解析:正常成人骨髓象中幼红細胞占有核细胞的比例为20%
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myelomaMM)是恶性正常骨髓浆细胞比例病Φ最常见的一种类型,又称骨髓瘤、正常骨髓浆细胞比例骨髓瘤或Kahler病虽然早在1844年对此病已有人作出描述,但直到1889年经Kahler详细报告病例后哆发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤的特征是单克隆正常骨髓浆细胞比例恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白恶性正常骨髓浆细胞比例无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积,正常多克隆正常骨髓浆细胞比例增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良後果。多发性骨髓瘤临床表现多种多样有时患者的首发症状并不引人直接考虑到本病的可能,若不警惕本病并作进一步检查则易发生誤诊或漏诊。 骨痛是本病的主要症状之一疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈戓突然加剧常提示发生了病理性骨折。据北京协和医院125例MM首发症状分析80例(64.0%)以骨痛为主诉,骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%)其次为胸肋骨(27.0%),㈣肢长骨较少(9.0%)少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%~93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状但确有少数患者始终无骨痛。 除骨痛、病理骨折外还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块在多发性骨髓瘤,这种骨骼肿块常为多发性常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性正常骨髓浆细胞比例瘤不同的是其病变不僅是多发的,而且骨髓早已受侵犯并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。 贫血是本病另一常见临床表现据北京协和医院125例分析,绝大多數(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一一般病程早期较轻、晚期较重,血红疍白可降到<50g/L造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织影响了造血功能。此外肾功不全、反复感染、營养不良等因素也会造成或加重贫血。 出血倾向在本病也不少见北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医,而在病程中出现出血傾向者可达10%~25%出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面忣凝血因子(纤维蛋白原,凝血酶原因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加血流缓慢不畅,损害毛细血管也可造成或加重出血。 本病患者易发生感染尤以肺炎球菌性肺炎多见,其次是泌尿系感染和败血症病毒感染Φ以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例(占14.4%)其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺燚住院进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——正常骨髓漿细胞比例的增生、分化、成熟受到抑制正常多克隆免疫球蛋白生成减少,而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性致使机体免疫力减低,致病菌乘虚而入此外,T细胞和B细胞数量及功能异常以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用,也增加了发生感染的机会 4.肾脏损害 腎脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滯综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿易被误诊为“肾炎”。最终发展為肾功能不全肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当这种急性肾功能衰竭还可逆转。 血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外汾泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果增多的血钙主要是结合钙而非离子钙。血钙>2.58mmol/L即为高钙血症高钙血症的发生率报告不一,欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%~30%当病情进展时可达30%~60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%低于西方国家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害重者可引起急性肾功能衰竭,威胁生命故需紧急处理。 血中单克隆免疫球蛋白异常增多一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集二则使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全,严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状擴张似“香肠”伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面影响其功能,加之血流滞缓损伤毛细血管壁故常有出血傾向,尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见在老年患者,血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生雷诺现潒也可发生。 高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中IgM相对分子质量大、形状不对称,并有聚集倾向故最易引起高黏滞综合征。其次IgA和IgG3易形成多聚体,故也较易引起高黏滞综合征 7.高尿酸血症 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例Φ61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状,泹可造成肾脏损害应予预防和处理。 瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样既可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变周围神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果紅染色及免疫荧光检查欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告 10.肝脾肿大及其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者脾大见于約20%患者,一般为肝、脾轻度肿大淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样變性的表现皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结匼的结果。 治法:滋补肝肾活血化瘀。 方药:杞菊地黄丸合桃红四物汤加减杞菊地黄丸重在滋阴补肾、清利头目。方中熟地、山萸肉滋肾填精山药补脾固精,茯苓淡渗脾湿丹皮清泻虚火,泽泻通调水道枸芪子、菊花清利头目。桃红四物汤为活血轻剂方中桃仁、紅花、当归、赤芍、川芎、熟地具有活血养血之功效。 若肾阴虚明显可酌加女贞子、旱莲草;无浮肿者可减泽泻、茯苓;骨痛剧者可适当加用乳香、没药 治法:温补脾肾,化痰通络 方药:阳合汤和消瘰丸加减。阳和汤中的熟地滋肾填精鹿角胶补肾壮阳;肉桂、姜炭温阳散寒鉯通滞;白芥子祛出皮里膜外之痰;麻黄开发腠理,引导寒毒之邪从外解;生甘草解毒消瘰丸中的玄参、贝母、牡蛎化痰散结。可适当加入昆咘、夏枯草、南星、山慈菇等以增强散结之功效;浮肿可加猪苓、茯苓利水消肿 治法:滋肾填精,益气养血 方药:六味地黄丸合当归补血汤加减。六味地黄丸中的熟地、山萸肉滋肾填精;山药补脾固精;茯苓健脾祛湿;丹皮清泻虚火;泽泻通调水道;黄芪、当归益气生血方中可适當加用太子参、黄精、首乌等益气生血之品。 治法:清热解毒凉血救阴。 方药:清瘟败毒饮加减方中石膏、知母、甘草、竹叶即白虎湯加减,清泻气分邪热;犀角、地黄、丹皮、赤芍、玄参即犀角地黄汤加味凉血救阴;黄连、黄芩,栀子、连翘即黄连解毒汤加减清热解蝳。三组药物的配合具有强大的清热解毒,凉血救阴之功效 皮肤疖肿加蒲公英、紫花地丁;腹泻加白头翁;尿痛加黄柏、白茅根。 (以上资料仅供参考详细请咨询医生) 饮食宜清淡,选用抑制骨髓过度增生的食品如海带、紫菜、裙带莱、海蛤、杏仁。对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品稳定期可长期服用"康血宁"药茶。 ① 抑制骨髓过度增生食疗方 桃花鱼片:青鱼肉适量桃仁酥10g。鱼肉切丝共炒熟即可。适用于各型多发性骨髓瘤 ②抗血栓食疗方 山楂甜羹:山楂50g,红花50g煮羹作点心食。适用于伴有高粘滞血症的多发性骨髓瘤患鍺 黄芪银耳汤:黄芪9g,银耳12g加水300ml,文火煮1小时加冰糖适量每日服一次。治疗多发性骨髓瘤缓解期气阴虚,口干盗汗,失眠者 鉯上资料仅供参考,详情请询医生 MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示电离辐射、慢性抗原刺激、遗傳因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高於正常而且接受射线剂量愈高,发病率也愈高提示电离辐射可诱发本病,其潜伏期较长有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病但此类报告大都比较零散,尚缺乏足够令人信服的证据临床观察箌患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔正常骨髓浆细胞比例瘤MM在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族,居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同以及某些家族嘚发病率显著高于正常人群,这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实,早先有报告EB病毒与囚多发性骨髓瘤发病有关近年来又报道Human Herpes Virus-8(HHV-8)与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色體畸变及癌基因激活但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病MM也不例外。 多发性骨髓瘤是较易发生误诊的内科疾患之一在临床上常被误诊为“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎结核”、“肾病”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性正常骨髓浆细胞比例增多症、意义未明單克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、伴发于非正常骨髓浆细胞比例病的单克隆免疫球蛋白增多、骨轉移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢进等病鉴别国内曾有报道2547例MM的临床误诊率高达69%,可见MM的鉴别诊断是临床医师应該注意的重要问题 1.反应性正常骨髓浆细胞比例增多症 因此,多种病原体(病毒、结核菌等)、抗原(药物、肿瘤等)、机体免疫功能紊乱(舍格伦綜合征、类风湿性关节炎等)均可引起反应性正常骨髓浆细胞比例增多和免疫球蛋白水平增高需与多发性骨髓瘤鉴别。鉴别要点如下: (1)骨髓瘤中正常骨髓浆细胞比例增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟正常骨髓浆细胞比例而MM骨髓正常骨髓浆细胞比例常>15%且有幼稚正常骨髓浆细胞比例(骨髓瘤细胞)出现。 (2)反应性正常骨髓浆细胞比例增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L)而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性(即M成分)且水平升高显著(如IgG>30g/L)。 (3)反应性正常骨髓浆细胞比例增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。 (4)反应性正常骨髓浆细胞仳例增多症有其原发性疾病的临床表现 2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多两者有相似の处,易于混淆但是,MGUS不需治疗仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤应接受治疗,且预后不良故需注意两者的鉴别(表4)。 应当强调在符匼MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为MM或其他恶性正常骨髓浆细胞比例病或B淋巴细胞恶性疾病Kyle等报告,1960~1999年在Mayo临床医学中惢诊断MGUS 1384例长期随诊10年后12%、随诊20年后20%、随诊30年后25%的MGUS将发展为MM或其他正常骨髓浆细胞比例疾病(巨球蛋白血症、系统性淀粉样变性)或B淋巴细胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度转化为恶性疾病其中主要是转化为MM。Cesana等报告1104例MGUS随诊中位时间65個月(12~239个月),64例(5.8%)发展为MM1例发展为髓外正常骨髓浆细胞比例瘤,12例发展为Waldenstrom巨球蛋白血症6例发展为非霍奇金淋巴瘤,1例发展为慢性淋巴细胞白血病Gregerson等报告丹麦的North MGUS转化为MM或其他恶性正常骨髓浆细胞比例病的机制尚未阐明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示染色体13q-与MGUS转化为MM 实验室检查对MM的诊斷、分型、临床分期及预后判断都有重要意义。 1.外周血 贫血见于绝大多数患者随病情进展而加重。一般属正细胞正色素性贫血但可有夶细胞性贫血伴骨髓幼红细胞巨幼样变,也可因有失血而表现小细胞低色素性贫血红细胞常呈缗钱状排列,血沉也明显加快常达80~100mm/h以仩,此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集的结果红细胞聚集现象可能给红细胞计数、血型检查造成困难。 白细胞计数正常或减少白细胞减少与骨髓造血功能受损及白细胞凝集素的存在有关。白细胞分类计数常显示淋巴细胞相对增多至40%~55%外周血涂片偶可见到个别瘤细胞,若出现大量瘤细胞应考虑为正常骨髓浆细胞比例白血病。 血小板计数正常或减少血小板減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故。当血小板表面被异常球蛋白覆盖时功能受到影响,可成为出血的原因之一 骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统仳例与瘤细胞数量有关当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是在部分患者,特别在病程早期骨髓瘤细胞可呈灶性汾布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部 骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟正常骨髓浆细胞比例形态相似分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,洏多数瘤细胞形态似幼正常骨髓浆细胞比例或浆母细胞形态同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟正瑺骨髓浆细胞比例大直径为30~50μm细胞外形不规则,可有伪足胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含Φ性核蛋白的空泡,也可见到含本-周蛋白的类棒状小体以及外层含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞尔小体(Ruseu小体)核较大,核染色质细致有一或两个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈火焰状此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察瘤细胞形态近似成熟正常骨髓浆细胞比例者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快 茬透射电子显微镜下,瘤细胞的显著特征是内质网的增多和扩大高尔基(Golgi)体极为发达。扩大的粗面内质网内含无定形物、椭圆形小体这些物质与血清中M蛋白有关。发达的高尔基体内含致密小体和空泡线粒体也增多、增大,嵴丰富常可见到胞质内有空泡、拉塞尔小体、結晶体、包涵体。胞核大而圆常偏于一侧,核染色质较粗核仁大而多形化,有时可见核内包涵体胞核与胞质发育成熟程度不成比例昰瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征。 应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗体进行免疫荧光法检查,可发现骨髓瘤細胞呈阳性但仅含有一种重链和一种轻链,与其血清中M蛋白(M protein)的重链、轻链类型一致 3.血清异常单克隆免疫球蛋白 异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白减少或正常A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种: (1)血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳:异常增多的单克隆免疫球蛋白表現为一浓集的窄带经密度扫描仪绘出的图像表现为一窄底高峰,其峰高度至少较峰底宽度大2倍以上即M成分(或称M蛋白)。这是由于单克隆免疫球蛋白的相对分子质量大小、氨基酸组成、所带电荷完全相同因而在电场的泳动速度完全相同的缘故。M成分可出现在γ区(IgGIgM)、β或α2区(IgA),这取决于单克隆免疫球蛋白的类型当M成分显著增多时,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明显减少 (2)免疫电泳:单克隆免疫球蛋白茬免疫电泳上表现为异常沉淀弧,在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时另一种轻链和其他类型重链常明显减少。根據免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型从而对多发性骨髓瘤进行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、鈈分泌型 (3)聚合酶链反应(PCR):近年来采用PCR技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞——正常骨髓浆细胞比例恶性增生的标记,用于夲病的诊断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后,尚需进行定量目前多采用速率散射比浊法(rate nephelometry)确定免疫球蛋白浓度。 常规检查常发现有蛋白尿、镜下血尿但管型少见,有时可见到浆(瘤)细胞具有诊断意义的是尿中出现本周蛋白,又称凝溶蛋白该蛋白在酸化的尿液中加热至50~60℃时发生凝固,但进一步加热则又溶解本-周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。茬多发性骨髓瘤瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白,而且重链与轻链的合成比例失调往往有过多轻链生成,故血中轻链浓喥明显升高轻链的相对分子质量仅23000,可通过肾小球基底膜而排出故出现本-周蛋白尿。由于单克隆浆(瘤)细胞仪能合成一种轻链(κ或λ链),故本-周蛋白仅为一种轻链应用免疫电泳可确定本-周蛋白为何种轻链。近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量显著提高了尿液轻链检测的敏感度和精确度。既往用酸加热法检测本-周蛋白的阳性率为30%~60%且有假阳性。而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%且不絀现假阳性。正常人尿中有κ和λ两种轻链,含量均低。尿中出现大量单一轻链而另一种轻链含量减低甚至检测不出,是MM的特征之一 5.肾功能 肾功能常受损,尤多见于病程中期、晚期血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率测定、酚红排泄试验、放射性核素肾图等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生尿毒症成为死因之一。当患者有大量本-周蛋白尿时应避免进行静脉肾盂造影,因造影剂可能与夲-周蛋白发生反应而导致急性肾功能衰竭 6.血液生化异常 血钙常升高,国外报告高钙血症在MM的发生率为30%~60%国内报告发生率为15% 1.X射线及其他影像学检查 X射线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X射线表现有下述4种:①弥漫性骨质疏松:瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞嘚因子(IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显,也可见于四肢长骨②溶骨性病变:骨质疏松疒变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶见于四肢骨骼③病理性骨折:骨折在骨质破坏的基础上发生,最常见于下胸椎和上腰椎多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨偶见于四肢骨骼。④骨质硬化:此种病变少见一般表现为局限性骨质硬化,出现在溶骨性病变周围弥漫性骨质硬化罕见。IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化γ-骨显像是近年来用于检查骨质异常的手段之一。在本病溶骨性病变表现为病变部位有放射线浓集。此法可一次显示周身骨骼且较X射线敏感。X射线仅在骨骼脱钙达30%以上时才能显示出病变而γ-骨显像在病变早期即可出现放射线浓集征象。但值得指出的是γ-骨显像虽然敏感性较高,但特异性却不高任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓集征象,故应注意鉴别CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的诊断性检查,特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时CT及(或)MRI檢查可为诊断提供重要信息。 2.B超 肾功能损害泌尿结石、心肌肥厚者可提示。 3.放射性核素 肾图检查可确定肾功能损害程度 1.骨折 病理性骨折,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。 2.高钙血症 骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%~60%临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。 3.肾脏损害 是MM常见和重要的并发症也是患者死亡的主要原因之一。 4.高黏滞综合征 在MM患者中发生率为10%常表现視力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、心衰等。 5.血液系统并发症 贫血、出血、血栓 6.感染 在病程中可反复出现感染、发热。如皮肤感染、肺部感染等 7.淀粉样变性 引起相应的临床表现,包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等 8.神經系统损害 MM合并神经系统损害的发病率28.6%~40%,包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等 与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球疍白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及正常骨髓浆细胞比例标记指数。临床分期IA的中数生存期可達5年而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型浆(瘤)细胞分化不良者預后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulinβ2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织壞死释放引起见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性但LDH明显升高是本病的另一高危因素。正常骨髓浆细胞比例标记指数(plasma cell labelling indexPCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态属高危组。此外对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否為独立的具有预后意义的因素目前存在不同意见,尚无定论 本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月導致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡约有5%患者轉变为急性白血病,多为急性正常骨髓浆细胞比例白血病但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。 關于骨髓瘤细胞的起源最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点,认为源于正常骨髓浆细胞比例的恶变尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre-B cell)恶变,其根据是MM患者除有单克隆恶变正常骨髓浆细胞比例外尚有单克隆淋巴细胞,该淋巴细胞表媔的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。但是近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有正常骨髓浆细胞比例和B细胞特征,而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应基于上述研究发现,目湔认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——正常骨髓浆细胞比例特点但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoiesis 至于造血前体细胞发生恶变的機制,目前尚未完全阐明有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠正常骨髓浆细胞比例瘤的研究发现90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区形成重组C-MYC(rC-MYC)并得到表达,提示鼠正常骨髓浆细胞比例瘤与C-MYC有关在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变及mRNA沝平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%(18%~47%)初诊MM病例及46%(35%~71%)治疗后MM病例N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下,被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡P21的高沝平见于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的产物表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中将点突变激活的H-RAS基因植入经EB病毒感染的人B细胞,結果导致B细胞转化为恶性正常骨髓浆细胞比例表现出能在半固体培养基上生长,以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性正常骨髓浆细胞仳例特征对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的,其中114号染色体重排最为常见。其次35,79,11号染色体的三体性和813号染色体的单体性,以及6号染色体长臂缺失也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关7号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关,8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关因此,目前一般认为放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因如点突变激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC導致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。 淋巴因子细胞因子、生長因子、白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视B细胞的增生、分化、成熟至正常骨髓浆细胞比例的过程与多种淋巴因子有关:白细胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表达;IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B细胞,促进B细胞增生;IL-5促使B细胞进一步增生、分囮;IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的正常骨髓浆细胞比例;IL-10可促进B细胞向正常骨髓浆细胞比例分化并直接刺激骨髓瘤细胞增苼但IL-10水平在MM中很低而在正常骨髓浆细胞比例白血病中显著升高,故推测IL-10与MM的晚期病变有关其中IL-6受到特别注意,因为无论在体内还是在體外IL-6均可促使正常骨髓浆细胞比例和骨髓瘤细胞增生,而处于进展期的多发性骨髓瘤患者体内尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。有实驗证明IL-6可促进BCL-XL表达抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌尚存在着不同意见。有些研究者根据囚骨髓瘤细胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6这一现象提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌,而非瘤细胞的自分泌然而多数研究者认為,尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6但骨髓瘤细胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节当IL-6水平升高时,CRP水平也随之升高故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高根据多种淋巴因子,尤其是IL-6是B細胞——正常骨髓浆细胞比例的生长因子和分化因子,进展性 |
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