不良药物反应， 并进行遗传测试以试图防止后续的ADR，和/或(3)患者任何先前的遗传测试的遗传覆盖范 围不足以提供对所处方药物和给药方案的严格指导。不良药物反应(ADR)。本文所使用的“ADR”是指与使用给定药物相关的有害负面 结果。ADR包括与药物相关的毒性，这可由过高、正常或者过低的剂量引起。这包括但不限 于导致ADR的体内药物水平升高、导致ADR的体内药物水平降低(如给药剂量不足)、和/ 或导致ADR的由前体药物活化降低而引起的体内药物水平降低。曲线下面积(AUC)。本文所使用的“曲线下面积”是指在静脉给药或者非静脉给药 后体循环中活性药物的生物利用度。这通常由该药物的血浆药物浓度对时间的曲线图而得 到。数据输入樽块。本文所使用的“数据输入樽块”是指HGD模块内部的分析模块，其设计成将多种形式的遗传信息转换成标准形式。数字化设备。本文所使用的“数字化设备”包括佰不限于个人电脑、笔记本电脑、 掌上电脑、个人数字助理、服务器、小型计算机、大型计算机、一组集群服务器、巨型计算机， 或者包含多核处理器、多个处理器、一个或多个图像处理单元、微处理器、一个或多个专用 集成电路或者一个或多个场可编程门阵列的装置。mSMM^本文所使用的“药物数据库”是指包括关于一种或多种药物的药效 学参数和药物代谢动力学参数的数据库。药物-药物相互作用风险。换句话说，本文所使用的“药物-药物相互作用风险” 是指药物影响另一药物的药代动力学或药效学应答的情况。药物之一或之二的药代动力学 或药效学效果被增强或减弱，或者它们产生单独使用药物时不会产生的新效果。药物-基因相互作用风险。换句话说，本文所使用的“药物-基因相互作用风险” 是指SNP影响药代动力学或对药物的药效学应答的情况。药物的药代动力学或药效学效果 被增强或减弱，或观察到新的应答。药物-异牛物质相互作用风险。换句话说，本文所使用的“药物-异牛物质相互作 用风险”是指异生物质(例如机体的外来物质，如中草药产品)影响对药物的药代动力学或 药效学应答的情况。药物的药代动力学或药效学效果被增强或减弱，或者观察到新的应答。EHR。本文所使用的“EHR”是指患者的电子健康记录,包括佰不限于患者的年龄、 体重、基因型记录、SNP、氨基酸变化和任何不良药物反应史。基因型记录。本文所使用的“基因型记录”是指患者的遗传数据库,包括伯.不限于 SNP数据。口服牛物利用度。本文所使用的“ 口服牛物利用度”是指一剂药物到汰其作用位 点或通向其作用位点的生物流体的分数比率。静脉施用的药物具有100%的生物利用度。药效学。本文所使用的“药效学”是指研究药物对人体起什么作用。药效学是药 物的作用机制。药效学参数。本文所使用的“药效学参数”包括伯.不限于药物与机体的大分子组 分相互作用以产生药物作用特征性的生化或生理变化。这些大分子包括但不限于蛋白质、 受体、酶、基因靶标和离子通道。药物遗传学。本文所使用的“药物遗传学”是指分析产牛对一种或多种药物的不 同应答及相互作用的人类遗传变异。药代动力学。本文所使用的“药代动力学”是指研究人体对药物的作用，其与所述 药物的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄相关。药代动力学参数。本文所使用的“药代动力学参数”包括伯.不限于药物的吸收、牛. 物利用度、施用途径、清除、分布体积、半衰期、稳态水平和给药剂量。药物警戒性(pharmacovkilance)。本文所使用的“药物警戒性”涉及检测、评估、 了解和预防不良药物反应，特别是药物的长期和短期不良药物反应。前体药物。本文所使用的“前体药物”是指在体内通过酶促或非酶促反应而被生 物转化或生物活化之后才有活性的药物。质量控制樽块。本文所使用的“质量控制模块”是指HGD模块内部的分析模块，其 被设计成识别可能污染HGD模块中所分析遗传样品的任何外来遗传信息。这包括识别污染性人DNA ( S卩，来自患者的DNA样品被来自一个或多个不同个体的DNA所污染)、和/或非人 来源(如细菌、病毒、宠物等)的DNA。结果共享樽块。本f所俥用的“结果共享模块”是数字化设备上的模块，其使所述 设备的使用者能够报告对根据本发明分析的预测进行的任何变化或修改。SNP。本文所使用的“ SNP，，是指单核苷酸多态性。治疗或疗法。术语“治疗”或“疗法”是指旨在时人(通常称为患者)产生有益变 化的过程。有益变化例如可包括以下一种或多种功能恢复、症状减轻；疾病、紊乱或病症 发展的限制或延迟；或者患者病症、疾病或紊乱恶化的预防、限制或延迟。这样的疗法可包 括例如营养改变、施加放射、施用药物、行为改变及其组合等。治疗指数。本t所俥用的“治疗指数”是指提供效力而无不良药物反应的浓度范围。治疗方法。本t所俥用的“治疗方法”句,括用干治疗疾病和/或病症的药理学和 非药理学方法。
图1显示从使用者上传患者EHR和患者基因型记录并登入所处方药物开始的本发 明总流程。将这一信息与H⑶和额外的科学、临床和统计学研究进行比较，然后与RISK数 据库进行比较，之后将该分析结构提供给设备使用者。图2显示开发患者基因型记录的流程图。图3显示本发明设备上可视化输出的实例。图4显示患者基因型数据的SNP特异性组分的实例，以及在使用反映关联研究新 发现的更新时它会如何变化。图5显示患者基因型数据的SNP特异性风险组分的实例，以及在使用反映关联研 究新发现的更新时它会如何变化。图6显示患者基于如何使用数据来控制对基因型数据的外部访问。在该图中，所 述患者已允许对与不良药物应答风险相关SNP数据的访问，但是禁止对已知(或未知)与 所有疾病和一般健康风险相关的SNP数据的访问。优选实施方案说明为促进对本发明原理的理解，现在将参考图示说明的实施方案并使用具体语言来 描述这些方案。然而应当理解的是，这并非要限制本发明的范围，其中展示的图示装置中的 这些改变和其他修改以及本发明原理的这种进一步应用在本发明相关领域技术人员的考 虑范围之内。在美国诊所中每年有超过两百万的住院患者(所有住院患者的6. 7% )发生严重 的不良药物反应，每年由于这些严重反应而导致超过十万例死亡。这使得严重不良药物反 应成为美国的第四大主要死亡原因。个体化医疗的新兴领域包括使用患者的临床基因分型 来确定具体处方药物(或药物剂量)对该患者是否安全，利用患者特异性遗传变异来帮助 预测该患者会对药物产生怎样的应答。本发明是利用人类遗传和基因组学信息在药房情况下指导处方发放和改进药物 安全性的系统和方法。本发明的系统和方法利用专用的信息管理系统、软件和设备来使用
12患者特异性遗传信息，以在药剂师指导下在药物发放时针对药物反应风险的提高和药代动 力学治疗应答进行筛查。本发明意想不到的优点是指导性组件，其提供DNA取样风险/收益的概要(即主 要是患者特异性基因分型数据信息滥用的“风险”)以及对如何在医疗保健中利用DNA的明 确了解(即药物安全性和效力保证、诊断以及鉴定疾病遗传因素的基因组标志物)。可在多种计算机系统和语言中运行本发明的系统和方法。实施例1本发明系统和方法的开发在本发明的一个实例中，利用微软公司的.NET Framework 2. 0版和C#编程语言 与作为后端数据库的微软Access结合。还使用微软的.NET Framework 3. 5版、C#编程 语言、Windows Presentation Foundation(WPF)(用于使用者界面和图形的开发框架)和 Windows Communication Foundation(WCF)(用于网络服务的开发框架)结合用作后台相 关数据库的SQL Server 2008开发了具有网络功能的产品应用。本发明的产品环境是Sim Microsystems Sun Fire X4100企业级服务器的四(4)节点集群，其中每个服务器运行 Windows Server 2008 Datacenter 版。所述集群作为 Microsoft Internet Information krvices (IIS) 7.0网络服务器和Microsoft SQL Server 2008数据库集群的主机，所述产 品软件使用这一集群的下部构造。如图1中所示，本发明获得患者EHR和基因型记录(可匿名添加至HGD)，并将患者 EHR中的数据与H⑶进行比较101。然后，使用者输入来自已知药物列表中的药物或向系统 中添加药物。将输入的药物以及患者EHR和基因型记录与H⑶进行比较。HGB是所有已知 基因型记录和EHR的大量集合，其功能是向本发明系统提供具有与研究(针对已知SNP和 临床相关表型之间已确认关联)相关的信息102。还将额外的科学、临床和统计学研究整 合到H⑶中103。之后，将这一信息发送到RISK模块，在该模块中数据库带有关于已确认 SNP、基因型风险关联的数据和关于每种疾病或风险的详细信息104。然后，在药物数据库中 分析与HGD相比之患者EHR和基因型记录的分析结果和使用RISK模块的分析结果，其中将 分析结果与一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数进行比较105。之后将分析结 果发送到数字化设备，在该设备上药剂师或医疗保健提供者能够查阅分析得到的数据并确 定所处方的药物剂量是合适还是需要对其进行改进106。患者电子健康记录(EHR)的管理和使用使用EHR是医疗保健中的新概念。基因型信息在临床上的总体有效性和影响(来 自消费者和医疗保健提供者的观点)应当在广泛使用系统应用之前。这进一步使下文所描 述的系统合理化，其中药房(和制药业)中所用的药物安全性相关SNP代表在我们的医疗 保健系统中的基因型信息的理想引言。患者基因型记录的开发临床使用的来自实验室测试的基因分型技术配置(无论遗传分析平台是什么) 可根据患者和普通人群的利益对其进行有效管理。与临床中所用的实验室测试不同，由于 来自单一测试的潜在数据点(SNP)很多，所以基因分型测试结果储存在患者特异性数据库 (使用患者标识符)中，并贡献给群体规模的数据库(匿名标识符)。显然，基因分型技术 的第一个应用旨在调查药物代谢酶，以鉴定在药物代谢活性中有缺陷的患者，这利用了已 知孵育该表型的特定SNP的知识，并将测试限制于这些SNP中。这一方法的基本原理是，首先将特定SNP与临床相关的表型相关联，然后将其用作临床测试。然而，也可对已知SNP与 临床相关表型的关联进行回溯确定。群体规模的数据库反映了贡献于基因型数据库的患者 (人)数和从每个人的基因组中测定的SNP数的增长，最终代表了将遗传学与公共卫生信息 学相关联的资源。在这一方法中，对已知SNP的集合进行分析并将其储存在群体规模的数 据库中，所述数据库还包含来自患者医疗保健记录的(匿名)数据。这提供了资源(数据 库)以发现特定SNP和临床相关表型之间的关联，最终将基因型数据与特定表型联系起来。从临床基因分型获取的数据包括患者识别、基因分型数据和与患者特异性取样相 关的其他方面，但还包含在早期基因分型测试中未收集的整合基因型数据、关于测试方法 的信息、质量控制数据以及与测试和数据管理有关的新技术的出现。最后，将所述数据与辅 助性(动态的)数据库系统(交流每个基因型相关的健康风险)进行整合。考虑到每种基 因型出现疾病和药物不良风险可能依赖于其他基因型/表现因素，或者可能只是还不了解 或未被完全了解的，所以将基因型数据转换为健康风险的过程与患者基因型数据记录是分 开的。下面是可用于基因型数据记录的数据的样品列表1)患者标识符2)样品来源/组织3)取样时患者的年龄4)基因型数据5)基因分型/实验室方法6)质量控制方法7)种族、性别和现有的遗传学因素8) RISK数据整合的最新日期(和方法)除了患者的标识符以外，数据还包括所测试遗传材料的来源(上文所示第2项)。 可能的遗传因素可以是组织特异性的，如与癌症发生相关的遗传变异性(例如正常组织对 癌症组织)，这如果不是基因分型的目的，也是对基因分型而言非常关键的。此外，可存在于 皮肤样品或粘膜分泌物中的污染性遗传材料(例如细菌、污染性人遗传材料)可看作质量 控制方法(上文所示第6项)的组分，且可在样品来源数据中获取。此外，还需要患者的年 龄用于对患者之后所作的基因型比较(上文第3项)。如前所述，目前已有许多基因分型方 法，而且该领域中肯定会出现新的方法。因此使用用于特定数据收集/测试的方法以及所 涉及的测试实验室、全体人员和有关所用位置和技术的其他任何信息。正确地进行用于保 证样品的方法和实验室测试，这有助于质量控制测定，并使用加入研究样品中的基因组序 列和分析标准。对现有遗传病症(如三染色体21)的认识导致对来源于21号染色体上遗 传材料的所有基因型数据都产生三倍体数据(而非预期的二倍体数据)。最后，鉴于所提出 的允许用新风险信息更新基因型记录的模式，将患者基因型记录和风险数据库之间的最新 比较数据储存(在患者的记录中)以确保风险评估是基于所有可用的数据(第8项)。开发患者的基因型记录是本发明的一个重要方面。如图2中201所示，使用者将 本发明患者姓名和ID号输入本发明的设备。本发明分析关于所述患者EHR和基因型记录 的现有信息，本发明确定在患者的基因型记录中是否有足够信息在药方发放时进行对药物 反应风险提高和药代动力学治疗应答的的分析。如果本发明确定没有足够的基因型信息， 则做出对患者DNA样品进行分析的请求202。然后，取患者DNA样品并记录关于DNA来源
14和样品年龄的信息203。之后，实验室还记录关于患者和DNA样品的其他信息，包括患者ID 号、年龄、DNA样品来源和组织类型以及在样品测试中要用的任何内在质量控制方法204。 然后，所述DNA样品进入取样队列205。然后，实验室将提供DNA测试结果206。所述测试 结果之后进入数据输入模块，在该模块中(如后文将加以解释的)将所述数据与所述患者 的其他基因型记录进行比较，并进行所有转换以将新数据与以前记录的数据进行整合207。 然后，所述DNA结果进入质量控制模块，在该模块中(如后文将加以讨论的)对所述DNA结 果进行分析以确保没有体外或外来DNA污染所述结果208。之后，对所述患者的基因型数据 进行格式化、加工，并将其登入到所述患者的基因型记录中209。开发人基因型数据库在本发明的另一方面中使用如图2中所示的人类基因型数据库(HGD)。所述HGD 来源于确认对健康风险之新遗传关联的大量的人和患者。根据数以千计的已知单核苷酸多 态性(SNP)对一大群患者进行基因分型，所述单核苷酸多态性包括已确认与不良药物反应 和疾病之风险相关的SNP，以及目前并不已知与人类健康结果相关的SNP。与特定表型或疾 病风险相关的一个或多个SNP的发现使用来源于个体基因型记录(包括他们健康记录的其 他方面)的大人类基因型数据库(HGD)。例如，与心血管疾病相关的SNP的发现涉及在患心 血管疾病的大患者组与大对照(无病)组之间的SNP统计学比较。在实践中，这涉及对已 移除患者标识符(通过匿名以实现隐私权)的HGD进行衍生，其包含每个人的基因型和总 体健康信息，这是对表1中所述体系进行利用的自然产物。可用来帮助开发人类基因型数据库的一些资源包括美国食品药物管理局橙皮书针对从事药物评估和研究的药物信息中心(2008年 12 月 22 日)。Approved Drug Products with Therapeutic Evaluations Orange Book。Goodman 禾口 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics :For Drug pharmacokinetic data, drug metabolic equations and formulae L.L. Brunton, J. S. Lazo,禾口 K.L.Parker，Goodman 禾口 Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York :McGraw-Hill.国立生物技术信息中心PubMed国立生物技术信息中心=GenbmkPharmGKB :The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base
Τ. Ε. Klein，J. Τ. Chang，Μ. K. Cho, K. L. Easton，R. Fergerson，M. Hewett, Z. Lin, Y. Liu, S. Liu, D. E. Oliver, D. L Rubin，F. Shafa，J. M. Stuart 禾口 R. B. Altman， “ Integrating Genotype and Phenotype Information :An Overview of the PharmGKB Project， “ The Pharmacogenomics Journal(7-170。国立生物技术信息中心单核苷酸多态性基因型数据标准和数据来源与患者基因型相关的数据包括在每个SNP位置处的核苷酸碱基鉴定和配型，还可 包括侧翼基因组序列信息(取决于所使用的技术)。例如，使用针对基因型筛选的DNA芯 片技术基本上仅限于给定SNP位点的纯合或杂合数据，而来源于直接DNA测序的基因型数 据则可提供一个或多个SNP侧翼的数百个DNA碱基(其代表可获取的一大段DNA序列)。 在所用技术或方法的上下文中识别基因型数据获取，并且在基因型数据记录中识别所用方法或技术(见图幻。这不表示可推断出任何给定方法是更灵敏或特异的，而是说有时候结 果取决于技术和方法。这与使用正电子发射断层显像术(PET)和磁共振成像(MRI)有些类 似，其中来自两种测试的结果提供对表型(现象)的相似见解，而真实的实验室结果来源于 独特的方法。对于DNA测序或来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，将DNA序列数 据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP。因此，基因分型的方法包括生物技术组 分(在这种情况下，毛细管电泳)和原始数据分析组分(将荧光特异性峰转换成DNA序列， 以及消除不构成SNP数据的DNA序列)的明确描述。给定患者带有不适用于SNP水平数据 的罕见遗传病症的情况被认为是所述患者的附加信息，而不是全系统范围基因型数据记录 格式的组分。基因型信息系统图1中表示临床基因型信息系统的一般构造。图2中描述DNA测试过程，最终产 生或更新患者特异性基因型数据。一旦更新了所述患者的记录，所述数据就可用来贡献给 人类基因型数据库(HGD)。如前所述，H⑶代表能够建立所有已知SNP之风险新水平的人类 遗传学研究来源。此外，一旦更新了所述患者的记录，所述系统就访问RISK数据库以确定 患者的更新SNP谱图是否包括与已知健康风险相关的特定基因型。建立总体健康风险的某 一等级可包括明确分类符如“普通”(良性或未知风险)、“药物”(不良药物风险)或“健康 影响”(某种程度的总体健康风险)。风险的这些明确定义可能具有简单的定量组分(例如 低、中等或高风险)，临床系统使用所述组分来显示医疗保健工作人员和其他系统组分的关 注。许多因素影响人们是否以及如何获得他们的基因型信息，包括基因分型测试费 用、隐私和伦理学、以及基因分型信息的总成本收益。基因分型信息的成本收益取决于基于 SNP数据预测临床相关表型特性的严谨度。考虑到基因组中每个核苷酸(理论上)都可变 异，确定的遗传测试可能是不可靠的，但目前的遗传测试策略受限于测试已知赋予健康风 险的最常见突变。例如，在人类基因组中显示有超过900个引起囊性纤维化(CF)的突变， 然而大多数遗传测试实验室将其测试限制在6种最常见的突变，在白种人中具有90%的预 测成功率(Gregg，2002)。考虑到(1)从遗传测试中预测或诊断CF的收益抵不过在患者样 品中测试数百个已知突变的费用，以及O)也有可能未表征的(罕见)特定多态性可引起 CF并在大规模的遗传测试筛查中检测不到，使用现有的遗传测试系统来测试引起CF的所 有已知突变是不可能的。考虑到未在给定基因分型筛查条件下测试的罕见SNP可给出健康 风险表型，可预期的是任何基因分型策略对假阴性结果是很敏感的。获得用于大规模临床基因分型系统的足够患者信息，这首先涉及大量具有完备医 疗保健记录的患者，所述记录含有关于年龄相关健康状况和疾病的信息，其中可在取样/ 测试时加入患者特异性基因组信息。理想地，近期实施临床基因分型涉及将患者特异性基 因组信息加入到已有的医疗保健信息管理系统中。当然，有许多已建立的医疗保健群组和 系统，它们可很容易地从所提出的近期临床基因组系统中获益，而且与一个或多个这些群 组合作使用会(1)放大系统固有的数据和来源并且(2)通过减少系统冗余来降低实施费 用。例如，退伍军人管理局(VA)医院的医疗保健信息管理系统允许筛查患者的药物-药物 相互作用、患者过敏、过往医疗史等等。将基因组数据库合并到这一类型的医疗保健信息管 理系统会允许治疗的药剂师得到有利于做出治疗决定的遗传信息。VA系统还具有受限的药
16物处方集和受控制的患者人数，这使其自身适于对临床基因组系统进行beta测试。通过从 小规模人群开始，之后我们可发展到不仅在医院而且在其他药房实践情况下实施的大规模 临床基因组系统。总之，药物安全计划的实施会改善基本医疗保健效果，所述计划利用基因 组数据来改善患者的保健和安全同时促进从测试到临床的临床基因分型进展。药物遗传学处方(pharmacogenetics prescription, PGRx)系统的运行涉及登录 或获得患者姓名和/或标识符，以及鉴定所处方的药物并发放剂量。PGRx系统访问患者特 异性记录的专用数据库，以确定所述患者是否带有与正常患者群体相比发生药物代谢能力 改变的遗传证据。数据输入樽块如图2中207所示，在吸收、分布、代谢和排泄方面分析机体如何处理药物是本发 明的另一重要方面。代谢酶基因中的SNP可定义给定患者是需要更低剂量和/或更低频给 药的“弱”代谢者还是需要更高剂量和/或更高频给药的“强”代谢者。了解个体对特定药 物的“代谢特征”允许进行最佳给药，以在避免毒性的同时达到治疗药物浓度。ADR与血浆 药物浓度的意外提高有关。遗传测试可降低对弱代谢者患者意外给药过量的风险。这可通 过降低药物剂量以防止未代谢药物在血浆中累积至有毒浓度而实现。相反地，强代谢者有 快速清除药物而可能永远无法获得治疗水平的风险。在这些患者中，提高剂量会提高达到 治疗水平的可能性。也就是说，正常剂量对具有降低的药物清除率之遗传素质的个体而言 太高。例如，CYP2D6和CYP2C9基因的微小差异分别与帕罗西汀和华法林正常给药下的ADR 相关。在这些情况下，ADR是由于身体代谢药物能力的降低(相比正常个体)可产生导致 ADR的血浆浓度提高。作为“弱代谢者”的后果不仅包括药物清除的降低，还包括药物药代 动力学中的其他变化，如更长的半衰期。在施用标准剂量后“弱代谢者”不仅会具有更高的 药物浓度，而且他们会花费更长时间从体内清除药物。标准给药间隔与更长半衰期一起导 致药物积累到可能有毒的浓度。药物的弱代谢者很可能会需要更低的剂量和更低频的给 药。不那么常见的是，强代谢者(也由SNP所致)会具有更低的浓度和更短的半衰期，可能 需要更高频给药的更大剂量。利用患者特异性基因分型数据的决策支持系统需要输入来自不同DNA检测和DNA 筛查技术的多种不同数据格式的能力207。这一模块接受来自不同DNA筛查技术的原始数 据和部分格式化的数据，并将这一数据转化为更为标准化的格式，其提供具有信息“分层” 体系的使用者界面组分。使用者能够立刻访问该模块所提供的临床相关数据，所述模块提 供关于对药物安全性和/或药效影响的所有SNP数据(这一数据不是来自DNA检测的原始 数据水平所固有的)的信息。所述使用者能够“深度挖掘”更底层数据以鉴定基因分型筛查 中所用的DNA技术、以及所有与这一 DNA取样(日期、方法、临床医师等等)、DNA筛查(日 期、方法、技术员等等)相关的其他元数据(meta data)，并(在必要时)使用原始数据本 身。质量控制(QC)模块如图2中208所示的QC模块提供如图1中所示的输出设备上关于筛查结果之质 量的决策支持。这可以是自动化的或者仅仅为使用者提供对重新测试样品需求的指导。QC 模块具有两个基本功能为临床医疗保健专业人员提供具有关于DNA测试结果质量的信息，这在DNA筛查技术/方法是自动化的情况下(例如缺少实验室技术员监督)特别重要。这一模块可支持 关于每种测试技术之局限性的建议，并在以下情况下提供指导(a)如果需要对样品进行 重测，(b)如果重测应当包括更严格的测试方法或技术，(C)和/或如果重测可能集中于特 定类型的SNP或其他临床相关的等位基因变异。为临床医疗保健专业人员提供关于来源于患者之DNA样品质量的信息。这包括特 定测试结果的分析，其暗示所述DNA样品是(a)降解的，因而对分析而言是不合格的；(b)被其他DNA样品污染，而且提供与人类二倍体性质不一致的等位基因变异(也 就是实际上具有3个或更多个可能变异的等位基因变异被发现具有3种或更多种结果，这 可能由含有来源于不同人的2种或更多种不同DNA样品的DNA样品所引起)，和(c)利用关于患者遗传学的一些现有知识来确保样品结果来自所述患者而非另一 个体(可能由于样品混淆或其他因素)。RISK 数据库在本发明的另一方面中，将人类基因型数据库中编译的数据整合到RISK数据库 中以测定健康“风险”数据(其为与每个SNP位置相关的已知风险)，整合到应当临时和定 期更新以反映新发现和关联的患者基因型记录中。电子健康记录的这一动态组件反映了这 一事实未来的发现可能将已知SNP与一个(或多个)健康结果相关联，而在缺少可更新风 险组件的情况下患者基因型记录会过时而无法充分利用。例如，患者可具有这样的特定基 因型(SNP或SNP的集合，在特定的基因组位点处)的数据，其目前被认为是良性的而且不 代表已知风险，而新的研究发现已经确定所述SNP构成一定程度的健康风险。因此，更新个 体患者基因型记录的最新日期和方法，以确保(1)已将最及时的基因型风险和人群频率数 据整合到所述记录中，并且( 确保更新了过时的基因型记录(这假定应用程序自动更新 记录并利用时间/日期印章来管理数据)(图2)。通过信息系统中的数据库可很容易地处 理这一概念。显然，由于用于测定SNP特异性风险的中心来源被分别管理并进行科学和管理的 监管，基因型RISK数据库管理变得有用。这种基因型风险数据库包括所有已知SNP、在人类 基因组中它们在人群内部的已知频率以及与每个SNP相关的所有已知健康风险信息。向设备输出分析结果图3中显示向数字化设备输出本发明结果。使用数字化设备(如CPU或PDA)，药 剂师或其他医疗保健提供者将关于患者姓名和身份号的信息输入所述设备301。然后，通 过互联网自动上传来自患者EHR的信息(包括性别、出生日期、体重和年龄)302。其后，药 剂师或其他医疗保健提供者将药物名输入系统303。然后，将患者EHR和基因型与HGD进 行比较306。其后，在本发明RISK模块中对患者EHR和基因型以及由药剂师或医疗保健提 供者输入到设备中的药物进行分析，以确定是否存在不良药物反应的可能性。根据患者的 EHR、基因型数据和RISK分析，通过本发明的系统开出有效药物剂量的处方304。本发明还 提供对药物有效浓度、有毒浓度、清除率、药物半衰期、药物峰值时间、距离体积(volume of distance)和生物利用度的分析304。还基于患者EHR、基因型数据和与H⑶的比较分析了 预测的药物代谢305。还可将结果共享功能应用于本发明，以允许使用者向处方医师回复报 告关于所述患者或所述药物的任何附加信息。最后，本发明的系统提供有关药物有效浓度和药物有毒浓度的显示药物浓度随时间变化的曲线图307。基于用H⑶和RISK模块所进行的患者EHR、基因型记录的分析，本发明还向数字化 设备上的输出屏幕提供与患者基因型记录的充分性有关的分析306。基于本发明的分析， 输出屏幕显示1.所述患者具有足够的已登记遗传信息，表明对于处方中要发放的药物而 言，所述患者没有由于药物代谢能力改变而高于普通患者人群的不良药物反应风险；2.所 述患者具有足够的已登记遗传信息，表明对于处方中要发放的药物而言，所述患者由于药 物代谢能力的降低而有高于普通患者人群的不良药物反应风险。应当通过降低药物给药方 案的量和/频率来调整给药方案以适应患者降低的代谢能力，或者应当考虑PGRx系统基于 患者基因组数据而提出的替代药物；3.所述患者具有足够的已登记遗传信息，表明对于处 方中要发放的药物而言，所述患者由于药物代谢能力提高而有高于普通患者人群的不良药 物反应风险。应当通过提高药物给药方案的量和/频率来调整给药方案以适应患者提高的 代谢能力，或者应当考虑PGRx系统基于患者基因组数据而提出的替代药物；4.所述患者没 有与预测药物代谢改变相关的已登记遗传信息，因此应当进行遗传测试来获取这一信息、 针对不良药物反应迹象进行密切监测，或者基于处方中要废放的药物提供在患者咨询方面 的其他指导。SNP特异件风险分析和新发现的使用图4中显示对患者基因型数据进行SNP特异性风险内在分析的实例。如图4中所 示，本发明的系统使用患者ID以及EHR和基因型数据库(日更新)。通过本 发明分析患者信息并用NIH人类SnipRisk数据库分析患者信息。如SNP位置ID中所示， 6个分析显示较低的心血管风险。然后，将这一信息发送至设备上的输出屏幕以供使用者查看。SNP特异性内在分析的实例，其中已将来自关联性研究的新发现整合到所述分析 中。如图5中所示，本发明的系统使用患者ID以及EHR和基因型数据库Q008年11月6日 更新)。通过本发明分析患者信息并用NIH人类SnipRisk数据库分析患者信息，但是在这 一实例中，基于反映关联性研究新发现的更新检测到了具有高不良药物反应风险的新药。药代动力学应答在本发明的另一方面中，将来自HGD的数据发送至RISK分析模块以测定药代动力 学应答。根据身体在吸收、分布、代谢和排泄方面怎样处理药物来测定药代动力学应答。所 述模块查看来自HGD的数据，如代谢酶基因中的SNP样品，其可将患者定义为需要更低剂量 和/或更低频给药的“弱”代谢者或是需要更高剂量和/或更高频给药的“强”代谢者。了 解个体对特定药物的“代谢特征”会得出最佳给药以在避免毒性的同时达到治疗药物浓度。 ADR与血浆药物浓度的意外增加有关。遗传测试可降低对弱代谢者患者意外给药过量的风 险。这可通过降低药物剂量以防止未代谢药物在血浆中累积至有毒浓度而实现。相反地， 强代谢者有由于快速清除药物而可能永远无法获得治疗水平的风险。在这些患者中，提高 剂量会改善达到治疗水平的可能性。也就是说，正常剂量对具有降低的药物清除率之遗传 素质的个体而言太高。例如，CYP2D6和CYP2C9基因的微小差异分别与正常给药的帕罗西 汀和华法林药物的ADR相关。在这些情况下，ADR是由于身体降低的代谢药物能力(相比 正常个体)可产生导致ADR的血浆浓度提高。作为“弱代谢者”的后果不仅包括药物清除 率的降低，还包括药物药代动力学中的其他变化，如更长的半衰期。在施用标准剂量后“弱代谢者”不仅会具有更高的药物浓度，而且他们会花费更长时间从体内清除药物。标准给药 间隔与更长半衰期一起导致药物积累到可能有毒浓度。药物的弱代谢者很可能会需要更低 的剂量和更低频的给药。不那么常见的是，强代谢者(也由SNP所致)会具有更低的浓度 和更短的半衰期，可能需要更高频给药的更大剂量。移动和便携式数字化设备在本发明的另一方面中，可在便携式或移动数字化设备(如个人数字助理、笔记 本电脑或手机)上部署和使用来自所述系统和方法的设备上的输出屏幕，以便在临床场合 内外更灵活地实现临床支持。这可包括或不包括通过无线技术上传患者特异性数据，以及 所用系统的所有其他方面。本发明多种实施方案的额外实施例实施例2本发明的另一方面提供系统和方法，其在提交处方时向患者提供遗传筛查。使用 者能够了解设备所提供的分析结果，并确定是否需要来源于患者的额外遗传信息。实施例3在本发明的系统和方法的另一方面中，用HGD和RISK模块立即对患者EHR和基因 型记录进行分析并进行比较。然后本发明能够在药物发放时基于患者特异性基因组信息立 即鉴定关于不良药物反应风险和/或药物药代动力学治疗应答的信息，并将其提供给使用
者ο实施例4在本发明的系统和方法的另一方面中，用HGD和RISK模块立即对患者EHR和基因 型记录进行分析并进行比较。本发明能够在药物发放时基于患者特异性基因组信息立即鉴 定关于药物-药物相互作用风险的信息，并将其提供给使用者。实施例5在本发明的系统和方法的另一方面中，用HGD和RISK模块立即对患者EHR和基因 型记录进行分析，并对分析结果进行比较。然后本发明能够立即鉴定患者的EHR或基因型 记录是否缺乏足够的基因组信息来预测或评估不良药物反应风险或治疗应答。实施例6在本发明的系统和方法的另一方面中，用HGD和RISK模块进行对患者EHR和基因 型记录的分析，而且所述分析显示患者带有对特定药物有不良药物反应风险提高或治疗应 答降低的遗传证据。然后本发明能够向基于所处方药物有不良药物反应风险提高之遗传证 据的患者提出替代药物选择。实施例7在本发明的系统和方法的另一方面中，用HGD和RISK模块进行对患者EHR和基因 型记录的分析，而且所述分析显示对患者药物血浆曲线下面积(AUC)的影响。然后本发明 能基于患者特异性基因组数据立即计算药物清除率的变化和对患者药物血浆曲线下面积 (AUC)的影响。实施例8在本发明的系统和方法的另一方面中，本发明能够基于患者特异性基因组数据来 评估所处方药物在患者血浆中达到最低有毒浓度的风险。然后，使用者能够基于上述评估
20确定是否需要对指定药物和药物剂量进行修改以避免达到最低浓度的风险。实施例9在本发明的系统和方法的另一方面中，本发明能够基于所处方药物的治疗指数和 定义特定药物不良反应总体风险的其他因素，将对患者进行基因筛查的需要进行优先程度 评估。例如，具有低治疗指数的药物可能对遗传筛查有更高的要求以预测患者不良药物反 应的风险。实施例10在本发明的系统和方法的另一方面中，本发明能够基于所处方药物的口服生物利 用度和所述药物的不良反应总体风险，将对患者进行基因筛查的需要进行优先程度评估。 例如，具有低生物利用度的药物可能对遗传筛查有更高的要求以在预测患者中不良药物反 应的风险。实施例11在本发明的系统和方法的另一方面中，对患者EHR和基因型记录进行分析，并用 HGD和RISK模块进行分析。对患者EHR和基因型记录的分析显示，患者带有对特定药物有 不良药物反应风险提高或治疗应答降低的遗传证据。根据该分析，本发明的系统和方法能 够基于患者基因组数据，向患者立即提供限制性或改变的给药方案，以便使用者在设备的 输出屏幕上进行查看。实施例12在本发明的另一方面中，基于用HGD和RISK模块对患者EHR和基因型进行的分 析，本发明的系统和方法能够确定需要提高器官特异性毒性筛查(如肝毒性)的频率。然 后使用者能够按需求修改患者的器官特异性毒性筛查方案。实施例13本发明的另一方面是提供提高短期和长期药物安全问题的药物警戒性的方法。药 物警戒性是检测、评价、了解和防止不良效应，特别是长期和短期的药物副作用。本发明为 实现药物警戒性提供系统和方法，在其中对短期和长期药物安全问题和结果进行预测、和/ 或更频繁地或详尽地监测、和/或鉴定其不依赖于通过基因组筛查所鉴定的患者特异性药 物代谢能力。实施例14.患者控制的访问在本发明的另一方面中，患者可以控制使用者对患者基因型记录和EHR的访问。 临床中基因分型的伦理学因素(一般也适用于电子健康记录)本质上是隐私和安全性。考 虑到“信息滥用”的风险，将基因分型(遗传信息)引入治疗和医学中的益处受到质疑。例 如，如果患者担心其雇主和/或保险公司可利用同一信息来(精确地或不精确地)预测患 者未来的健康状况，他们可能不愿意利用基因分型带来的效益。这一两难处境同时涉及社 会问题和遗传问题。在遗传水平上，对仅基于基因型数据进行的推测性健康评估的有效性 未获得广泛认可，并且仅限于少量已知\遗传疾病。因此，在目前情况下，对大部分人群健 康状况的任何长期声明都是无效的。然而，需要注意的是，已经建立了基于药物代谢酶中已 知SNP的不良药物应答风险(见表幻，这代表临床基因分型的短期益处。此外，注意到本文使用的术语SNP (单核苷酸多态性)包括人类基因组内的核苷酸 碱基替换和单碱基缺失/替换。另外，了解这一遗传因素并不代表与其他健康风险相关联。因此，由于避免不良药物反应会减少整体医疗保健费用，了解不良药物反应风险对患者、雇 主和保险公司都有益处。允许患者在这一明确范畴内(例如，“不良药物应答风险”数据访 问=是；“一般健康风险”数据访问=否)控制对其基因型数据的外部访问，这将对临床上 基因分型的采用和成功有积极贡献。棚列15 &处掘_射_勿__市少丨、■胃雖。本发明的另一方面提供系统和方法，其包括本发明设备上的结果共享模块，所述 模块包含让使用者共享以下具体预测结果的选项(a)不良药物反应风险和/或(b)无效 给药选项或药物选择。设备上的这一模块可用于在这些群组(医师和药剂师)之间进行安 全的数字化交换，或用于患者标识符已被除去或替换的非安全交换。在这个模块功能的简 单实例中，药剂师利用所述系统来鉴定有不良药物反应风险的患者(即所述系统已经将患 者基因型信息与所处方的药物/剂量进行了整合)，然后将显示这一结论之证据的报告传 真至处方医师。传真中缺少所有患者标识符，用字母数字标识符简单地进行标记。所述药 剂师和医师(或其他授权代表如护士)进行简短的电话通话来讨论改变处方以降低不良药 物反应的风险，在交谈中口头引用字母数字标识符来识别患者。实施例16.对异常状杰的自动指导本发明的另一方面提供系统和方法，其提供对患者临床基因分型重复测试的自动 指导。如果在患者基因型图谱中检测到“异常状态”，则建议改变治疗方法以适应这一情况， 所述系统可能建议重复进行遗传测试并可基于在最初或早期遗传测试方法中所用的结果 和技术提出替代的遗传测试方法。类似地，如果患者基因分型方法的结果有已证明或推测 的低质量测试(不考虑患者的基因型图谱或正常/异常状态)，所述系统可建议重复进行遗 传测试，并可基于在最初或早期遗传测试方法中所用的结果和技术提出替代的遗传测试方 法。在患者等待遗传测试结果时(从最初要求测试时或在基因型图谱重测期间)，所述系统 还可提供对患者治疗选择的短期指导。异常状态一般可被定义为(1)患者有在施用正常的剂量、给药方法或药物时不良 药物反应(ADR)风险提高的遗传证据，(2)患者已发生过ADR并进行遗传测试以视图预防 后续的ADR，和/或C3)患者的任何先前遗传测试的遗传覆盖范围不足以提供对所处方的药 物和给药方案的严格指导。实施例17本发明的系统和方法提供模块，其用于使用RISK数据库中的信息定期(或由数据 变化引发)同步EHR中的患者基因型数据，以确定患者是否应当进行额外的DNA测试以在 其EHR中获得完整的(或最新的)基因型数据集。此方法基于以下事实新发现不断促进 (增加)RISK数据库中的信息(如2010年RISK db中有200个SNP, 2011年有800个，等 等)，不可避免地会有关于某些SNP和/或等位基因变异的风险数据在患者亚群中尚未被测 试。如果存在新数据(且在他们的EHR中不存在)和/或可以使用新筛查方法/测试，则 该模块鉴定出建议进行额外DNA筛查测试的患者。这可发生在预定的时间(如一年一次)、 和/或当增加/检测到/放出了新RISK数据时、和/或当有与他/她的健康风险相关的新 信息可用时患者具有特定健康风险/问题并应当进行测试时。实施例18本发明的系统和方法提供对施用(包括但不限于口服给药、皮下给药和/或静脉
22给药)药物的最安全和/或最有效方法的指导。本发明的另一实施方案对元件编号使用的N系列前缀(NXX)指除了其后所显示或所述之外与无前缀元件 (XX)均相同的元件。尽管本文中可提到多种特定量(空间尺度、温度、压力、时间、力、电阻、 电流、电压、浓度等)，但这些特定量只作为实施例，而不具有限制性。使用患者的遗传数据来协助诊断和预后的医疗保健代表了 50年基因组研究的最 终成就。使人们认识到这一前景的技术已经出现，并在继续发展。未来，患者特异性基因组 数据在出生前就已获得，并包括对基因组信息的详细取样。在患者一生中基于组织特异性 定期更新上述遗传数据，以筛查引起年龄相关疾病的遗传变化。还将患者的基因型数据与 带有遗传相关的健康和不良药物反应风险的专用数据库/资料库进行整合，用于对患者的 特异性治疗干预进行即时干预。然而，通往这一以基因组为基础的医疗保健前景的道路受 到若干独立因素的影响，需要认识并克服它们以充分利用人类医疗保健中的基因组信息。 下面是对在社会范围内实施临床基因组学的明确障碍1)高通量DNA分析技术费用、数据标准和未来的技术。2)信息管理访问、安全性和系统结构。3)基因组学和遗传学教育医师、药剂师、护士和消费者。4)基因组学的即时使用医师的办公室、医院、药房和消费者。5)资本和药物以基因组为基础的实验室和信息系统的投资风险和回报。6)电子健康记录的管理和使用。7)解读研究建立等位基因信息与医疗保健结果之间的关联。^iIJ- DNA ^H/rfe^费用、Irfgj^佳禾Π未来的技术。当然，有多种用于DNA分析的分析方法同时支持针对SNP (单核苷酸多态性)发现 和SNP检测(SNP发现和检测代表未在本文中描述的独特分析学挑战)，而且生物技术产业 内部的竞争从所有相关角度(费用、通量、数据质量、易用性等)使这些能力不断进步。然 而，实现大规模临床基因组学的核心是可通过开发一组基因组信息的可缩放数据标准来适 应多种不同分析方法(包括未来出现的新生物技术)的信息管理系统。尽管生物技术的重 大进展不断出现，但用于共享基因组数据的数据标准应在临床上进行基因分型之前出现。信息管理访问、安全性和系统结构。本文包括信息系统的基本原理，所述系统将与药物安全性相关的SNP数据跟与一 般健康结果相关的SNP数据分类分开。通过将与药物安全性相关的SNP根与其他健康结果 相关的SNP和具有未知关联的SNP分类分开(公认在这一区分中有一些小重叠)，消费者 可以(1) 了解在这些系统中如何使用他们自己的基因组数据并获得信任，(2)显示如何管 理他们自己的基因组数据和怎样能够获得授权访问这些分类数据组，( 提供安全性的基 本原理，这取决于数据种类。例如，全世界的医疗机构和药房可更容易地访问药物安全性数 据，因为对受伤旅行者的紧急救助中可能需要这些数据。相反地，其他SNP类别则保存得安 全得多，且不在机构之间进行共享。这一概念假设消费者(1)对其基因型信息的访问有控 制权，且( 针对药物安全性所固有的SNP不太可能用(或滥用)作个体的一般健康状况 指示。基因组学和遗传学教育医师、药剂师、护士和消费者。
考虑到人类基因组知识和生物技术方法的最新进展，不可能假设医师、药剂师、护 士和医疗保健产业的其他从业人员有足够的知识将原始基因组数据转化为与健康结果相 关的信息。首先，将大多数基因组数据过滤成分类定义，并且将给定SNP的已知(或可能 的)影响递交给医疗保健专业人员(描述于下文的表1)。例如，如果患者被开出已有不良 应答与一个或多个特定基因型相关之药物的处方，那么患者的电子健康记录(EHR)仅指出 所述患者“由于基因组信息而有不良应答风险”并且推荐选择替代药物(并提供替代药物， 如果有一种可用)和/或减少药物剂量。这一具体实例和许多其他实例近来已在临床文献 中得以证明。药物通过一系列酶(统称为细胞色素P-450系统)进行内源代谢。将这些酶 进一步分成称为CYPIAI、CYP2D6等的亚组。Meur等Q006)证明，在带有CYP3A5 * 3单核 苷酸多态性的患者中，免疫抑制剂西罗莫司的代谢活性和口服清除率是降低的，并进一步 提出在带有这一 SNP的患者中应进行先期剂量调整。但是，目前并没有常规实施如剂量调 整的技术。其次，临床基因组系统的最初商业可行实现涉及药物安全问题并通过药房处方 系统加以实行。这一药物基因组学系统的最初实现利用与药物安全结果具有已确认关联的 SNP,并因此可包含对带有与药物安全性相关SNP的患者进行的基于信息的指导(同时支持 医师和药剂师)，利用已经由信息系统所指导的处方/发放系统，而且内在地不涉及与疾病 风险关联不大的SNP和/或不提供关于医师或药剂师应当如何改变治疗的观点。此外，这 一短期实现为药物开发提供了文化转变，其中新药适应症利用基因组筛查来保证安全性和 效力，最终包括将临床药物开发(I-IV期)局限在带有特定SNP基因型的患者，以提高新药 的总体安全性和效力。基因组学的即时使用医师的办公室、医院、药房和消费者。通过允许药剂师成为基因组信息的所有者并利用药房信息系统的互联性来允许 全国各地对患者基因组信息的访问，这一问题使临床基因组学在药物安全性中近期实现的 基本原理得以延伸。因为更多的SNP最终来源于每个患者，因此更为安全的医疗保健信息 系统包括与疾病遗传因素相关并通过解读研究所确认的SNP。如之后所讨论的，通过使用基 因分型系统的近期实现可有利于将已知SNP与医疗保健结果相关联的解读研究。资本和药物以基因组为基础的实验室和信息系统的投资风险和回报。药物安全临床基因组系统的实现在近期内为医疗保健社区的投资提供总体回报。 这是因为所述系统利用与药物安全结果具有已确认关联的SNP，并因此可包括针对带有药 物安全性相关SNP之患者的基于信息的指导(即同时对医师和药剂师进行决策支持)，利用 已经由信息系统所指导的处方/发放系统，并提供药物开发中的文化转变，其中新药适应 症可要求进行基因组筛查以提高新药使用的总体安全性和效力。舍军1
开穷. 立等位基因{言肩、与医疗{呆健结果之.丨旬的关联。针对基因型信息在临床中的整体影响的这一后勤障碍涉及以下两者之间的差异 发现(或揭示)已知SNP与人类健康之关联(这需要从大量患者(包括他们在一个或多个 数据标准中的健康记录)中收集大量已知SNP的集合)，以及将从大量患者中收集的已知 SNP集合理论化的方法。也就是说，如果能大量收集来自正常人或疾病患者的SNP用于数 据挖掘，就可实现已知SNP和健康结果之间的统计学显著关联。此外，这需要有疾病相关信 息和其他元数据类型可用于数据标准格式，以允许数据挖掘，这是EHR的基本结构。整合了 已知SNP与处方药物适应症的近期药物安全系统也有利于获得用于流行病学研究目的的与药物安全性无关的许多其他已知SNP。也就是说，针对药物安全性进行基因分型的患者 可以选择(理想地在激励机制下)对其自身基因组中数以千计的其他已知SNP进行基因分 型，以促进健康结果研究，最终使自身和社会受益。这包括向专门的数据管理系统匿名提供 SNP和EHR数据，所述系统通过发现与其他健康结果如糖尿病、癌症、精神病、年龄相关疾病 等的统计学显著关联而专用于鉴定基于SNP的风险评估。这一概念产生了监督委员会，其 管理数据挖掘和统计学方法以建立SNP与健康结果之间的“公认的”关联，并在发现、证明 并发表新关联时对其进行“认可”。可从两方面考虑数据管理，其中“信息层次”的总体概念 用于描述数据概念和数据纲要(表1中从左至右)，其进而定义信息访问等级(隐私和安全 性)和生物信息学知识等级(DNA序列、蛋白质序列之生理效应的原始生物技术数据)。还 对这一信息层次(表1)进行垂直组织(从上至下)，以描述从原始数据(生物技术和DNA 分析数据)到可用信息(生物信息学)和可理解知识(对人类健康的影响)的数据解读。表 权利要求
1.用于预测患者对一种或多种药物的不良药物反应风险的系统，其中所述系统包含a.数字化设备；b.所述患者的EHR;c.所述患者的基因型记录；d.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述HGD包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；e.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立的SNP-风险之关联和关 于每种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息和不良药物反应表型信 息；f.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及g.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向所述数字化设备输出该患者对一种或多种药 物之不良药物反应之预测风险的分析。
2.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别关 于不良药物反应风险的信息。
3.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别关 于药物-药物相互作用之风险的信息。
4.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别关 于药物-基因相互作用之风险的信息。
5.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别关 于药物-异生物质相互作用之风险的信息。
6.权利要求1的系统，其中所述数字化设备基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据 库和所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向使用者报告 不良药物反应提高的风险。
7.权利要求1的系统，其中所述系统基于对所述患者对一种或多种处方药物之不良药 物反应风险提高之遗传证据的所述基因型记录和所述EHR，向所述患者提示一种或多种替 代药物选择。
8.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，计算药物清除率的变 化以及对所述患者的药物血浆曲线下面积(AUC)的影响。
9.权利要求1的系统，其中所述系统基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所 述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，评估所处方的药物在 所述患者血浆中达到最低有毒浓度的风险。
10.权利要求1的系统，其中所述系统鉴定所述患者在该患者的所述HGD和EHR中是否 缺乏足够的基因组信息来预测或评估不良药物反应风险。
11.权利要求1的系统，其中所述系统在提交处方时为所述患者提供对该患者基因型 记录和EHR的遗传筛查。
12.权利要求1的系统，其中所述系统基于所处方药物的治疗指数和药物的不良反应 总体风险将对所述患者进行遗传筛查的需要进行优先程度评估。
13.权利要求1的系统，其中所述系统基于所处方药物的口服生物利用度和所述药物 的不良反应总体风险将对患者进行遗传筛查的需要进行优先程度评估。
14.权利要求1的系统，其还包含用于基于患者特异性基因组信息提高器官特异性毒 性筛查频率的系统。
15.权利要求1的系统，其还包含允许进行药物警戒的系统，其中对短期的和长期的药 物安全性问题和结果进行预测或更频繁的监测，或将其鉴定为与通过基因组筛查所确定的 患者特异性药物代谢能力无关。
16.权利要求1的系统，其还基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数 据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，限制或更改针对所述患者的给 药方案。
17.权利要求1的系统，其包括基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物 数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，限制或更改针对所述患者的给药方案。
18.权利要求1的系统，其中所述患者对访问所述患者的所述基因型记录和所述EHR有 控制权。
19.权利要求1的系统，其还包含结果共享模块，以使所述设备使用者能够报告所述患 者对所处方药物的任何变化。
20.权利要求1的系统，其还包含用于重复测试所述患者的所述基因型数据以检测异 常状态的自动化指导模块。
21.权利要求20的系统，其中当检测到所述异常状态时，所述系统提示更改治疗方法。
22.权利要求1的系统，其还包含用所述RISK数据库中的信息对所述患者基因型记录 和所述患者EHR进行定期同步以确定所述患者是否应当进行额外DNA测试的模块。
23.权利要求1的系统，其中所述系统对施用所述一种或多种药物的最安全和最有效 方法提供指导，所述施用包括口服、皮下给药或静脉给药。
24.用于预测患者对一种或多种药物的不良药物反应风险的方法，其包含a.所述患者的EHR;b.所述患者的基因型记录；c.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述H⑶模块包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；d.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立的SNP-风险之关联和关 于每种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息和不良药物反应表型信 息；e.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及f.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向数字化设备输出该患者对一种或多种药物之不良药物反应之预测风险的分析。
25.权利要求M的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别 关于不良药物反应风险的信息。
26.权利要求对的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别 关于药物-药物相互作用之风险的信息。
27.权利要求M的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别 关于药物-基因相互作用之风险的信息。
28.权利要求M的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，在发放药物时识别 关于药物-异生物质相互作用之风险的信息。
29.权利要求M的方法，其中所述数字化设备基于用所述至少一个HGD、所述RISK数 据库和所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向使用者报 告不良药物反应提高的风险。
30.权利要求对的方法，其中所述方法基于对所述患者对一种或多种所处方药物之不 良药物反应风险提高之遗传证据的所述基因型记录和所述EHR，向所述患者提出一个或多 个替代药物选择。
31.权利要求对的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，计算药物清除率的 变化以及对所述患者的药物血浆曲线下面积(AUC)的影响。
32.权利要求M的方法，其中所述方法基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和 所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，评估所处方的药物 在所述患者血浆中达到最低有毒浓度的风险。
33.权利要求对的方法，其中所述方法鉴定所述患者在该患者的所述基因型记录和 EHR中是否缺乏足够的基因组信息来预测或评估不良药物反应风险。
34.权利要求对的方法，其中所述方法在提交处方时为所述患者提供对该患者基因型 记录和EHR的遗传筛查。
35.权利要求对的方法，其中所述方法基于所处方药物的治疗指数和药物的不良反应 总体风险将对所述患者进行遗传筛查的需要进行优先程度评估。
36.权利要求对的方法，其中所述方法基于所处方药物的口服生物利用度和所述药物 的不良反应总体风险将对患者进行遗传筛查的需要进行优先程度评估。
37.权利要求对的方法，其还包含用于基于患者特异性基因组信息提高器官特异性毒 性筛查频率的方法。
38.权利要求对的方法，其还包含允许进行药物警戒的方法，其中对短期的和长期的 药物安全性问题和结果进行预测或更频繁的监测，或将其鉴定为与通过基因组筛查所确定 的患者特异性药物代谢能力无关。
39.权利要求M的方法，其包括基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，限制或更改针对所述患者 的给药方案。
40.权利要求M的方法，其中所述患者对访问所述患者的所述基因型记录和所述EHR 有控制权。
41.权利要求M的方法，其还包含结果共享模块，以使所述设备使用者能够报告所述 患者对所处方药物的任何变化。
42.权利要求M的方法，其还包含用于重复测试所述患者的所述基因型数据以检测异 常状态的自动化指导模块。
43.权利要求42的方法，其中当检测到异常状态时，所述系统提示更改治疗方法。
44.权利要求对的方法，其还包含用所述RISK数据库中的信息对所述患者基因型记录 和所述患者EHR进行定期同步以确定所述患者是否应当进行额外DNA测试的模块。
45.权利要求M的方法，其中所述方法对施用所述一种或多种药物的最安全和最有效 方法提供指导，所述施用包括口服、皮下给药或静脉给药。
46.用于预测患者对一种或多种药物的治疗应答的系统，其中所述系统包含a.数字化设备；b.所述患者的EHR;c.所述患者的基因型记录；d.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述H⑶模块包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；e.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立SNP-风险之关联和关于每 种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息和治疗应答表型信息；f.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及g.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向所述数字化设备输出该患者对一种或多种药 物之预测治疗应答的分析。
47.用于预测患者对一种或多种药物的治疗应答的方法，其中所述方法包括a.所述患者的EHR;b.所述患者的基因型记录；c.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述H⑶模块包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；d.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立SNP-风险之关联和关于每 种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息和治疗应答表型信息；e.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及f.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向所述数字化设备输出该患者对一种或多种药 物之预测治疗应答的分析。
48.用于预测患者对一种或多种药物的不良药物反应和治疗应答的系统，其中所述系 统包含a.数字化设备；b.所述患者的EHR;c.所述患者的基因型记录；d.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述H⑶模块包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；e.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立SNP-风险之关联和关于每 种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息以及不良药物反应表型信息 和治疗应答；f.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及g.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向所述数字化设备输出该患者对一种或多种药 物之预测不良药物反应和治疗应答的分析。
49.用于预测患者对一种或多种药物的不良药物反应和治疗响应的方法，其中所述方 法包含a.所述患者的EHR;b.所述患者的基因型记录；c.至少一个人类基因型数据库(HGD)模块、至少一个数据输入模块和至少一个数据质 量控制模块，其中所述H⑶模块包含已建立的已知SNP之间关联的基因型信息的集合；d.RISK数据库模块，其中所述RISK数据库模块包含已建立SNP-风险之关联和关于每 种关联之详细信息的集合，以确定一名或多名患者的遗传信息以及不良药物反应表型信息 和治疗应答；e.药物数据库，其包含关于一种或多种药物的药效学参数和药代动力学参数；以及f.输出，其基于用所述至少一个HGD、所述RISK数据库和所述药物数据库对所述患者 的所述基因型记录和所述EHR进行的分析，向所述数字化设备输出所述该患者对一种或多 种药物之预测不良药物反应和治疗应答的分析。
本发明是利用人类遗传和基因组信息来在药房情况下指导发出处方和改进药物安全性的系统和方法。本发明的系统和方法利用专用的信息管理系统和软件来利用患者的特定遗传信息，以在发放药物时针对提高的不良药物反应风险和治疗应答进行筛查。
文档编号G06F19/18GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者容·E·斯普拉格, 尼古拉斯·V·扬诺蒂, 约翰·A·斯普林格, 迈克尔·D·卡内 申请人:普渡研究基金会}