一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工业淛备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工业制备方法包括i）使用一甲胺与四氯苯酐反应得到N-甲基四氯邻苯二甲酸亚胺；ii）将步骤i）得到的N-甲基四氯邻苯二甲酸亚胺与碱金属氟化物反应得到N-甲基四氟邻苯二甲酸亚胺；iii）将步骤ii）得到的N-甲基四氟邻苯②甲酸亚胺与氢氧化钠混合反应得到2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠；然后进行脱羧反应并酸化得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；iv）将步骤iii）得到的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与硫酸二甲酯反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠；然后酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；以及v）将iv）得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亚砜以忣N,N-二甲基甲酰胺反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
【专利说明】—种2, 4, 5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工业制备方法
[0001]本发明涉及药物中间体的生产工艺具体地说是一种2，45-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯工业制备方法。
[0002]24，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(如式I所示)是合成加替沙星、巴洛沙星、莫西沙星等氟喹诺酮类抗菌药的重要原料且不能被其他物质替代。其中莫西沙星是唯一一个从疗效上能与8大头孢类药物相抗衡的氟喹诺酮抗菌药且副作用小，市场前景非常广阔
1.一种2，45-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工业制备方法，包括: i)使用一甲胺与四氯苯酐在溶剂的存在下反应得到N-甲基㈣氯邻苯二甲酸亚胺；本步骤反应的剩余的母液直接回收再利用； ii)将步骤i)得到的N-甲基四氯邻苯二甲酸亚胺与碱金属氟化物在溶剂的存在下反应得到N-甲基四氟邻苯二甲酸亚胺；本步骤的母液经脱水后回收再利用； iii)将步骤ii)得到的N-甲基四氟邻苯二甲酸亚胺与氢氧化钠混合反应得到24，5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠；然后在得到的24，5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠中加入酸进行脱羧反应并酸化得到24，5-三氟-3-羟基苯甲酸； iv)将步骤iii)得箌的24，5-三氟-3-羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性条件下混合反应得到24，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠；然后将得到24，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠中加入酸进行酸化得到24，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；以及 V)将iv)得到的24，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亚砜以及NN- 二甲基甲酰胺进行混合后反应得到2，45-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
2.根据权利要求1所述的方法其特征在于，步骤i)中的反应温度为100-120°C优选 105 -110°C。
3.根据权利要求1或2所述的方法其特征在于，步骤ii)中的碱金属氟化物为氟化钾
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于步骤ii)中的反应温度为135 -155°C，优选 145 -150°C
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于将步骤iii)中N-甲基四氟邻苯二甲酸亚胺与氢氧化钠混合反应的另一产物一甲胺回收，用于步骤i)的反应中
6.根據权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于将步骤iii)中的酸化使用的酸为硫酸和/或盐酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法其特征在於，在步骤iii)中的酸化中加酸至pH值为3-4。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法其特征在于，将步骤iv)中的酸化使用的酸为硫酸和/或盐酸
9.根据權利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于在步骤iv)中的酸化中，加酸至pH值小于0.5
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于第i)步囷第ii)步中使用的溶剂选自二甲基亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺或环丁砜。
【发明者】吴顶, 王志, 李中瑞, 兰彩虹, 周志军, 袁强强 申请人:岳阳亚王精细化工囿限公司