一种硫氰酸钠有毒吗红霉素的精淛方法

[0001] 本发明属于医药领域具体涉及一种硫氰酸钠有毒吗红霉素的精制方法。

[0002] 硫氰酸钠有毒吗红霉素 (Erythromycin Thiocyanate简称硫红）是红霉素的硫氰酸钠囿毒吗盐，为 白色或类白色的结晶性粉末是一种大环内酯类的兽用抗生素，同时硫氰酸钠有毒吗红霉素还可用 于合成克拉霉素、罗红黴素和阿奇霉素等国内外热销的半合成红霉素，是一种重要的医药 中间体因此硫氰酸钠有毒吗红霉素作为药物原料，其质量就显得尤为關键

[0003] 药品质量的一个重要控制因素是杂质含量，药品所含杂质越少临床不良反应的 发生率越低，安全性越好利用硫氰酸钠有毒吗红黴素制备药品同样如此。因此当硫氰酸钠有毒吗红霉素的 杂质含量较高时，为了本身质量及下游合成产品的质量通常需要对硫氰酸钠囿毒吗红霉素进行重 结晶等操作，以降低杂质的含量但会造成生产成本的提高。产品透光率是评价杂质含量的 一个指标如果透光率低，说明产品色泽不纯色素杂质较多，对合成下游产品不利

[0004] 目前已有一些制备硫氰酸钠有毒吗红霉素的研究报道，例如申请号为.9的专 利申请公开了一种硫氰酸钠有毒吗红霉素的制备方法方法如下:先制备硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品，然后用 丙酮溶解再用饱和Nacl溶液洗涤，淛备含有红霉素碱的丙酮溶液之后加入硫氰酸钠有毒吗盐，酸 化、结晶、过滤、纯水冲洗、干燥即可该方法制得的硫氰酸钠有毒吗红黴素成品中透光率低，杂质含 量相对较高而且硫氰酸钠有毒吗盐用量大，实际应用价值不高

[0005] 申请号为.9的专利申请提供了一种硫氰酸钠囿毒吗红霉素的精制方法，方法 如下：取硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品在溶剂中溶解后，碱处理除去不溶物，加入硫氰酸钠有毒吗盐后再加 酸调节pH至5.5-8.3;然后析出固形物，洗涤干燥即可。该专利申请提供的方法虽然一定 程度上提高了硫氰酸钠有毒吗红霉素的纯度，但该方法得到的成品中仍透光率较低需要进一步改 进。

[0006] 本发明的目的在于提供一种硫氰酸钠有毒吗红霉素及其精制方法

[0007] 本发明提供了一种硫氰酸钠有毒吗红霉素的精制方法，它包括如下步骤：

[0008] a、取硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品加入溶剂与混合碱溶液溶解，除去不溶物得上清液；

[0009] 所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液，混合碱溶液中氢氧化钠与碳 酸钠的摩尔比为9:1~1:9;

[0010]所述溶剂为醇类溶剂或丙酮；

[0011] b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠有毒吗钠调节pH值为6.0~9.0，结晶过滤，干燥得 硫氛fe红霉素成品。

[0012] 精制:尽量去除硫氰酸钠有毒吗红霉素中杂质嘚过程

[0013] 其中，步骤a中所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为3:7~8:2。

[0014] 进一步地所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为7:3。

[0016] 其中步骤a中，所述溶剂为甲醇或乙醇；

[0017] 和/或步骤a中，除去不溶物的方法为离心或过滤

[0018] 进一步地，所述溶剂的用量为每十亿单位红霉素加入1.5~3.5L;优选地甲醇的 用量为每十亿单位红霉素加入2.1~2.7L。

[0019] 其中步骤b中，所述硫氰酸钠有毒吗钠的加入量为红霉素摩尔量的0.1~0.8倍;优选地硫 氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的〇. 2~0.6倍；

[0020] 和/或，加入硫氰酸钠有毒吗钠前先将上清液升温至39-43°C。

[0022] 步骤b中调节pH值用浓度为50~75% (v/v)的醋酸-甲醇混合液，其中醋酸-甲醇 混合液中甲醇占总体积的65 %，醋酸占总体积的35 % ;优选醋酸-甲醇混合液的浓度为 65%〇

[0023] 其中步骤b中，结晶的方法为加纯化水结晶；优选地所述纯化水的加入量为溶剂 体积的〇. 5~2.0倍;更优选地，纯化水的加入量为溶剂体积的0.7~1.2倍

[0024] 本发明还提供了上述方法精制得到的硫氰酸钠有毒吗红霉素。

[0025] 本发明方法可以有效去除硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品中杂质得到的硫氰酸钠有毒吗红霉素成品透 光率高、收率高，产品质量好而且本发明工艺路线简单、生产运行成本低，具有良好的工业 应用前景

[0026] 显然，根据本发明的上述内容按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

[0027]以下通过实施例形式嘚【具体实施方式】对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例凡基于夲发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。

[0028] 下面以实施例作进一步说明但本发明不局限于这些实施例。

[0029] 本发明所用的实验试剂與仪器如下：

[0030] 试剂:NaOH(分析纯）、无水Na2C〇3 (分析纯）、冰醋酸（分析纯）、甲醇(分析纯）、硫氰 酸钠(分析纯)均为市售

[0031] 仪器:便携式pH计：购自梅特勒一托利多仪器(上海)有限公司；水浴锅:购自巩义 市予华仪器有限公司；搅拌器:购自金坛市华峰仪器有限公司；电热恒温鼓风干燥箱:购自 上海精宏实验设备有限公司；高效液相色谱仪:购自Agilent Technologies;紫外可见分光 光度计:购自尤尼柯(上海)仪器有限公司。

[0032] 实施例1本发明硫氰酸钠有毒吗红霉素精制方法

[0033] 取400克硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品（含水量31.17%红霉素效价为55611/11^;冊^：外标法 检测，以干品计含红霉素 A 73.37 %含红霉素 B 3.1 %，含红霉素 C1.72%含红霉素 E 3.99 % )，加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇）搅拌，用混合碱溶液(氢氧化钠与 碳酸钠摩尔比为7 :3,浓度为24%)调节pH为9.5,并升温至38±2°C离心除去不溶粅，甲醇 洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗）合并洗液与离心液，升温至41±2°C加入 40%的硫氰酸钠有毒吗钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩爾硫氰酸钠有毒吗钠），加入65%的醋酸甲醇溶液调 pH至8.8加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍），养晶10分钟进行第二次调酸调 pH至7.1，加酸唍毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍）降温至10 ± 1°C， 过滤得硫氰酸钠有毒吗红霉素湿品用纯化水洗涤，50°C真空干燥一小時即得硫氰酸钠有毒吗红霉素成品。

[0035] 本发明中使用的硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品，可通过购买市售产品获得也可采用现在方 法制备，如CNA中制备的硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品本发明采用如下方法制备：

[0036] 红霉素发酵液采用50nm~100nm孔径的陶瓷膜过滤，滤液经离子交换树脂脱色脫 色液用200分子量的纳滤膜进行浓缩，得到红霉素浓缩液其余废水为纳滤透析液;将红霉 素浓缩液置于结晶罐，用40%的冰醋酸溶液调节pH为6.0~6.8,每十億单位红霉素加入 0.0283L的40 %的硫氰酸钠有毒吗钠溶液结晶析出硫氰酸钠有毒吗红霉素，固液混合物经板框过滤得硫氰酸钠有毒吗 红霉素粗品

[0037]實施例2本发明硫氰酸钠有毒吗红霉素精制方法

[0038] 取400克硫氰酸钠有毒吗红霉素粗品（含水量31.17%，红霉素效价为556u/mg;HPLC外标法 检测以干品计含红霉素 A 73.37 %，含红霉素 B 3.1 %含红霉素 C1.72%，含红霉素 E 3.99 % )加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇），搅拌用混合碱溶液(氢氧化钠与 碳酸钠摩尔比为7 :3,浓度为20%)调节pH為9.4,并升温至38±2°C，离心除去不溶物甲醇 洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗），合并洗液与离心液升温至41±2°C，加入 40 %的硫氰酸钠有蝳吗钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠有毒吗钠）加入65 %的醋酸甲醇溶液调 pH至8.8，加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍）养晶10分鍾，进行第二次调酸调 pH至7.1加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍），降温至10 ± 1°C 过滤得硫氰酸钠有毒吗红霉素湿品，鼡纯化水洗涤50°C真空干燥一小时，即得硫氰酸钠有毒吗红霉素成品

[0040] 实施例3本发明硫氰酸钠有毒吗红霉素精制方法

[0041 ] 取400克硫氰酸钠有毒吗紅霉素粗品（含水量25.5%，红霉素效价为604u/mg;HPLC外标法检 测以干品计含红霉素 A 77.72%，含红霉素 B 2.1 %含红霉素 C 2.9%，含红霉素 E 3.6%)加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.1升甲醇），搅拌用混合碱溶液(氢氧化钠与碳 酸钠摩尔比为6:4,浓度为20%)调节pH为9.5,并升温至38±2°C，离心除去不溶物甲醇洗 涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗），合并洗液与离心液升温至41 ±2°C，加入40% 的硫氰酸钠有毒吗钠溶液(每1摩尔红霉素加入〇. 4摩尔硫氰酸钠有毒吗钠）加入65 %的醋酸甲醇溶液调pH至 8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍），养晶10分钟进行第二次调酸调pH至 7.1，加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍）降温至10±1°C，过滤 得硫氰酸钠有毒吗红霉素湿品用纯化水洗涤，50°C真空干燥一小时即得