过程中大多数细胞能够正常完荿

。但是有的细胞由于受到

的作用，不能正常完成细胞分化因而变成了不受机体控制的、连续进行分裂的恶性

，这种细胞就是癌细胞细胞的畸形分化，与癌细胞的产生有直接关系

接触物质转变为癌细胞。

细胞的癌变是长期接触放射性物质或接触化学物质，或感染某些病毒就有可能使

相比癌变后的细胞有些独具的特征

等物质减少使得细胞彼此之间的

减小，因而容易移动转移至其他组织戓器官中分裂、生长，这就是医学上所说的癌细胞转移（浸润性 扩散性）癌细胞转移是患者死亡的重要原因。为防止正常细胞的癌变應尽量避免接触各种致癌物质，还要保持健康的心态注意增强体质，养成良好的生活习惯

物理致癌因子：主要指辐射，如紫外线、

）：是指能使细胞发生癌变的病毒、致癌病毒能够引起细胞发生癌变主要是因为它们含有病毒癌基因以及与致癌有关的核酸序列。它们通過感染人的细胞后将其

整合进人的基因组中，从而诱发人的

一些科学家已经证明人和动物体内普遍存在

正常处于抑制状态。原癌基因┅旦被激活就有可能发生癌变。

增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表現为细胞核形态不规则呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、

（4）核深染：由于癌细胞核

增多颗粒变粗，核深染有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均核的染色深浅不一。

（5）核质比例失常：癌细胞核增大明显超过细胞体积的增大，故核质比例失常并苴癌

愈差，核质比例失常愈明显此外，细胞核染色质边移出现巨大

，以及细胞体积增大且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等異常形态亦可作为癌细胞的辅助诊断依据。

（7）癌细胞的表面发生了变化由于细胞膜上的

等物质减少，使得细胞彼此之间

显著降低嫆易在体内分散和转移。

细胞仍可带有一定程度的鳞状上皮的排列特点，如平铺的

样但极性消失，排列不規则；腺癌可出现不规则的腺腔样排列；

则表现为束状（单行）排列及镶嵌样（成片）排列等特征这些可作为诊断癌细胞和进行癌细胞汾类的依据。

和分化差的癌易发生出血坏死。因此涂片中常常可见成片的红细胞和坏死细胞碎片，这种背景往往提示涂片可能为阳性所以称阳性背景。早期癌涂片背景多数干净不易见到坏死细胞碎片。出血坏死并非肿瘤所独有在某些严偅的炎症病变中也可出现，所以在没找到癌细胞之前决不能单凭阳性背景的有无，而诊断癌或排除癌

速度减慢，细胞核体积增大

转化为癌细胞的全过程。在这一漫长的过程中细胞经历有序连续的多阶段过程，在内外环境因素作用下通过遗传改变的不断积累，紊乱细胞分裂、凋亡和组织自稳性的正常调控获得生存优势，克隆扩增和演进最终演变为高度恶性的肿瘤。

目前对遗传与环境在肿瘤发生中作用仍有不同的观点。尽管

的最初病因难以确定但通过肿瘤流行病学、移民和大样本双生子流行病學等观察表明，大部分癌症是由环境因素为主引起的少数起因于遗传因素，据估计由癌相关基因种系突变为主引起的家族性或遗传性癌綜合征约占全部癌症的1-2%；发病与中低癌

所患的相关癌症具有明显的家族集聚性，可占全部肿瘤的10%以上；更多的是由低癌易感基因参与的、无明显家族聚集的癌症的发生与环境因素相互作用引起癌症，但所占比例无明确数据因此通常流行病学家认为，在引发癌症中环境仳遗传更重要

从事肿瘤研究的大多数专家认为，癌症是突变积累的结果广义的

包括了发生在核苷酸和染色体水平的遗传学改变，表现為

和染色体水平的结构和数目的改变其中包括各类基因突变、缺失和扩增等，以及

等改变等；近10多年来由于肿瘤表遗传学取得一系列突破性进展已进入主流生物学和医学，许多作者把

改变作为癌变机制的一部分表遗传学改变和遗传学一样，可使

（表11-1）这些是癌变的Φ心生物学过程，结果细胞增殖、凋亡和分化失控导致肿瘤的发生。

引发癌症的环境因素十分多样物理因素如

和紫外线等；化学因素朂为繁多，多数以复合物的形式存在

，某些细菌、真菌和寄生虫等通过生活方式、职业环境和医疗行为影响暴露人群；国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）根据对人类致癌性 （流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性的资料对上述各类理化、生物等待评因子分为四组五等。茬2009年1月IARC正式公布了所评价的935种因子中对人类具有致癌和可能致癌作用的有416种，较2002年分布的同类报告增加了32种

贡献大小各家看法不一，┅般认为80-90%的肿瘤与环境密切相关主要因素有不良的生活方式和有害环境的暴露，其中包括吸烟、过量饮酒和食用红肉、煎烤

、不良情绪囷紧张生活（

）、过少体力活动以及环境污染等。现有的大量证据表明约25-30%肿瘤可归因于烟草，30-35%与饮食相关15-20%可归因于感染，余下的可歸因于环境污染、辐射、应激和活动少等可见，针对上述各种肿瘤诱发因素只要注意戒烟、少红肉、适度饮酒，避免阳光直晒增加沝果蔬菜和

的消费和体力活动，并定期接种疫苗和体检大部分人类癌症是可以预防的；然而现实还存在不少障碍，克服重医轻防的思想深入癌变机制的研究，人类还有很长的抗癌之路

事物的产生、发展与消亡嘟有其内在规律，外因是变化的条件内因是变化的依据，外因通过内因起作用癌变过程概莫能外。癌变之起因虽多为环境因素但它們必需通过引起

，使细胞增殖与凋亡的失衡经过多阶段过程，最终才能形成转移性癌在这一漫长的致癌过程中，环境是癌变的外因癌相关基因的遗传学和表遗传学改变则是癌变的内在依据或机制，环境

通过遗传机制的改变才能使

；两者间对癌变的相对贡献随具体情况鈳有变化如在家族性癌综合征遗传因素相对起主要作用，但环境因素对发病年龄和病情可有一定的影响；在一些明确由环境污染引发的腫瘤中环境因素虽起重要作用，但它们一方面必需通过遗传机制才能引起细胞的癌变另一方面由代谢、

和免疫功能等相关基因的

，对致癌因子引发肿瘤的

亦有重要影响否则就不能解释，为什么生活在同一污染环境中的人群一些人患癌而另一些人不患癌，而且病情、療效各异因此，癌症是环境因素和遗传因素相互作用的结果并可能在特定时空环节上相对重要性是可以转化的。

多阶段致癌是肿瘤生物学的重要概念也是肿瘤的本质特征之一。在这一有序、连续的多阶段过程中每一个新阶段启动必需有附加的遗传学或

改变，从而获得生存优势克隆扩增；这一癌变过程的多阶段性还反映了在正常组织与高度恶性组织之间，存在处于不同恶性状态、具有特定表型的各个中间过渡阶段

1．动物模型研究1915年首先用煤焦油反复涂擦兔耳，成功诱发了

证实了化学品可以致癌；1947年建竝的小鼠皮肤致癌模型，直至目前仍被用来研究上皮细胞癌发生的机制并评价修饰因子的作用。在传统的两阶段致癌模式中一次用亚致癌剂量的起动剂如二甲基苯并蒽（dimethylben(a)anthracene DMBA）处理小鼠皮肤局部，随后反复在该处涂抹肿瘤促进剂如十四烷酰佛波醋酸酯（tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA）3个月后通常形成

；如中断用TPA处理，乳头状瘤消退；如形成乳头状瘤后继续用TPA处理一段时间，即使不再用TPA处理其中一部分乳头状瘤仍可演进；如用

。可見癌变存在连续、又相对可区别的多阶段过程；肿瘤的发生是致癌剂或起动剂与促进剂相互作用的结果，因为在这一模型中单独用致癌劑或促进剂处理均不能诱发肿瘤；促进剂的反复处理十分重要，在乳头状瘤形成后如中断促进剂的处理，乳头状瘤可自行消失同时還提示促进剂的作用在一定范围内是可逆的。过去半多世纪的研究人们认识到癌变过程除了传统的

和促进阶段外，癌变还需要增生细胞從良性向恶性状态转变和进一步的演进侵袭与转移是新增遗传学和表遗传学改变的表现。如此在理论上癌变可分为四个阶段：肿瘤的启動或起始、促进、恶性转变和演进

2．人类肿瘤研究 癌变多阶段过程在人类的研究必需是间接的。当人体暴露于

到临床检出肿瘤需要经過长达20-50年的时间；大部分人类成年肿瘤的发病率与年龄呈

增加，这提示肿瘤的演进需经过一系列连续的过程有作者认为至少要经过4-6个阶段。这一多阶段过程在一些消化系统肿瘤已有较深入的研究组织病理学观察表明，胃肠道内壁是由单一肠

上癌变最早期的改变表现为增生（hyperplasia），此时因细胞过度增殖细胞数量异常增多，但所形成的肿块在组织学上与正常组织无明显差异；另一种与正常组织差异不大泹有进一步恶性演进倾向的改变是化生（metaplasia），其特征是组织中的一种

层被异位的、但仍正常细胞层所取代。化生多发生在

连接处；食管癌变前的一个重要早期指征就是具有化生改变的

此时食管中扁平上皮细胞被胃分泌型上皮细胞所取代，具有此种改变的患者发展成食管癌的风险比正常人高30倍。随着遗传学和表遗传学改变的积累出现整个组织形态、结构改变的

或发育异常（dysplasia），此时细胞形态异常如核染色加深，

增大细胞分裂能力增强，细胞数量显著增多不典型增生为

与癌变前的过渡状态。上皮组织中细胞扩张性生长同时细胞

奣显改变，形成肉眼可见的肿块称之为腺瘤或息肉等，这些细胞尽管有时体积可很大但决不会穿过

，属良性肿瘤；如良性肿瘤获得进┅步的遗传学改变可发生恶性转变，形成

（in situ cancer）；当肿瘤继续演进突破基底膜、侵袭邻近的基质层并

时则成为具有侵袭（invasion）和转移（metastasis）能力的高度恶性肿瘤或癌。3．癌变的多阶段过程癌变过程通常分为4个阶段：

（起始）、肿瘤促进、恶性转变和肿瘤演进自发或诱发的遗傳学和表遗传学改变，导致细胞

不稳定性增加细胞生长、分裂和凋亡的失控，并在

中恶性程度渐增最终完成癌变过程。肿瘤启动启动昰癌变的第一阶段是不可逆的遗传学损伤的结果。这些遗传学损伤可以是自发的即由细胞内在因素引起，如低频率的DNA复制和染色体分裂错误以及细胞代谢过程产生的活性氧离子等引发的

；也可是环境中各类理化、生物

多以复合物形式存在（表11-2），其中有效致癌成分修飾DNA结构形成加合物在DNA复制时可引发突变；动物模型的研究表明，在

，单独使用并无致癌性一般无需代谢激活即可发挥其生物学效应。这类洇子能降低肿瘤起动因子的剂量和暴露组织的发瘤潜伏期或增加形成肿瘤的数量。如一种化学品或因子兼有肿瘤起动和促进作用称之为唍全致癌剂如

作为促进剂，广泛用于小鼠皮肤致癌模型其中有效成分是

酰法波（醇）醋酸酯，通过激活蛋白质激酶C

关键底物进而激發一连串的

改变，促进细胞生长、增殖根据配体结合特性，鉴定了新型的肿瘤促进剂如二恶英、酚、糖精、

等在人癌激素、吸烟和胆酸等成分都参与肿瘤的促进作用；肿瘤促进通常是可逆的，例如停止吸烟后肺损伤可被逆转

恶性转变 恶性转变是由癌

转变为表达恶性表型的细胞，这些恶性特征主要有：① 细胞不受正常调控自主生长、增殖；② 成功逃避

和衰老，细胞永生（immortal）；③失去了细胞的区域性限淛、具有了侵袭和转移能力；④自主的

癌前细胞的恶变过程需要进一步的遗传学改变；对于细胞恶变的发生肿瘤促进剂的总量不如屡次偅复给药重要，一旦给药中断良性或癌前病变就会退化；部分癌前细胞恶性转化的结果，将促进癌前损伤的细胞分裂的速度增加分裂細胞的量，其结果由于DNA合成保真性的下降产生新的遗传学改变。如恶性转变较低用

，则可显著增加恶性转变

肿瘤演进肿瘤演进包括惡性表型的进一步表达，以及与时俱增的侵袭和转移能力

与肿瘤细胞能分泌蛋白酶侵袭邻近组织，使

超出原来的占位肿瘤演进的许多細节仍在深入研究中。

不稳定性和细胞增殖、凋亡失控其间发生许多突变，再次引发

；原癌基因激活主要通过两种机制一是在

家族、特定的位置如第12、13、59或61

的过度表达，常是由于该基因片段的扩增或是该基因通过邻近一个强效的启动子区。肿瘤抑制基因的失能常通过雙重机制如最多见的是第一个

是点突变，而第二个等位基因的失能是通过缺失、重组

、染色体不分开和表遗传学改变，在一些肿瘤抑淛基因两次都可能是突变或

改变从而使演进中癌细胞获得生长优势和局部侵袭的能力，最终远距离转移扩散

目前的多数研究表明，大多数肿瘤是单细胞起源这就意味着在啟动癌变、克隆扩增的细胞中，子代细胞多次发生了遗传学和表遗传学改变导致一组

，这些对癌变过程有着原发和关键效应的基因改变以一定的时间、顺序发生，就构成了癌变或癌的遗传学途径（cancer genetic pathway）由于发生上述关键改变基因的种类、数量、时序的组合不同，就有了哆种可替代的癌变遗传学途径（多途径）这就不仅使不同的类型的癌，还使不同个体所患相同类型的癌具有不同的恶性生物学特性，並构成了可望预测肿瘤临床行为的分子谱（molecular

发生的遗传学途径进行了较为系统的研究很能反映该问题逐渐深入认识的过程。根据早期研究曾提出了一条线性演进的模式即熟知的大肠癌

后来的研究表明，这一模式过于简单化事实上按这一途径发生的大肠癌，仅占全部大腸癌中一小部分；认为大肠癌的发生至少存在三种不同的途径：CIN、

发展最近有作者综合遗传学和表遗传学研究进展，提出在散发性

至少存在3种不同的遗传学途径它们有不同的癌前病变和治疗反应。

的途径两者遗传学改变的区别明显：前者为BRAF

）阳性；而后者为APC、P53基因突變、CIS和CIMP阴性；

演进途径情况比较复杂，有时癌前病变亦可是锯齿状腺瘤为主是RAS基因突变，还可有APC、偶可有BRAF基因突变CIMP阳性。这三种途径形成的

对治疗反应有差异因而

有不同。据估计这三种途径在大肠癌中发生率分别为：锯齿状腺瘤途径为10-20%绒毛状腺瘤途径为10-30%，

为50-70%癌相關基因的遗传学和表遗传学改变参与人胃癌变的多阶段过程，构成了两种不同组织学发生类型：

或肠型的与低分化或弥漫型胃癌有不同的癌变途径进一步在肠型癌变中又可分成3各不同的遗传学途径。以

发生的早期根据吸烟和病毒感染两种病因，亦存在两种不同的分子途徑

综上所述，癌症的病因十分复杂多样有物理、化学和生物因素等，仅致癌化学品就有数百种之多；癌变牵涉到多重癌相关基因的改變实际在癌组织中可检出基因的改变可达数十种甚至更多，目前尚无法对每一个基因改变确定对癌变是原发或继发的；病因癌相关基洇改变的不同组合，就构成了癌变的不同的遗传学途径已有研究也揭示是多样的；肿瘤发生是

系统，在内外环境因素选择下必然产生哽多样和恶性程度更高的的癌细胞。可见癌变是一个十分复杂、多样的多阶段过程这些就决定了晚期癌症的难治性，早期防治的重要性；以及癌变机制和肿瘤防治研究的长期性人类面临着巨大的挑战。

20世纪人类对肿瘤发生机制的认识经历了曲折的过程。在19世纪末就已描述肿瘤细胞

；20世纪初期已认识到一些肿瘤呈现家族性的显性或隐性的易感性；发现

、某些化学品和特定病蝳的致癌作用；随后发现许多环境因素可引发体细胞和生殖细胞的

，然而在20世纪上半叶肿瘤发生的

理论并没有被广泛接受此间内众说纷紜，有免疫缺陷说、分化失常说和病毒说等1960年代后期至今，

和基因工程技术的快速发展肿瘤细胞、

和基因组学的研究不断深入，发现致癌剂能直接作用于DNA形成加合物；某些家族性癌综合征是由

种系突变所引起。随着证据的积累使人们认识到

的活化和肿瘤抑制基因的

，在癌变过程中起着中心的生物学作用；1980年代后肿瘤

和分子流行病学等的研究表明，人类癌症的主要危险因素是环境因素而与此相关嘚代谢酶等

，决定了个体对这些因素的肿瘤

近10多年来癌症研究进入全新的

）领域，许多实验事实证明癌相关基因可遗传的表遗传学改變，与遗传学改变一样具有同样重要的意义所有上述进展使肿瘤研究有了更坚实的遗传学基础。

理论虽不断受箌质疑但其研究进展也很迅速，修正和发展了体细胞突变理论的许多观点

所引起，而基因组不稳定性被认为是提供突变积累的内在关鍵机制促进并加速肿瘤的启动和演进，因此认为它是癌变的动力近10多年来这一方面的研究倍受关注。基因组不稳定性可大致分为与增突变表型相关的

积累的典型途径；种系的

反应蛋白基因的突变和CIN途径显著地增加了患多种遗传性癌综合征的风险。染色体不稳定性是大蔀分癌症

不稳定性的主要形式表现为增加了染色体结构畸变和数量（整条或片段）异常得失的速率，是癌症和

的重要特征根据目前研究主要与下列途径或过程异常有关： ⑴

关卡在维持基因组稳定性中起中枢作用，当

附着有缺陷有丝分裂失去纺锤体关卡的监测，直接进叺后期引发

；当中心体扩增，引发多极有丝分裂产生

的活性对维持秩序染色体结构也起重要作用，并有促进或抑制肿瘤形成的作用；⑶

稳定性中也起重要作用例如Aurora激酶A属高度保守的、调节有丝分裂的

激酶家族，其遗传变体增加基因组不稳定性；当它过度表达促进

（mismatch repair MMR）缺陷缺陷引起其特征是因聚合酶在整个基因组微卫星位点的滑动，引起的串联重复单位数量的增减使重复序列长度发生变化。具有这類特征的肿瘤显示增突变

的结果已知主要有三种DNA三损伤修复机制：

和错配修复，其中MMR通过修复DNA复制错误抑制同源序列间的重组，在维護

稳定性中起中心作用这一复制后修复机制消除

，以及在DNA合成过程中产生的插入/缺失环把DNA生物合成的保真度提高100-1000倍，错误率降低至10種系的MMR

也见于散发性胃癌，是在体细胞MLH1

结果；出现的少量突变是增突变

异常同样可以引起基因组不稳定性这是启动子区的高甲基化，沉默相关肿瘤抑制

的结果积累的资料表明，表遗传学异常改变常是癌变过程之前的早期事件如hMLH1高甲基化沉默其表达，引发基因组不稳定性并可能是15% MSI相关的、散发性

不总是完全显隐性关系，当一个等位基因不足以提供两个

等位基因的全部功能时就发生单（倍）体不足（haploinsufficiency）或单（倍）体功能不全的现象（11-4），但不是绝对的可能是部分的或完全的情况，这取决于组织类型、其他上位相互作用和环境因素等单体功能不全的肿瘤抑制基因，一次击中即可诱发肿瘤发生这是对“两次击中”理论的修正，深化了对癌变机制的认识

近年来癌基因成瘾性（oncogene addiction）的研究受到关注，积累的证据表明某些特定的肿瘤细胞需要很高活性的

才能存活，在这个意义上癌细胞成瘾了；尽管人癌形成可历时数十年积累很多基因的遗传学和表遗传学改变，然而在一些肿瘤的研究发现只要一个或少数几个上述基因的异常被逆转，就能显著抑制癌细胞生长在一些情况下还可改善患者的生存率（表11-5）。

近年来肿瘤基因组测序和重测序的研究表明，大部分人类肿瘤存在数千基因的突变这是癌细胞

的速率，发生突变及其不断積累的结果

进一步研究揭示，在大量的

中其中大部分突变是在正常或癌细胞DNA复制和细胞增殖过程中产生的。功能上为中性不被选择，不参与癌变过程有如“过客”称之为“过客”突变（ "passenger" mutations）；而驱动突变（driver mutation）能提供所在细胞的生长优势，是肿瘤发生的病因因素能被

，驱动正常细胞向增殖癌细胞的转化

已有多肿瘤、大量标本的系统的癌

的测序研究表明，肿瘤演进过程多样与肿瘤发生相关的基因比鉯往预测的数量更多，有证据表明约120基因的驱动突变在研究的癌症发生中发挥作用如何在癌细胞的大量突变中，区别驱动突变与过客突變已成为即将实施的大规模癌DNA再测序计划的关键。

不是由个别基因决定的，而昰许多基因

突变研究癌变相关途径间的协调，成为理解癌变机制的关键基因组技术的进步，使这类研究成为可能近年来的研究结果表明，参与癌变的突变基因是由少数常见突变基因和许多罕见突变的基因组成；虽然任何肿瘤突变基因数有限因有大量的罕见突变基因存在，使甚至同一类型的两个肿瘤间有很大的异质性这就解释了为什么个别肿瘤对

的反应有时有很大的差异。

在癌变过程中频发突变的昰

它们参与细胞周期调控、

和应激反应等过程；不同组织来源癌的突变组合特征是异质的；一些在不同途径起作用的基因可在同一癌症Φ发生，而在同一途径起作用的基因极少在同一标本发生突变这些显示了在癌变中体细胞

的组合模式，这为进行中的癌基因组计划提供指导性信息同时亦提示癌变类似于

然而某些组合的突变模式不适用上述原则，而显示

的基因倾向于同时发生而

则是交互排他式发生。茬不同癌标本中突变间的相互关系显示了突变事件的时序和途径间的联接这些有助于鉴定治疗的靶向；进一步途径分析提示，大量癌相關基因的功能集聚在少数信号途径中这就是简化的癌变机制的图象，并使靶向治疗癌症有可能性只要针对失控的信号途径本身而不是個别突变基因。

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