对视神经脊髓炎热点问题思考
对视神经脊髓炎热点问题思考
早在 1870 年就有研究者发现视神经炎 (ON) 与脊髓疾病存在合并发病的关系。1894 年 Devic 首次提出视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的概念。NMO 是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统 (CNS) 炎症性脱髓鞘性疾病，是以损害严重的视神经炎和长节段（&3 个垂直节段）横贯性脊髓损害为特点的疾病，又称 Devic 病。2004 年 Lennon 等发现了 NMO 患者血清中存在特异 NMO-IgG 抗体，次年又发现 NMO-IgG 的特异抗原是位于 CNS 星形胶质细胞的水通道蛋白 4(water channel& aquaporin-4, AQP4)。Wingerchuk 等随后提出了 NMO 相关的诊断标准，2014 年又提出 AQP4 阳性的 NMO、阴性的 NMO 及其谱系疾病的新标准。AQP4 及抗体的发现使得 NMO 与多发性硬化 (multiple sclerosis，MS) 逐渐归于两种不同的疾病。一、NMO 的发病机制（一）免疫机制1．体液免疫：NMO 经典的发病机制为抗原抗体反应学说，主要病理生理过程是：NMO-IgG 与 AQP4 的结合导致 AQP4 内吞活性下降。即抗体依赖的细胞毒性 (antibody-dependent& cellularcytotoxicity，ADCC) 反应，同时激活补体，发生补体依赖的细胞毒性(CDCC，complement dependentcellular cytotoxicity)，其中 CDCC 起关键作用，最终导致细胞的溶解，继发性的少突胶质细胞的损害、脱髓鞘甚至神经细胞的死亡。可以肯定的是血脑屏障 (blood-brain barrier，BBB) 的破坏是前提，但抗体如何进入 CNS 尚不清楚。Tasaki 等发现大脑微血管内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases，MMPs) -2/9 分泌增多可以导致 BBB 渗透性的增加。尚有一部分 NMO 患者的 AQP4 抗体呈阴性。Bradl 等将从 AQP4 抗体阴性的 NMO 患者中提纯的 IgG 转入 T 细胞介导的自身免疫性脑炎大鼠模型中，并没有改变或加重病理表现，提示这部分病人可能与 AQP4 抗体阳性的 NMO 患者存在不同的发病机制。有报道发现对于 AQP4 抗体阴性的 NMO 患者，部分患者血清的 MOG 抗体检测呈阳性，并且具有不同的临床特点，但该组病人是否为 MOG 抗体介导的另一种 NMO 尚不得而知。2．细胞免疫：虽然 NMO-IgG 在 NMO 的发病过程起重要作用，但 T 细胞也可能起到了重要的作用。Vaknin-Dembinsky 等发现，AQP4 特异的 T 细胞在 NMO 患者（包括 AQP4 抗体阳性及阴性患者）中明显增加。原因可能是 NMO-IgG 与 AQP4 的结合导致星形胶质细胞损害促使其释放 AQP4，AQP4 碎片被抗原呈递细胞吞噬，产生 AQP4 特异的 T 细胞，进一步增强自身免疫性炎症反应的过程。3．其他免疫学机制：病理学发现病灶中多核细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）和单核细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞）、自然杀伤 (NK) 细胞增多；IL-6 依赖的浆母细胞在 NMO 复发时增多‘8]；这些都提示其他的一些免疫过程也参与其中。（二）基因易感性NMO 在亚洲患者多发，女性居多，存在种族和性别差异。而且在 NMO 患者中高达 30% 的合并有其他的自身免疫性疾病，提示这些人具有异常自身免疫性的基因易感性。（三）感染与 NMO 的关系病毒及细菌感染在 MS 的发病中起一定作用，但与感染相关的 NMO 的报道却少见。Sellner 等。10 总结了
年报道的 16 例具有明确的病毒或细菌感染相关的 NMO 症状的病人，相关的病原体有：vzv(varicella& zoster& virus)、HIV(humanimmunodeficiency virus)、CMV(cytomegalovirus)、Dengue Virus、Hepatitis A、EBV(Epstein-Barr virus)、结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)、梅毒螺旋体 (Treponema pallidum)、肺炎支原体 (Mycoplasma pneumonia)。大多数患者与 VZV 及结核杆菌感染相关，88% 的病例都是单相病程，预后不好（只有 25% 的病人完全恢复），且没有检测到 AQP4 抗体。Mori 等在 NMO 病人的 CSF 中检测到了腮腺炎病毒，推测腮腺炎病毒可能参与 NMO 的发病过程。Sellner 等认为感染相关的 NMO 发病机制可能有以下几方面：(1) AQP4 不仅存在于 CNS，也表达于消化道、呼吸道的上皮细胞，肾脏，骨骼肌，唾液腺等。微生物感染导致 AQP4 富集组织的功能破坏，AQP4 游离，激发了 AQP4 特异的 T、B 淋巴细胞；(2) 微生物的结构与自身抗原结构相似，激发的 B 细胞能够同时识别自身抗原。例如，在结核分枝杆菌及支原体相关的 NMO 病例中，人们发现病原体表达的蛋白与水通道蛋白结构具有同源性；(3) 系统性的感染，如发热等，导致促炎因子分泌增加，这些因子影响了神经血管单元（包括星形胶质细胞和内皮细胞）的成分。二、辅助检查在疾病的早期鉴别 NMO 与 MS 非常重要，因为两者的治疗和预后不同。1．血清 AQP4 抗体的检测：文献报道，只有 50%～90% 的 NMO/NMOSD 患者可以检测到 AQP4 抗体。随着 AQP4 抗体检测技术的不断发展，先前检测为抗体阴性的后被证实为阳性，逐渐发现抗体阴性和抗体阳性两组人群疾病的流行病学特点、发病机制、临床表现、预后可能都存在差异。目前认为 FACS 及 CBA 是最敏感的检测方法。Marignier 等进一步评价了不同的 CBA 方法检测 AQP4 抗体的敏感性，发现与经典的 CBA 检测方法相比 AQP4-M23 和 EGFP(enhanced green fluorescentprotein) 共转染至活细胞的敏感性可由 57.4% 提升至 74.4 010。而 Marignier 等用最敏感的 CBA 检测方法检测 NMO 患者的 AQP4 抗体，发现 AQP4 抗体阴性的病人存在以下特点：(1) 无性别差异，男女比例是 1：1；(2)ON 和 TM 同时出现（起病 30 d 内）的首发情况更常见；(3) 与 AQP4 抗体阳性的患者相比，视力损害的程度更低。提高检测方法敏感性可以使 AQP4 抗体的假阴性率降低，AQP4 抗体阴性的 NMO 数量可能低于预期，并且有自己的特点。Fujihara 和 Leite 认为 AQP4 抗体阴性的 NMO 是一种依赖检验敏感性的疾病单元。由此推断 AQP4 抗体阴性的 NMO 可能是另外一种不同类型的 NMO。2．血清 MOG 抗体的检测：有学者进一步研究发现，在 AQP4 抗体阴性的 NMO/NMOSD 部分病人中，& MOG& (myelinoligodendrocyte&glycoproteinantibody) 抗体是阳性。体外研究证实 MOG 抗体在 NMO 及其他相关的疾病中能够介导补体依赖的细胞毒性作用：6]，并且这部分病人与 AQP4 抗体阳性及两者都阴性的 NMO/NMOSD 病人的临床特点不同，如：男性居多，发作频率少，预后较好。这可能是与 MOG 抗体相关的一种特殊类型的 NMO。Kitley 等的一项对比研究也证实了上述的研究结论。NMO 是否可能还有其他的未发现的自身抗体有待于进一步研究。有些患者可能有另外不同的免疫过程，如 MUSK 抗体的发现。3．其他的辅助检查：(1)& MRS(magneticresonance spectroscopy):Ciccarelli 等发现 NMO 患者与 MS 及健康对照相比，高颈段颈髓的 Ins/Cr(myo-inositol/& creatine) 比值下降。肌醇被认为是星形胶质细胞激活和增殖的标记，此项结果或许有助于与 MS 的鉴别。(2)& GFAP(glial fibrillar acidicprotein)：GFAP 是星形胶质细胞及胶质细胞增殖的生物标记。在 NMO 急性期，CSF 中 GFAP 升高是一个高度敏感的蛋白标志物，而且将 GFAP 指标异常的参考值从 9 pg／ml 提高至 260 pg/ml，则会大大增加它诊断 NMO 的特异性。三、治疗NMO 的总的治疗原则就是通过缓解急性发作和防止复发，使神经系统致残程度最小化，预防性治疗集中于降低发作频率和严重程度。1．急性期治疗：类固醇激素 (Corticosteroids)、血浆置换 (plasma exchange，PE)、IVIG(intravenousimmunoglobulin)，治疗 NMO 获益的证据有限，需要更多的数据。2．预防复发：由于 NMO 的复发率较高，通常在第一次发作后就加上免疫抑制治疗预防复发。最常用的药物是：硫唑嘌呤，利妥昔单抗。二线治疗有：麦考酚酯、氨甲蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺 (Cyclophosphamide)、环孢素 A 等。小样本研究显示干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会加重 NMO 的病情。细胞毒性、免疫调节、清除 B 细胞的联合治疗是许多自身免疫疾病的基本途径。对于 NMO，感染并发症和用药成本限制了联合用药。3．已有的药物用于 NMO 的治疗：C5 补体抑制剂、人源化鼠抗 IL-6 受体的单克隆抗体、以粒细胞为目标的治疗、抗 CD19 的治疗、抗 TNF(tumournecrosis factor) 治疗等。4．新的治疗途径：(1) 阻断 AQP4-IgG-AQP4 的结合能够降低补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性；(2) 抗体的失活是致病抗体导致的自身免疫疾病的一个潜在治疗方法；(3) 抗其他补体的治疗；(4) 补体抑制剂 CD59；(5) 抗体依赖的细胞毒性反应；(6) 以血脑屏障为目标的治疗；(7) 免疫耐受和造血干细胞移植。除了上述的急性期和缓解期的治疗，康复治疗也是一个很重要的方面：因为第一次发作所致的残疾一般都是不可逆的。AQP4 抗体的检测对于诊断 NMO 具有重要意义，而 AQP4 抗体阴性的 NMO 是否是一种新的疾病有待进一步研究。NMO 的急性期及预防复发期的治疗药物目前没有建立最佳剂量、持续时间和治疗顺序。而随着我们对 NMO 发病机制了解的不断加深，各种药物作用靶点不断出现，更加需要前瞻性的研究来帮助我们选择合适的治疗药物。本文作者：王佳伟 代飞飞本文来自：《中华医学杂志》2014 年 10 月 28 日第 94 卷第 39 期 P
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【视神经脊髓炎】专家帮她找出瘫痪20年的元凶
视神经脊髓炎专家告诉我们，陈女士瘫痪的原因其实是她的脊髓出现了炎症，受到了损伤。这种疾病叫做脊髓炎。脊髓炎会引起不同程度的截瘫，表现有行走困难、大小便障碍、痛性痉挛等，最严重的可以表现为高位截瘫、甚至呼吸困难。串电感测试如果低头，下颌贴到前胸上，或者仰头出现就像过电一样，一下子从颈椎到尾椎，到大腿前侧的放射性的麻麻的感觉，说明您可能脊髓受损了。易患脊髓炎的高危因素生物源性感染由病毒、细菌、支原体等生物源性感染导致，比如说感冒发烧。有些感冒发烧后，病毒会侵入脊髓，在免疫机制的参与下，导致脊髓发炎、水肿等症状出现，继发脊髓炎。老年疾病患有糖尿病、高血压的老年人会比一般健康人更容易受到脊髓损伤。自身免疫攻击还有一种临床多见的“急性脊髓炎”不是由前述的病原微生物感染直接导致，它是因为激发了自身免疫攻击，导致脊髓内的正常结构受损。经常过敏的人，比如过敏性鼻炎，过敏性哮喘等，这种人免疫力过强，更容易患这种自身免疫疾病。性别差异男女患病的比例是1：9，女性更容易患病。
视神经脊髓炎的眼睛表现
眼睛的一些表现也可能是瘫痪的前兆。专家指出，有些人症状先发生在眼睛，会出现这种病表现为不同程度的视力障碍，如单眼或双眼视物模糊甚至完全失明，还可以伴有眼球转动时候的疼痛。这类患者所得疾病叫做视神经脊髓炎。视野自测方法单手遮住一只眼，另一只手水平向前伸直，保持眼球直视前方，然后手向睁眼的方向，慢慢地平移，正常的视野范围是能看到，手平移到睁眼的一侧90度的位置，手移到上方50度、下方70度、闭眼一侧60度的位置。除了眼睛和脊髓的一些症状外，还会有一些在大脑和脑干特殊部位的症状表现。专家提醒，对于视神经脊髓炎的病人来说，要注意以下几点①预防感冒和胃肠道的感染②要避免过度劳累③尽量避免体温升高（比如蒸桑拿、泡温泉）④避免情绪情感重大波动⑤科学有计划和持之以恒的进行康复训练日常康复训练操专家针对视神经脊髓炎患者带来了几个动作。①抬脚停留五秒，再换另一条腿。②空中蹬自行车，坚持五秒。两组动作交替进行，训练15分钟到20分钟。
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视神经脊髓炎患者可获免费治疗一年
视神经脊髓炎（NMO）是青壮年较为常见的疾病，复发率高，危害严重。目前预防该病复发没有统一方案。传统免疫抑制剂硫唑嘌呤联合激素治疗仅对部分患者有效，有助于降低该病复发。然而该药存在着起效慢、骨髓抑制等副作用。新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯可降低机体排斥反应，起效快，文献报道，该药对视神经脊髓炎有可能有一定作用，还需要得到临床的验证。
中山大学附属第三医院、中山大学中山眼科中心、南方医科大学南方医院近日联合发起一项针对视神经脊髓炎使用吗替麦考酚酯的前瞻性、开放性、自然对照研究，现招募100例视神经脊髓炎患者。据项目负责人、中山三院神经科邱伟副教授介绍，该研究已通过中山三院伦理审核，从今年一月起入组一年，期间患者将免费试用吗替麦考酚酯一年，接受医生七次随访，期间还将优先获得医疗服务。
参与该项目视神经脊髓炎患者血清NMO-IgG（+），年龄为18-65岁，男女兼可。近两年复发超过两次，最近一年内复发一次以上，视力残疾程度EDSS低于7.0，至少一只眼睛视力超过20/100，需签署知情同意书。报名电话：020-钟月桂老师，电子邮箱：。（广州日报记者任珊珊 通讯员江澜）[ 编辑：
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