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Cell：为何强大的anti-PD-1免疫治疗对有些病人不起作用？
来源：生物谷
日讯 /生物谷BIOON/ --本文亮点：
突变负荷或可预测病人的生存率，但无法预测对anti-PD-1免疫疗法的应答情况
能够对anti-PD-1免疫疗法产生应答的黑色素瘤病人存在BRCA2基因突变富集的情况
有anti-PD-1天然抗性（IPRES）的黑色素瘤存在一种特定的转录特征
根据IPRES定义了针对不同晚期癌症类型的转录组学分组
近日，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在国际学术期刊Cell上发表了一项最新研究进展，在这篇文章中他们利用组学的方法分析了转移性黑色素瘤病人在anti-PD-1免疫疗法治疗过程中的基因组学和转录组学特征。
PD-1免疫检查点阻断是一种非常有效同时非常具有前景的肿瘤免疫治疗方法，这种方法为黑色素瘤病人提供了非常显著的临床效果。但是也有一些病人对该方法存在天然抗性，病人对anti-PD-1免疫疗法的不同应答情况可能对应着不同的基因组学和转录组学特征。
在该项研究中，研究人员分析了黑色素瘤病人治疗前活检样本的体细胞突变组和转录组，希望发现一些可能影响病人对anti-PD-1疗法的天然敏感性和抵抗性的因素。结果表明高突变负荷与病人生存率改善存在相关性，同时产生治疗应答效应的病人肿瘤组织中还存在DNA修复基因BRCA2的突变富集情况。
研究人员发现具有天然抗性（IPRES）的肿瘤本身存在一种转录特征,参与多个生物学过程调节的基因都出现了表达上调的情况，这些生物学过程包括间充质转化，细胞黏附，细胞外基质重塑，血管生成以及伤口愈合。特别值得注意的是，MAPK靶向疗法能够在黑色素瘤中诱导类似的转录特征出现，这也就意味着MAPK抑制剂疗法可能与anti-PD-1疗法存在交叉抵抗的情况。
除此之外，研究人员还在其他一些独立的肿瘤队列中进行了验证，并针对不同晚期癌症类型定义了转录组学的分组。
综上所述，削弱隐藏在IPRES背后的生物学过程可能有助于提高黑色素瘤和其他癌症病人对anti-PD-1疗法的应答情况。（生物谷）
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Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma
Willy Hugo9, Jesse&M. Zaretsky9, Lu Sun, Chunying Song, Blanca&Homet Moreno, Siwen Hu-Lieskovan, Beata Berent-Maoz, Jia Pang, Bartosz Chmielowski, Grace Cherry, Elizabeth Seja, Shirley Lomeli, Xiangju Kong, Mark&C. Kelley, Jeffrey&A. Sosman, Douglas&B. Johnson, Antoni Ribas, Roger&S. Lo
PD-1 immune checkpoint blockade provides significant clinical benefits for melanoma patients. We analyzed the somatic mutanomes and transcriptomes of pretreatment melanoma biopsies to identify factors that may influence innate sensitivity or resistance to anti-PD-1 therapy. We find that overall high mutational loads associate with improved survival, and tumors from responding patients are enriched for mutations in the DNA repair gene BRCA2. Innately resistant tumors display a transcriptional signature (referred to as the IPRES, or innate anti-PD-1 resistance), indicating concurrent up-expression of genes involved in the regulation of mesenchymal transition, cell adhesion, extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and wound healing. Notably, mitogen-activated protein kinase (MAPK)-targeted therapy (MAPK inhibitor) induces similar signatures in melanoma, suggesting that a non-genomic form of MAPK inhibitor resistance mediates cross-resistance to anti-PD-1 therapy. Validation of the IPRES in other independent tumor cohorts defines a transcriptomic subset across distinct types of advanced cancer. These findings suggest that attenuating the biological processes that underlie IPRES may improve anti-PD-1 response in melanoma and other cancer types.
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& &据《华尔街日报》报道，默沙东Keytruda的定价为每年15万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年14.3万美元。面对高不可攀的高价药，患者如何承受？ & &今年的美国血液学会年会（American Society of Hematology，ASH）上，癌症免疫疗法可谓是备受瞩目，其中CAR-T疗法和PD-1抑制剂纷纷展现出了它们在癌症治疗上的无限潜能。笔者在《ASH年会聚焦：飞速前行的“癌症免疫疗法”》中对CAR-T疗法的境况进行了介绍。那么，PD-1抑制剂市场又是怎么样的格局呢？　 &PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。目前该领域的佼佼者默沙东、百时美施贵宝（BMS）的竞争可谓是越演越烈！ 　　默沙东Keytruda（pembrolizumab）是美国上市的首个PD-1抑制剂　　今年9月，美国 FDA 通过加速批准程序批准 Keytruda (pembrolizumab) 用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。FDA 对 Keytruda 的批准是按加速批准计划进行的。这一计划可以让患者更早地获取有前景的新药，同时制药公司要进行验证性临床试验，因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。　　Keytruda 是自 2011 年以来获得批准的第六款黑色素瘤治疗药物。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。　 &百时美施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab获FDA批准　　 &就在昨天，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）PD-1抑制剂Nivolumab（商品名Opdivo）作为末线药物治疗黑色素瘤。这比原计划的PDUFA时间（2015年3月） 提前三个多月，显示FDA对真正创新药物的友好态度。这是2011年以来批准的第七个黑色素瘤药物，而2011年以前转移黑色素瘤几乎没有治疗办法。这也是继默沙东（Merck & Co）Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。　　早在今年七月， Opdivo就获日本批准，成为全球批准的首个PD-1抑制剂，用于治疗不能手术切除黑色素瘤患者。此次获得FDA的认可真正加剧了BMS与默沙东之间PD-1抑制剂市场的战争。　　据《华尔街日报》报道，默沙东Keytruda的定价为每年15万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年14.3万美元。平均到每个月的话，两者的药价持平。　　 PD-1抑制剂的另一个战场：肺癌　　PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，已经在黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效。然而，业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。　　10月，FDA授予Keytruda突破性药物（BTD）认定，用于经含铂化疗方案治疗后病情恶化的表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而突破性疗法（BTD）认定，可以帮助缩短Keytruda肺癌适应症申请的审查时间表，尤其是FDA已明确表示，计划尽可能快地审批通过。　　同样在10月，百时美公布了Opdivo一项肺癌II期单组开放标签研究（CheckMate-063）的积极数据，该研究涉及117例既往接受过至少2种系统性治疗（有65%患者接受过3种或更多先前治疗）但病情恶化的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。截至目前，随访时间最少11个月，由独立审查委员会（IRC）采用RECIST1.1标准估计的客观缓解率（ORR）为15%（95% CI = 8.7, 22.2），中位缓解持续时间尚未获得；估计的一年生存率为41%（95% CI = 31.6, 49.7），中位总生存期（mOS）为8.2个月（95% CI = 6.05, 10.91）。　　该项研究的强劲数据远超历史水平，令业界欢呼不已。从历史数据来看，三线鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率（ORR）仅有个位数，一年存活率仅为5.5%-18%，而该项研究中ORR却达到了15%，一年存活率甚至高达41%。此外，百时美预计，中位总生存期（mOS）8.2个月可能是该群体历史数据的2倍。目前该患者群体在临床上尚无有效的治疗方案。数据公布后，百时美股价飙升逾8%。　　Opdivo和Keytruda都在肺癌显示非常显著的疗效，Opdivo已经在三期临床显示生存优势，明年可望批准上市。今后5年这两个产品都可以成为该领域的重磅产品。　　 这场战争中的插曲：BMS状告默沙东　　 &9月4日，当默沙东还沉浸在Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准的喜悦中，百时美施贵宝一纸诉状将其告上联邦法庭：这位竞争对手及其日本合作伙伴Ono制药称，默沙东侵犯了双方合作在日本上市的PD-1抑制剂Opdivo的专利。　　PD-1抑制剂的美国专利由Ono制药获得，并在5月20日许可给美国BMS公司，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用。据此，BMS在起诉书中要求默沙东支付该产品的版税，同时要求法院判决该产品专利侵权。　　对此，默沙东承认Ono制药确实享有该产品的方法专利（method patent），但同时表示，该专利是无效的。 　　小编圈点： 　　随着肿瘤免疫治疗越来越热，CAR-T疗法和PD-1抑制剂的竞争必定会更加激烈。但是不管最终是哪家公司拔得头筹，最终受益的都是癌症患者。当然，患者们需要头疼和关心的是那“高不可攀”的药价怎样去承受。 &/news/hyzx/4728.html
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