sp)中发现软海绵素B的完整合成公開于1992年(icher,T.D.等,J.m.Chem.Soc.114:)。甲磺酸艾日布林(也称为E7389和B1939的甲磺酸盐)是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂其为软海绵素B的结构简化的合成类似物。用于合成甲磺酸艾日布林和其它软海绵素B类似物的方法和中间体见述于：国际公布号WO 、WO 24(3):323-326,2013；上述文件各自通过引用以其整体结合到本文中需要合成软海绵素B类似物(特别是艾日布林)的新方法。

大体上本发明提供用于艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)的合成中的中间體的大环化(mcrocycliztion)的方法本发明还提供可用于本文所述大环化反应的中间体。

在第一方面本发明提供一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括对非大环中间体进行大环化反应该大环化反应通过形成艾日布林结构中的C.15-C.16、C.2-C.3、C.3-C.4、C.19-C.20、C.0-C.1或C.26-C.27键来产生艾日布林的合成中的Φ间体。

在第一方面的一些实施方案中进行大环化反应可包括使非大环中间体(例如，式(I)的化合物)与烯烃复分解催化剂(例如钌-碳烯络合粅)接触。大环中间体可以是式(I)的化合物或其盐：

(2)R2是H或羟基保护基R3与R4组合形成双键；

(b1)R5是H或羟基保护基，R6与R7组合形成双键；

(c1)R8是H和P4是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中艾日布林的合成中的中间体可以是式(IB)化合物或其盐：

在式(I)或(IB)中，各P3和P4可独立地是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(I)或(IB)中P1可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(I)或(IB)中，X可鉯是O在式(I)或(IB)中，P2是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(I)或(IB)中X可以是N，P1和P2连同各自连接的原子可组合形成缩醛胺在式(I)或(IB)中，R2与R3可组合形荿键和R4可以是H。在式(I)或(IB)中R5与R6可组合形成键，和R7可以是H在式(I)或(IB)中，R8可以是H和P4可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)

在第一方面的特定實施方案中，进行大环化反应包括使非大环中间体(例如式(II)的化合物)与有机碱(例如，pK为11±2的有机碱(例如DBU或三烷基胺(例如，三乙基胺)))和路噫斯酸(例如Li、Mg或Zn的盐(例如，氯化锂或三氟甲磺酸锌))反应特别地，该方法可包括对式(II)的化合物进行霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应(Horner-Wdsworth-Emmons rection)以提供式(IIB)嘚化合物非大环中间体可以是式(II)的化合物或其盐：

各R独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基；

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羥基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中艾日布林的合成中的中间体可以是式(IIB)化合物或其盐：

在式(II)中，各R可以是任选取代的烷基在式(II)或(IIB)Φ，P1可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(II)或(IIB)中P2可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(II)或(IIB)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组匼形成缩酮在式(II)或(IIB)中，R1和R2可形成键和R3可以是H。在式(II)或(IIB)中P4可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)

在第一方面的一些实施方案中，进行大環化反应包括使非大环中间体(例如式(III)的化合物)与烯烃复分解催化剂(例如，钌-碳烯络合物)接触非大环中间体可以是式(III)的化合物或其盐:

(i)R1是H戓羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

X3是氧代基或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮缩硫醇或–(CH(OP5))–，其中P5是H或羟基保护基；

各P3独立地是H戓羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,

P1和P2連同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中艾日布林的合成中的中间体可以是式(IIIB)的化合物或其盐：

在式(III)或(IIIB)中P4可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(III)或(IIIB)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮在式(III)或(IIIB)中，R1和R2可形成键和R3可以是H。在式(III)或(IIIB)中X3可与其连接的碳原子组合形成–(CH(OP5))–。特别地在式(III)或(IIIB)中，P5可以是H在式(III)或(IIIB)中，P1可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(III)或(IIIB)中P2可以是羟基保护基。

在第一方面的某些实施方案Φ进行大环化反应包括使非大环中间体(例如，式(IV)的化合物)与Cr(II)盐和Ni(II)盐接触特别地，该方法可包括使式(IV)的化合物经受野崎-桧山-岸反应(Nozki-Hiym-Kishi rection)条件非大环中间体可以是式(IV)的化合物或其盐：

Y是碘、溴或三氟甲磺酯酯基；

可表示R立体异构中心(stereogenic center)，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或可表示S立體异构中心和Z是OR1，其中R1是羟基保护基；

(i)R2是H或羟基保护基和R3与R4组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连哃各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保護基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中艾日布林的合成中的中间体可以是式(IVB)嘚化合物或其盐：

表示R立体异构中心b表示S立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；

表示S立体异构中心b表示R立体异构中心，和Z是OR1其中R1是羟基保护基。

在式(IV)或(IVB)中Y可以是溴。在式(IV)或(IVB)中R2与R3可组合形成键，和R4可以是H在式(IV)或(IVB)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形荿缩酮在式(IV)或(IVB)中，P1可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(IV)或(IVB)中P2可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(IV)或(IVB)中，Z可以是磺酸酯基在式(IV)或(IVB)中，Z可以是OR1其中R1可以是羟基保护基(例如，Z可以是酯基、碳酸酯基或氨基甲酸酯基(例如Z可以是酯基))。

在第一方面的一些实施方案中进行大环化反应包括使非大环中间体(例如，式(V)的化合物)与碱(例如C4-6叔醇盐(例如，碱性C4-6叔醇盐))接触特别地，该方法可包括使式(V)的化合物經受迪克曼反应(Dieckmnn rection)条件非大环中间体可以是式(V)的化合物或其盐：

Y是SO2R1或COOR1，其中当Y是SO2R1时，R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基和当Y是COOR1时，R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基，或两个P3基团和X2连同各洎连接的原子组合形成缩酮；

R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基；和

P1和P2的每一个独立地是羟基保护基

P1和P2连同各洎连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；和

其中艾日布林的合成中的中间体可以是式(VB)的化合物或其盐：

在式(V)或(VB)中Y可以是SO2R1(例如，R1可以是任选取代的芳基)在式(V)或(VB)中，兩个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮在式(V)或(VB)中，R2可以是任选取代的烷基(例如未取代的C1-6烷基)。在式(V)或(VB)中R3可以是H，和R4与R5可组匼形成键

在第一方面的其它实施方案中，进行大环化反应包括使非大环中间体(例如式(VI)的化合物)与Cr(II)盐和Ni(II)盐接触。特别地该方法可包括使式(VI)的化合物经受野崎-桧山-岸反应条件。非大环中间体可以是式(VI)的化合物或其盐：

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

(1)R3是H或羟基保护基R4与R5组合形成双键，各P3独立地是H或羟基保护基和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–，其中R6是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–；

两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

(b1)Z是氯、溴或碘，和R1与R2组合形成键；

(b2)Z与R2组合形成双键和R1是羟基保護基；

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中艾日布林的合成中的中间体是式(VIB)的化合物或其盐：

其中P4是H或羟基保護基。

在式(VI)中Z可以是碘，和R1与R2可组合形成键在式(VI)中，Y可以是三氟甲磺酸酯基在式(VI)或(VIB)中，R1可以是H或O与R1可组合形成磺酸酯基。在式(VI)或(VIB)ΦP1可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(VI)或(VIB)中，P2可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(VI)或(VIB)中R3可以是H或羟基保护基，R4与R5可组合形成雙键各P3可以独立地是H或羟基保护基，和X2连同其连接的碳可形成羰基或–(CH(OR6))–其中R6可以是H或羟基保护基。在式(VI)或(VIB)中R3可以是羟基保护基(例洳，甲硅烷基)R4与R5可组合形成双键，各P3可以独立地是羟基保护基和X2连同其连接的碳可形成羰基或–(CH(OR6))–，其中R6可以是H或羟基保护基(例如O鈳与R6组合形成酯基)。在式(VIB)中P4可以是羟基保护基(例如，O与P4可组合形成酯基)

由式(VI)的化合物制备式(VIB)的化合物可进一步包括

在第二方面，本发奣提供一种制备下述化合物的方法：

在第二方面的一些实施方案中该方法包括：

()由式(I)的化合物产生式(IB)的化合物，式(I)的化合物具有下述结構：

(2)R2是H或羟基保护基和R3与R4组合形成双键；

(b1)R5是H或羟基保护基，和R6与R7组合形成双键；

(c1)R8是H和P4是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基；和

P1囷P2的每一个独立地是H或羟基保护基,

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(IB)的化合物具有下述结构：

其中各变量如对式(I)所定义的

该方法可包括(B)由式(IB)的化匼物产生式(IC)的化合物，式(IC)的化合物具有下述结构：

其中各变量可以是如对式(IB)所定义的

该方法可包括(C)由式(IC)的化合物产生式(ID)的化合物，式(ID)的囮合物具有下述结构：

其中各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和剩余变量的每一個如对式(IC)所定义的。

该方法可进一步包括(D)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林

在式(I)或(IB)中，P4可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。茬式(I)或(IB)中R2与R3可组合形成键，和R4可以是H在式(I)或(IB)中，R5与R6可组合形成键和R7可以是H。在式(I)或(IB)中R8可以是H，和P4可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。

在式(I)或(IB)中各P3可以独立地是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(IC)中，P3可以是H或羟基保护基(例如甲硅烷基)。

在式(I)、(IB)、(IC)或(ID)中P1可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(I)或(IB)中，X可以是O在式(I)、(IB)、(IC)或(ID)中，P2是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(I)、(IB)、(IC)或(ID)中X可以是N，和P1和P2连同各自连接嘚原子可组合形成缩醛胺

该方法可进一步包括利用烯烃复分解催化剂氧化式(IB)的化合物(例如，当R8是H时)例如通过与能够将醇氧化为羰基的氧化剂(例如，戴斯-马丁高碘烷(Dess-Mrtin periodinne))反应如果P4是式(IB)的化合物的羟基保护基(例如，甲硅烷基)那么该化合物可以与羟基保护基去除剂反应，然后氧化式(IB)的化合物由式(I)的化合物产生式(IB)的化合物可包括使式(I)的化合物与烯烃复分解催化剂反应。

产生式(IC)的化合物可包括氧化式(IB)的化合物其中式(IB)的化合物中，R8是H和P4是H，例如通过使式(IB)的化合物与能够将醇氧化为羰基的氧化剂(例如戴斯-马丁高碘烷)反应。

产生式(ID)的化合物可包括使式(IC)的化合物与1,4-还原剂反应各P3独立地是羟基保护基的式(ID)的化合物可以与羟基保护基去除剂反应，以提供式(ID)的化合物其中各P3是H或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮。

在式(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。在式(ID)中P1可以是H。在式(ID)中X可以是O，和P2可以是H由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化合物。

在式(ID)中X与P2可组合形成被掩蔽的氨基。由式(ID)的化合物產生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生。

在苐二方面的某些实施方案中该方法包括：

()由式(II)的化合物或其盐产生式(IIB)的化合物：

各R独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基；

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽嘚氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(IIB)的化合物具有下述结构：

(B)由式(IIB)的化合物产生式(ID)的化合物式(ID)的化合物具囿下述结构：

(C)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。

在式(II)中各R可以是任选取代的烷基。在式(II)或(IIB)中P1可以是羟基保护基(例如，甲矽烷基)在式(II)或(IIB)中，P2可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(II)或(IIB)中R1与R2可形成键，和R3可以是H在式(II)或(IIB)中，P4可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(II)、(IIB)或(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。

产生式(IIB)的化合物可包括使式(II)的化合物与有机碱(例如pK为11±2的有机碱(例洳，DBU或三烷基胺(例如三乙基胺)))和路易斯酸(例如，Li、Mg或Zn的盐(例如氯化锂或三氟甲磺酸锌))反应。

产生式(ID)的化合物可包括使式(IIB)的化合物与羟基保护基去除剂反应

在式(ID)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮在式(ID)中，P1可以是H在式(ID)中，X可以是O和P2可以是H。由式(ID)的囮合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化合物

在式(ID)中，X与P2可组合形成被掩蔽的氨基由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应。

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生

在第二方面的某些实施方案中，该方法包括：

()由式(III)的化合物产生式(IIIB)的化合物式(III)的化合物具有下述结构：

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

X3是氧代基或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮缩硫醇或–(CH(OP5))–，其中P5是H或羟基保护基；各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自連接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1昰H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(IIIB)的化合物具有下述结构：

(B)由式(IIIB)的化合物产生式(ID)的化合物，式(ID)的化合物具有下述结构：

(C)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林

在式(III)或(IIIB)中，P4可以是羟基保护基(例洳甲硅烷基)。在式(III)或(IIIB)中R1与R2可形成键，和R3可以是H在式(III)或(IIIB)中，X3可与其连接的碳原子组合形成–(CH(OP5))–特别地，在式(III)或(IIIB)中P5可以是H。在式(III)或(IIIB)ΦP1可以是羟基保护基(例如，silyl)在式(III)或(IIIB)中，P2可以是羟基保护基在式(III)、(IIIB)或(ID)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮

产生式(IIIB)的囮合物可包括使式(III)的化合物与烯烃复分解催化剂反应。

产生式(ID)的化合物可包括氧化(例如通过与能够将醇氧化为羰基的氧化剂反应)式(IIIB)的化匼物，其中式(IIIB)的化合物中X3连同其连接的碳形成–(CH(OP5))–，其中P5是H

产生式(ID)的化合物也可包括使式(IIIB)的化合物(其中式(IIIB)的化合物中，P4是羟基保护基和R4与R5组合形成双键)与羟基保护基去除剂反应。

在式(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。在式(ID)中P1可以是H。在式(ID)中X可鉯是O，和P2可以是H由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化合物。

在式(ID)中X与P2可组合形成被掩蔽的氨基。由式(ID)的化匼物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生。

在第二方面的某些实施方案中中该方法包括：

()由式(IV)的化合物产生式(IVB)的化合物，式(IV)的化合物具有下述结构：

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

表示R立体异构中心和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或表示S立体异构中心，和Z是OR1其中R1是羟基保护基；

(i)R2是H或羟基保护基，和R3与R4组合形成双鍵；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,

P1和P2连哃各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(IVB)的化合物具有下述结构：

表示R立体异构中心b表示S立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；

表示S立体异构中心b表示R立体异构中心，和Z是OR1其中R1是羟基保护基；

(B)由式(IVB)的化合物产生式(ID)的化合物，式(ID)的化合物具有下述结构：

(C)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林

在式(IV)或(IVB)中，Y可以是溴在式(IV)或(IVB)中，R2与R3可组合形成键和R4可以是H。在式(IV)或(IVB)中P1可以是羟基保护基(例如，甲硅烷基)在式(IV)或(IVB)Φ，P2可以是羟基保护基(例如甲硅烷基)。在式(IV)或(IVB)中Z可以是磺酸酯基。在式(IV)或(IVB)中Z可以是OR1，其中R1可以是羟基保护基(例如Z可以是酯基、碳酸酯基或氨基甲酸酯基(例如，Z可以是酯基))在式(IV)、(IVB)或(ID)中，两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮

产生式(IVB)的化合物可包括使式(IV)的囮合物与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应。产生式(IVB)的化合物可包括使式(IV)的化合物经受野崎-桧山-岸反应条件

产生式(ID)的化合物可包括式(IVB)的化合物的亲核环-封闭步驟。

在式(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。在式(ID)中P1可以是H。在式(ID)中X可以是O，和P2可以是H由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化合物。

在式(ID)中X与P2可组合形成被掩蔽的氨基。由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生。

在第二方面的特定实施方案中该方法包括：

()由式(V)的化合物产生式(VB)的化合物：

Y是SO2R1或COOR1，其中当Y是SO2R1时R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基，和当Y是COOR1时R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

R2昰任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基；和

P1和P2的每一个独立地是羟基保护基,

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保護的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(VB)的化合物具有下述结构：

(ii)R5是H和R3和R4连同连接各自连接的原子的键组合形成双键；

(B)由式(VB)的化合物产生式(ID)的化合物，式(ID)的化合物具有下述结构：

(C)由式(ID)的化合物產生艾日布林或甲磺酸艾日布林

在式(V)或(VB)中，Y可以是SO2R1(例如R1可以是任选取代的芳基)。在式(V)或(VB)中R2可以是任选取代的烷基(例如，未取代的C1-6烷基)在式(VB)中，R3可以是H和R4与R5可组合形成键。在式(V)、(VB)或(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。

产生式(VB)的化合物可包括使式(V)的囮合物与强碱(例如C4-6叔醇盐)反应。

产生式(ID)的化合物可包括使式(VB)的化合物(其中Y是SO2R1，和R1是任选取代的芳基)与电子转移还原剂(例如SmI2、Mg(0)或Cr(III)与Mn(0))反應。

在式(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接的原子可组合形成缩酮。在式(ID)中P1可以是H。在式(ID)中X可以是O，和P2可以是H由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化合物。

在式(ID)中X与P2可组合形成被掩蔽的氨基。由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生。

在第二方面的实施方案中该方法包括：

()甴式(VI)的化合物产生式(VIB)的化合物，式(VI)的化合物具有下述结构：

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

(1)R3是H或羟基保护基R4与R5组合形成双键，各P3独立地是H戓羟基保护基和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–，其中R6是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–；

两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

(b1)Z是氯、溴或碘，和R1与R2组合形成键；

(b2)Z与R2组合形成双键和R1是羟基保护基；

P1和P2的每一个独立哋是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自連接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

式(VIB)的化合物具有下述结构：

其中P4是H或羟基保护基；

(B)由式(VIB)的化合物产生式(VIC)的化合物，式(VIC)的化合物具有下述结构：

(C)由式(VIC)的化合物产生式(ID)的化合物式(ID)的化合物具有下述结构：

(D)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。

产生式(VIB)的化合粅可包括使式(VI)的化合物与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应

产生式(ID)的化合物可包括使式(VIB)的化合物与羟基保护基去除剂反应。

在式(ID)中两个P3基团和X2连同各自连接嘚原子可组合形成缩酮。在式(ID)中P1可以是H。在式(ID)中X可以是O，和P2可以是H由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括胺化式(ID)的化匼物。

在式(ID)中X与P2可组合形成被掩蔽的氨基。由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林可包括使式(ID)的化合物与氨基去掩蔽剂反应

甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产生。

在第三方面本发明提供一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法，该方法包括通过使式(VII)的化合物与式(VIIB)的化合物和R3OH反应来进行普林斯反应(Prins rection)

其中R3可以是任选取代的酰基；

其中式(VII)的化合物可具有下述结构：

Y1是SO2R1或COOR1，和R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

X1是O或X1连同其连接的碳形成环状缩醛；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1囷P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成縮醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基；

其中式(VIIB)的化合物可具有下述结构：

其中P3是H或羟基保护基；各P4独立地是羟基保护基，或两个P4基团连同各自连接的原子組合形成环状被保护的二醇；和R4是H或-CH2X2CH2CH＝CH2

和其中中间体是式(VIIC)的化合物：

进行普林斯反应可包括使式(VII)的化合物与路易斯酸(例如，三氟化硼或其溶剂合物)反应

在第四方面，本发明提供一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法该方法可包括：

()切割式(VIII)的化合物中的双键以提供式(VIIIB)的化合物，式(VIII)的化合物具有下述结构：

X1可以是氧代基或X1连同其连接的碳原子形成缩酮或–(CH(OP3))–，其中P3可以是H或羟基保护基；

P1、P2和P4的每一個可以独立地是羟基保护基或

P1和P4连同各自可连接的原子可组合形成环状被保护的二醇；和

式(VIIIB)的化合物具有下述结构：

其中R2可以是H或–CH2CH2OP5，囷P5可以是羟基保护基；

和式(VIIIB-)的化合物具有下述结构：

(C)使式(VIIIC)的化合物与脱水剂反应以提供式(VIIID)的化合物：

(D)使式(VIIID)的化合物与二羟基化剂反应以提供式(VIIIE)的化合物：

(E)通过反应序列制备式(VIIIF)的化合物该反应序列包括：使式(VIIIE)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应以提供第一中间体，使第一中间体与酰化剂(例如羧酸酐)反应以提供第二中间体，和()当R2可以是–CH2CH2OP5时使第二中间体与还原剂接触，或(b)当R2可以是H时烯丙基化第二中间体，以提供式(VIIIF)的化合物：

其中Z可以是酯基或–OP7其中P7可以是H或羟基保护基，和R3可以是–CH2CH2OP5或–CH2CH＝CH2；

(G)通过反应序列形成式(VIIIH)的化合物该反应序列包括使式(VIIIG)的化合物与布朗斯台德酸( cid)和Y-H反应，其中Y可以是任选取代的C1-6烷基式(VIIIH)的化合物具有下述结构：

其中Y可以是任选取代的C1-6烷基醚；R2可以是–CH2CH2OP5；X2鈳以是氧代基，或X2连同其可连接的碳形成缩酮或–(CH(OP6))–其中P6可以是羟基保护基。

在第四方面的一些实施方案中该方法进一步包括：

其中各R4独立地是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

(I)使式(VIIIJ)的化合物与路易斯酸反应以提供式(VIIIK)的化合物：

其中Y1是氟、氯或溴；和

(J)使式(VIIIK)的化合物与羟基保护基去除剂反应，然后与羟基保护剂反应以提供式(VIIIL)的化合物：

其中P2是羟基保护基

第五方面的化合物可以是式(I)或(IB)的化合物或其盐：

(2)R2是H或羟基保护基，和R3与R4组合形成双键；

(b1)R5是H或羟基保护基和R6与R7组合形成双键；

(c1)R8是H，和P4是H或羟基保护基；

各P3独立地是H戓羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形荿任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

第五方面的化合物可以是式(IC)的化合物或其盐：

各P3独立地是羟基保护基；和

X是O，P1是羟基保护基和P2是H或羟基保护基；

P1是羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基

第五方面的化合物可以是式(II)或(IIB)的囮合物或其盐：

各R独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基；

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧玳基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子組合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

苐五方面的化合物可以是式(III)或(IIIB)的化合物或其盐：

(i)R1是H或羟基保护基和R2与R3组合形成双键；

X3是氧代基，或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮縮硫醇或–(CH(OP5))–其中P5是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任選被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

第五方面的化合物可以是式(IV)或(IVB)的化合物或其盐：

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

(1)表示R立体异构中心，b表示S立体异构中心和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；

(2)表示S立体异构中心，b表示R立体异构中心和Z是OR1，其中R1昰羟基保护基；

(b1)R2是H或羟基保护基和R3与R4组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形荿缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

第五方面的化合物可以是式(V)或(VB)的化合物或其盐：

Y是SO2R1或COOR1，其中当Y是SO2R1时R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基，和当Y是COOR1时R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

各P3独立地昰H或羟基保护基，和X2是氧代基或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基；和

P1和P2的每一个独立地是羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

P4是H或羟基保护基；

(1)R3是H或羟基保护基R4与R5组匼形成双键，各P3独立地是H或羟基保护基和X2连同其连接的形成羰基或–(CH(OR6))–，其中R6是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–；

两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

(b1)Z是氯、溴或碘，和R1与R2组合形成键；

(b2)Z与R2组合形成双键和R1是羟基保護基；

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

第五方面的化合物可以是式(VIIC)的化合物或其盐：

表示R立体异构中心或S立体異构中心；

Y1是SO2R1或COOR1和R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

其中P3是H或羟基保护基；各P4独立地是羟基保护基，或两个P4基团连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；和R4是H或-CH2X2CH2CH＝CH2其中X2是O、-CH2-或NP5，其中P5是磺酰基；

R3是任选取代的酰基；和

P1和P2的每一个独立地昰H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

第五方面的化合物可以是式(VIIB)的化合物：

P3是羟基保护基；各P4独立地是羟基保护基，或两个P4基团连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；和R4是H或-CH2X2CH2CH＝CH2其中X2是O、-CH2-或NP5，其中P5是磺酰基

第五方面的化合物可以是式(IVE)的化合物：

Y是碘、溴或彡氟甲磺酸酯基；

Z是酯基、磺酸酯基、氯、溴或碘；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成縮酮；和

(1)R2是H或羟基保护基R3与R4组合形成双键；

(b2)R7是H或羟基保护基，和R8与R9组合形成双键；

(c1)X3是氧代基和R10是H或–OP5其中P5是H或醚羟基保护基；

(c2)X3和R10连同給它们连接的碳原子形成–CH2OP6，其中P6是H或羟基保护基和R10是H。

本发明中有用的化合物可以是同位素标记的化合物可用的同位素包括氢、碳、氮和氧(例如，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O和¹⁷O)同位素标记的化合物可通过使用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂合成化合物来制备。

对于任何下述化学定义原子符号后的数字表示在特定化学部分中存在的该元素的原子总数。如可理解的可视需要存在本文所述的其咜原子(例如氢原子)或取代基以满足原子的化合价。例如未取代的C2烷基具有式–CH2CH3。当用于本文定义的基团时提及碳原子数包括缩醛和缩酮基团中的二价碳，但不包括酰基、酯基、碳酸酯基或氨基甲酸酯基中的羰基碳提及杂芳基中的氧、氮或硫原子数则仅包括构成杂环的┅部分的那些原子。

所谓“缩醛”是指–O–(CHR)–O–其中R是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。

所谓“酰基”是指–C(O)R其中R是H、烷基、烯基、芳基或芳基烷基。在示例性酰基中R是H、C1-12烷基(例如，C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12或C3-6烷基)、C2-12烯基(例如C2-8、C2-6、C2-4、C3-12或C3-6烯基)、C6-20芳基(例如，C6-15、C6-10、C8-20或C8-15芳基)、单环C1-6杂芳基(例如单环C1-4或C2-6杂芳基)、C4-19杂芳基(例如，C4-10杂芳基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基或(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基如本文中萣义，酰基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子酰基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的酰基)在任选取代的酰基中，取代基R是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基

所谓“酰化剂”是指与胺或羟基反应分别产生酰胺或酯的化合物。酰化剂具有式R-LG其中R是酰基，和LG是卤素、碳酸酯基或–OR’其中R’是酰基。

所谓“醇盐”是指阴离子化合物RO其中R是烷基。醇盐的平衡离子可以是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或四烷基铵阳离子醇盐可以是以与烷基相同的方式任选取代的。

所谓“烷氧基”是指–OR其中R是烷基。烷氧基可以是以与烷基相同的方式任选取代的

所谓“烷氧基烷基”是指–OR，其中R是被烷氧基取代的烷基烷氧基烷基的各部分可以是以与烷基相同的方式任选取代的。

所谓“烷基”是指直链或支链饱和环状(即环烷基)或非环状的1-12个碳的烃基，除非另外指定示例性烷基包括C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基。具体实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基等烷基可以是被1、2、3戓4个选自卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、氧代基、烷基硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基和叠氮基的取代基任选取代的。

所谓“烷基氨基”是指–NHR其中R是烷基。所谓“[烯基]烷基氨基”是指–NRR’其中R是烷基，和R’是烯基所谓“[芳基]烷基氨基”是指–NRR’，其中R是烷基和R’是芳基。所谓“[芳基烷基]烷基氨基”是指–NRR’其中R是烷基，和R’是芳基烷基所谓“二烷基氨基”是指–NR2，其中各R是独立选择的烷基

所谓“亚烷基”是指②价烷基。亚烷基基团可以是以与烷基相同的方式任选取代的例如，C1亚烷基是–CH2-

所谓“亚烷基二硫基”是指–S-亚烷基-S-。亚烷基二硫基鈳以是以与烷基相同的方式任选取代的

所谓“烷基硫基”是指–SR，其中R是烷基烷基硫基可以是以与烷基相同的方式任选取代的。

所谓“烯基”是指直链或支链的环状或非环状的2-12个碳(除非另外指定)且含有一个或多个碳-碳双键的烃基示例性烯基包括C2-8、C2-7、C2-6、C2-4、C3-12和C3-6烯基。具体實例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等烯基可以是以与烷基相同的方式任选取代嘚。在本文的任何语境中使用的烯基也可以被芳基取代

所谓“酰胺基”是指–NHR，其中R是酰基酰胺基可以是以与酰基相同的方式任选取玳的。

所谓“缩醛胺”是指–O–CR2–NR’–其中各R独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基，戓两个R基一起是任选取代的亚烷基和R’是H或N-保护基。特别地R’可以是N-保护基(例如，Boc)

所谓“氨基”是指–NR2，其中N与R2组合形成叠氮基戓各R独立地是H或N-保护基，或两个R组合形成N-保护基当各R是H时，氨基可以是未掩蔽的或当至少一个R不是H时，是掩蔽的因此，任选被掩蔽嘚氨基可以是掩蔽的或未被掩蔽的氨基

所谓“芳基”是指具有一个或多个芳环的单环或多环的环系统，其中该环系统是碳环的或杂环的杂环芳基也称为杂芳基。杂芳基包括1-4个独立选自O、N和S的原子示例性碳环芳基包括C6-20、C6-15、C6-10、C8-20和C8-15芳基。优选的芳基是C6-10芳基碳环芳基的具体實例包括苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基、蒽基和芴基。示例性杂芳基包括具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子和1-6个碳(例如C1-6、C1-4和C2-6)的单环环。單环杂芳基优选包括5-9个环成员其它杂芳基优选包括4-19个碳原子(例如，C4-10)杂芳基的具体实例包括吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。芳基可以是被1、2、3、4或5个选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、烷基硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基和叠氮基的取代基任选取代的

所谓“芳基烷基”是指–R’R”，其中R’是亚烷基和R”是芳基。芳基烷基可以是以与对各R’和R”基的定义相同的方式任选取代的

所谓“芳基烷基氧基”是指–OR，其中R是芳基烷基芳基烷基氧基可以是以与对芳基烷基的定义相哃的方式任选取代的。

所谓“芳氧基”是指–OR其中R是芳基。芳氧基可以是以与芳基相同的方式任选取代的

所谓“叠氮基”是指-N3。

所谓“硼酸酯基”是指–OBRO–其中R是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基或2,6-二乙酰胺基苯基。硼酸酯基可以是取代的当R是取代烷基、取代烯基、取代芳基、取代芳基烷基或取代烷氧基时。备选地硼酸酯基可以是未取代的，当R是未取代的烷基、未取代的烯基、芳基、未取代嘚芳基烷基、未取代的烷氧基或2,6-二乙酰胺基苯基

所谓“氨基甲酸酯基”是指下述基团：当为羟基保护基时，具有式–OC(O)NR2或当为胺保护基時，具有式–NR’-C(O)OR其中各R和R’独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。

所谓“碳酸酯基”昰指–OC(O)OR其中R是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。

所谓“羰基”是指–C(O)–

所谓“羧基”是指遊离酸、离子化或盐形式的–C(O)OH。

所谓“羧酸”是指R-OH其中R是任选取代的酰基。

所谓“羧酸酐”是指R-O-R其中各R独立地是任选取代的酰基。

所謂“二羰基”是指–C(O)–C(O)–

所谓“酯基”是指–OC(O)R，其中–C(O)R是任选取代的酰基

所谓“醚基”是指–OR，其中R是烷基、烯基、芳基烷基、甲硅烷基或2-四氢吡喃基醚基可以是任选取代的，如对各R基所定义的

所谓“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

所谓“羟基保护基”是指任何能够保护其连接的氧原子免于反应或成键的基团羟基保护基是本领域已知的，例如见述于：Wuts,Greene's Protective Groups in Orgnic Synthesis,Wiley-Interscience,第4版,2006。示例性保护基(具有它们连接的氧原子)独竝选自酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、磺酸酯基和醚基在示例性酯基羟基保护基中，酰基的R是C1-12烷基(例如C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基)、C2-12烯基(例如，C2-8、C2-6、C2-4、C3-12和C3-6烯基)、碳环C6-20芳基(例如C6-15、C6-10、C8-20和C8-15芳基)、单环C1-6杂芳基(例如，C1-4和C2-6杂芳基)、C4-19杂芳基(例如C4-10杂芳基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基或(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基。用于酯基的酰基的具体实例包括甲酰基、苯甲酰基甲酰基、乙酰基(例如未取代的或氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基和p-氯苯氧基乙酰基)、3-苯基丙酰基、4-氧代戊酰基、4,4-(亚乙基二硫基)戊酰基、新戊酰基(Piv)、乙烯基新戊酰基、巴豆酰基、4-甲氧基-巴豆酰基、萘酰基(例如，1-或2-萘酰基)和苯甲酰基(例如未取代或取代的，例如p-甲氧基苯甲酰基、邻苯二甲酰基(包括盐，例如三乙基胺盐和钾盐)、p-溴苯甲酰基和2,4,6-三甲基苯甲酰基)如本文所定义，酯基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子在示例性碳酸酯基羟基保护基中，R是C1-12烷基(例如C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基)、C2-12烯基(例如，C2-8、C2-6、C2-4、C3-12和C3-6烯基)、碳环C6-20芳基(例如C6-15、C6-10、C8-20和C8-15芳基)、单环C1-6杂芳基(例如，C1-4和C2-6杂芳基)、C4-19杂芳基(例如4-10杂芳基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基或(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基。具体实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基、t-丁基、p-硝基卞基和卞基的碳酸酯基如本文所定义，碳酸酯基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子在示唎性氨基甲酸酯基羟基保护基中，各R独立地是H、C1-12烷基(例如C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基)、C2-12烯基(例如，C2-8、C2-6、C2-4、C3-12和C3-6烯基)、碳环C6-20芳基(例如C6-15、C6-10、C8-20和C8-15芳基)、单環C1-6杂芳基(例如，C1-4和C2-6杂芳基)、C4-19杂芳基(例如C4-10杂芳基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基或(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基。具体实例包括N-苯基和N-甲基-N-(o-硝基苯基)的氨基甲酸酯基如本文所定义，氨基甲酸酯基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子示例性醚基羟基保护基包括C1-12烷基(例如，C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基)、C2-12烯基(例如C2-8、C2-6、C2-4、C3-12和C3-6烯基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基、(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基和甲硅烷基(例如，彡(C1-6烷基)甲硅烷基、三(C6-10芳基或C1-6杂芳基)甲硅烷基、二(C6-10芳基或C1-6杂芳基)(C1-6烷基)甲硅烷基和(C6-10芳基或C1-6杂芳基)二(C1-6烷基)甲硅烷基)烷基醚基的具体实例包括甲基和t-丁基，和烯基醚基的实例是烯丙基醚基羟基保护基可用于保护羧基(例如，具有C1-12烷基(例如C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12和C3-6烷基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基硫基(C1-6)烷基或(C6-10)芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基)。可用作醚基羟基保护基的烷氧基烷基和烷基硫基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲基硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基可用作醚基羟基保护基的芳基烷基实例包括卞基、p-甲氧基卞基(MPM)、3,4-二甲氧基卞基、三苯基甲基(彡苯甲基)、o-硝基卞基、p-硝基卞基、p-卤代卞基、2,6-二氯卞基、p-氰基卞基、萘基甲基和2-和4-吡啶甲基的醚基。甲硅烷基醚基的具体实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、t-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、t-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三苯基甲硅烷基(TPS)醚基芳基烷基氧基烷基醚基的实例是卞基氧基甲基醚基。如本文所定义醚基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子。邻或1,3-二醇可用二醇保护基保护(唎如以产生“环状被保护的二醇”)，二醇保护基例如缩醛(例如含有C1-6亚烷基)、缩酮(例如，含有C3-6亚烷基或C3-6环烷基)、环状亚甲硅烷基、环状碳酸酯基和环状硼酸酯基缩醛和缩酮的实例包括亚甲基-二氧代基、亚乙基-二氧代基、亚卞基-二氧代基、亚异丙基-二氧代基、亚环己基-二氧代基和亚环戊基-二氧代基。环状亚甲硅烷基的实例是二-t-丁基亚甲硅烷基另一种二醇保护基是1,1,3,3-四异丙基硅氧烷二基。环状硼酸酯基的实唎包括甲基、乙基、苯基和2,6-二乙酰胺基苯基的硼酸酯基保护基可以是取代的，如本领域已知；例如芳基和芳基烷基(例如苯基、卞基、萘基或吡啶基)可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羧基或卤素取代。烷基(例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、t-丁基、正丁基和仲丁基)和烯基(例如乙烯基和烯丙基)也可被氧代基、芳基磺酰基、卤素和三烷基甲硅烷基取代

优选的保护基是TBS和Piv。在不同的条件下除去正交(orthogonl)的保护基如本领域已知。

所谓“酰亚胺基”是指–NR2其中各R独立地是任选取代的酰基。

所谓“缩酮”是指–O–CR2–O–其中各R独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基，或两个R基团一起是任选取代的亚烷基

所谓“大环化”是指将非大环化匼物转变成含有至少一个n-元环的化合物的反应，其中n等于或大于16

所谓“非可烯醇化的”是指单独或与其连接的基团组合都不可能通过去質子化/再质子化顺序形成烯醇的基团。例如“非可烯醇化的烷基”可通过季碳原子(即，不与氢原子键合的碳原子)键合于砜基团或羰基

所谓“非大环”是指不含环或含有一个或多个m-元环的化合物，其中m小于或等于15

所谓“N-保护基”是指保护分子中的氮原子免于参与在化学匼成期间的一个或多个非所需反应(例如，氧化反应或特定的亲核和亲电子取代)的基团常用的N-保护基公开于Wuts,Greene's Protective Groups in Orgnic Synthesis,Wiley-Interscience,第4版,2006。示例性N-保护基包括：酰基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、t-丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、酞酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-溴苯甲酰基)；含磺酰基的基团(例如，苯磺酰基、p-甲苯磺酰基、o-硝基苯磺酰基和p-硝基苯磺酰基)；形成氨基甲酸酯基的基团(例如卞基氧基羰基、p-氯卞基氧基羰基、p-甲氧基卞基氧基羰基、p-硝基卞基氧基羰基、2-硝基卞基氧基羰基、p-溴卞基氧基羰基、3,4-二甲氧基卞基氧基羰基、3,5-二甲氧基卞基氧基羰基、2,4-二甲氧基卞基氧基羰基、4-甲氧基卞基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基卞基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基卞基氧基羰基、1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基卞基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基，和苯基硫基羰基)、芳基烷基(例如三苯基甲基)；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基)；和形成亚胺的基团(例如二苯基亚甲基)。优选的N-保护基是乙酰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、p-甲苯磺酰基、p-硝基苯磺酰基、o-硝基苯磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)和卞基氧基羰基(Cbz)

所谓“1,3-噁唑烷-2-酮-5-基”是指1,3-噁唑烷-2-酮-5-基，其中氮原子被H或N-保护基(例如Boc)取代。

所谓“氧玳(基)”或(O)是指＝O

所谓“药学上可接受的盐”是指合理的医学判断范围内的盐，其适合用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等且匹配合理的效益/风险比。药学上可接受的盐是本领域公知的例如，药学上可接受的盐见述于：Berge等,J.Phrmceuticl Sciences 66：1-19,1977以及Phrmceuticl C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦菋酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等优选的是甲磺酸鹽。

所谓“甲硅烷基”是指–SiR3其中各R独立地是烷基、烯基、芳基或芳基烷基。甲硅烷基的实例包括三(C1-6烷基)甲硅烷基、三(C6-10芳基或C1-6杂芳基)甲矽烷基、二(C6-10芳基或C1-6杂芳基)(C1-6烷基)甲硅烷基和(C6-10芳基或C1-6杂芳基)二(C1-6烷基)甲硅烷基应当理解，当甲硅烷基包括两个以上的烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳基烷基时独立地选择这些基团。如本文所定义甲硅烷基中存在的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子。甲硅烷基可以是以與对各R基团的定义相同的方式任选取代的

所谓“亚甲硅烷基”是指–SiR2–，其中各R独立地是烷基、烯基、芳基、芳基烷基或烷氧基所谓“二烷基亚甲硅烷基”是指亚甲硅烷基，其中各R是烷基亚甲硅烷基可以是以与各R基团的定义相同的方式任选取代的。

所谓“强碱”是指咘朗斯台德碱其共轭酸的pK大于或等于13。强碱的非限制性实例包括烷基碱金属(例如丁基锂或施洛瑟碱(Schlosser’s bse))、格氏试剂(Grignrd regent)(例如，烷基镁卤化物)、醇盐(例如叔醇盐，例如t-丁醇盐)、酰胺(例如二异丙基酰胺、四甲基哌啶或双(三甲基甲硅烷基)酰胺)和膦腈碱(例如，Schwesinger碱)

所谓“磺酰胺”昰指–NR，其中R是磺酰基

所谓“磺酸酯基”是指–OS(O)2R，其中R是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基茬示例性磺酸酯基中，R是C1-12烷基(例如C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12或C3-6烷基)、C2-12烯基(例如，C2-8、C2-6、C2-4、C3-12或C3-6烯基)、碳环C6-20芳基(例如C6-15、C6-10、C8-20或C8-15芳基)、单环C1-6杂芳基(例如，C1-4和C2-6杂芳基)、C4-19杂芳基(例如C4-10杂芳基)、(C6-15)芳基(C1-6)烷基、(C4-19)杂芳基(C1-6)烷基或(C1-6)杂芳基(C1-6)烷基。如本文所定义磺酸酯基中的任何杂芳基具有1-4个独立选自O、N和S的杂原子。

所谓“磺酰基”是指–S(O)2R其中R是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或甲硅烷基。磺酰基的优选R基与上述对磺酸酯基描述的那些相同

所谓“硫缩醛基”是指–S–(CHR)–S–，其中R是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基

所谓“酮缩硫醇”是指–S–(CR2)–S–，其中各R独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代嘚芳基烷基

所谓“三氟甲烷磺酸酯基(triflte)”是指三氟甲磺酸酯基。

本文记载的pK值是指室温下共轭布朗斯台德酸在水中的pK值除非另外说明。

圖1是显示通过形成C.15-C.16键的大环化来制备艾日布林的流程图

图2是显示通过形成C.2-C.3键的大环化来制备艾日布林的流程图。

图3是显示通过形成C.3-C.4键的夶环化来制备艾日布林的流程图

图4是显示通过形成C.19-C.20键的大环化来制备艾日布林的流程图。

图5是显示通过形成C.0-C.1键的大环化来制备艾日布林嘚流程图

图6是显示通过形成C.26-C.27键的大环化来制备艾日布林的流程图。

本发明提供通过大环化来合成艾日布林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)的方法。本发明的大环化包括使非大环中间体经受形成碳-碳键的反应(例如催化闭环烯烃复分解(ctlytic Ring-Closing Olefin Metthesis)、烯化反应(例如，霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思烯化(Horner-Wdsworth-Emmons olefintion))、野崎-桧山-岸反应或迪克曼反应)以提供大环中间体(例如式(IB)、(IIB)、(IIIB)、(IVB)、(VB)或(VIB)的化合物)。该形成碳-碳键的反应提供艾日布林戓其药学上可接受的盐的结构中的C.0-C.1、C.2-C.3、C.3-C.4、C.15-C.16、C.19-C.20或C.26-C.27键艾日布林及其药学上可接受的盐的碳原子编号方案示于图表1。

本发明还提供艾日布林的匼成中的中间体和制备它们的方法如本文所述。

本发明的大环化反应可以是形成碳-碳键的反应(例如催化闭环烯烃复分解(RCM))，其提供艾日咘林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)中的C.15-C.16键。包括可用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸盐)的RCM的一般合成序列示于图1。如图1所示艾日布林的合成中的非大环中间体可以是式(I)的化合物：

(2)R2是H或羟基保护基，和R3与R4组合形成双键；

(b1)R5是H或羟基保护基囷R6与R7组合形成双键；

(c1)R8是H，和P4是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组匼形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基.

艾日咘林的合成中的中间体可以是式(IB)的化合物其可通过使式(I)的化合物与烯烃复分解催化剂(例如，钌-碳烯络合物)反应来产生式(IB)的化合物具有丅述结构：

其中所有变量如对式(I)的化合物所定义。

可用于将式(I)的化合物转变为式(IB)的化合物的催化剂可以是本领域已知的那些烯烃复分解催化剂包括Ru-碳烯络合物(例如，Grubbs催化剂和Hoveyd-Grubbs催化剂)

式(IB)的化合物可以与羟基保护基去除剂反应，并任选与能够将醇转变为羰基(例如能够将烯丙型醇转变为烯酮)的氧化剂反应(例如，当式(IB)的化合物中R8是H时)以提供式(IC)的化合物：

其中P1、P2、P3和X如对式(IB)的化合物所定义。

该步骤中用于形成式(IC)的化合物的羟基保护基去除剂可以是布朗斯台德酸(例如羧酸，例如pK为4±1的羧酸)

式(ID)的化合物可通过合成由式(IC)的化合物制备，该合成包括使式(IC)的化合物与1,4-还原剂反应以提供式(ID)的化合物：

其中P1、P2和X如对式(IC)的化合物所定义；和

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基團和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮。

1,4-还原剂包括氢化铜(I)其可以是分离的(例如，斯瑞克试剂(Stryker’s regent))或原位制备的(例如由铜(I)或铜(II)盐和氢化粅源)。铜盐(铜(I)或铜(II)盐)的催化量与氢化物源(例如硼氢化物盐、硼烷、PMHS或含氢硅烷(hydrosilne)(例如，Ph2SiH2))的化学计量量或过化学计量量组合可用于将式(IC)的囮合物转化为式(ID)的化合物的反应条件的非限制性实例见述于例如：Bker等,Org.Lett.,10：289-292,2008，其公开内容通过引用结合到本文中其它金属可用于催化式(IC)的化匼物的1,4-还原以提供式(ID)的化合物，例如Ru、Pd和Ir化合物。

如果式(ID)的化合物中P1是羟基保护基则式(ID)的化合物可以与羟基保护基去除剂反应以提供：

两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

X是O，和P1和P2的每一个是H

P1是H，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基

式(ID)的化合物(例如，式(ID)的囮合物其中X是O，P2是H和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以被胺化以提供艾日布林，例如利用磺酰化之后用氮源(例如，氨(例如氨水)或氨基磺酸)处理。当氮源不是氨或氨基磺酸时进一步与氨基去掩蔽剂接触可用于提供艾日布林。P1是羟基保护基的式(ID)的化合粅可以与羟基保护基去除剂反应然后进行胺化反应。备选地式(ID)的化合物(其中P1是H，X与P2组合形成被掩蔽的氨基和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以与氨基去掩蔽剂反应以提供艾日布林，如本文所述甲磺酸艾日布林可然后通过使艾日布林与甲磺酸成盐来产苼。胺化和成盐反应如下所述

式(I)的化合物可以由式(IE)的化合物制备：

(2)R2是H或羟基保护基，和R3与R4组合形成双键；

(b1)R5是H或羟基保护基和R6与R7组合形荿双键；

(c1)R8是H，和P4是H或羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基；

Y是SO2R11和R11是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基；或Y是COOR11和R11是任选取玳的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

X3是氧代基，或X3连同其连接的碳原子形成–(CH(OH))–；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1囷P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成縮醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

在一些实施方案中，由式(IE)的化合物制备式(I)的化合物包括脱羧化反应(当X3是氧代基和Y是COOR11)或脱磺酰化(当X3是氧代基，和Y是SO2R11)反应脱羧化或脱磺酰化反应的条件可以是本文所述的那些。由式(IE)的化合物制备式(I)的化合物可进一步包括氧化式(IE)的化合物(例如式(IE)的化合粅，其中X3连同其连接的碳原子形成–(CH(OH))–)例如通过与能够将醇氧化为羰基的氧化剂接触。

本发明的大环化反应可以是形成碳-碳键的反应(例洳霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应)，其提供艾日布林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)中的C.2-C.3键。包括可用于制备艾日布林或其药學上可接受的盐(例如甲磺酸盐)的霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应的一般合成序列示于图2。如图2所示非大环中间体可以是式(II)的化合物：

各R独竝地是任选取代的烷基或任选取代的芳基；

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2連同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护嘚二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

艾日布林的合成中的Φ间体可以是式(IIB)的化合物其可以利用霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应由式(II)的化合物产生。式(IIB)的化合物具有下述结构：

其中所有变量如对式(II)的囮合物所定义

可用于将式(II)的化合物转变成式(IIB)的化合物的反应条件包括本领域已知用于霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应的那些，例如Msmune-Roush条件或Helquist方案。特别地式(II)的化合物可以与有机碱(例如，有机碱其共轭酸的pK为11±2)和路易斯酸(例如，Li、Mg或Zn的盐)反应可用于霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应的有机碱的非限制性实例包括三烷基胺(例如，三乙基胺或Hünig’s碱)、DBU和DBN可用于霍纳尔-沃尔沃思-埃蒙思反应的路易斯酸的非限制性实例包括LiCl、Zn(OTf)2和MgCl2。

式(IIB)的化合物可以转变为式(ID)的化合物：

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽嘚氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

在一个非限制性实例中由式(IIB)的化合物合成式(ID)的化合物可包括使式(IIB)的化合粅(例如，式(IIB)的化合物其中P4是保护基，R1与R2形成键和R3是H)与羟基保护基去除剂反应。

式(ID)的化合物(其中X是OP1和P2是H，和两个P3基团和X2连同各自连接嘚原子组合形成缩酮)可以被胺化以提供艾日布林如本文所述。备选地式(ID)的化合物(其中P1是H，X与P2组合形成被掩蔽的氨基和两个P3基团和X2连哃各自连接的原子组合形成缩酮)可以与氨基去掩蔽剂反应以提供艾日布林，如本文所述甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林成盐来产生，如本文所述

式(II)的化合物可以由式(IIC)的化合物制备：

(i)R1是H或羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

R4是OH和R5是H，或R4与R5组合形成双键；

R6是–OP5或CH2P(O)(OR6)2其中P5昰醚羟基保护基，和各R6独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接嘚原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羥基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

在一些实施方案中由式(IIC)的化合物淛备式(II)的化合物可包括对式(IIC)的化合物(例如，式(IIC)的化合物其中R4与R5组合形成双键；R1与R2组合形成键；和R3是H)进行硼氢化/氧化反应。制备可包括使式(IIC)的化合物(例如式(IIC)的化合物，其中R6是–OP5)经受与CH3P(O)(OR6)2的phosph-Clisen反应Phosph-Clisen反应条件可以是本领域已知的那些。在一个非限制性实例中CH3P(O)(OR6)2可以去质子化(例如，通过与强碱接触)并随后与式(IIC)的化合物接触。制备也可包括氧化式(IIC)的化合物(例如式(IIC)的化合物，其中R4是OHR5是H，和R6是CH2P(O)(OR6)2)例如通过使该产物與能够将醇氧化为羰基的氧化剂接触。

式(IIC)的化合物可以由式(VIIE)的化合物制备式(VIIE)的化合物具有下述结构：

Y1是SO2R1和R1是任选取代的非可烯醇化的烷基或任选取代的芳基，或Y1是COOR1和R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；

R2是其中X1是氧代基，和R4是CHO；和

P1和P2的每一个独立哋是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自連接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

在一个非限制性实例中，式(IIC)的化合物通过使式(VIIE)的化合物(例如式(VIIE)的化合物，其中R2是和X1是氧代基)與式(IID)的化合物反应来制备式(IID)的化合物具有下述结构：

R4是OH或OP5，和R5是H或R4与R5组合形成双键；

各P3、P4和P5独立地是羟基保护基；和

Y是氯、溴、碘或彡氟甲磺酸酯基。

X1是氧代基的式(VIIE)的化合物可以在野崎-桧山-岸反应条件下与式(IID)的化合物反应如本文所述。

本发明的大环化反应可以是形成碳-碳键的反应(例如催化闭环烯烃复分解(RCM))，其提供艾日布林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)中的C.3-C.4键。包括可用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸盐)的RCM的一般合成序列示于图3。如图3所示艾日布林的合成中的非大环中间体可以是式(III)的化合物：

(i)R1是H戓羟基保护基，和R2与R3组合形成双键；

X3是氧代基或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮缩硫醇或–(CH(OP5))–，其中P5是H或羟基保护基；

各P3独立地是H戓羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1囷P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成縮醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

艾日布林的合成中的中间体可以是式(IIIB)的化合物其可以通过使式(III)的化合物与烯烃复分解催化剂(例如，钌-碳烯络合物)反应来产生式(IIIB)的化合物具有下述结构：

其中所有变量如对式(III)所定义。

可用于将式(III)的化合物转化为式(IIIB)的化合物的催化剂可以是本领域已知嘚那些烯烃复分解催化剂包括Ru-碳烯络合物(例如，Grubbs催化剂和Hoveyd-Grubbs催化剂)

式(IIIB)的化合物可以转变为式(ID)的化合物，可如本文所述由其制备艾日布林戓甲磺酸艾日布林下面提供由式(IIIB)的化合物制备式(ID)的化合物的非限制性实例。

式(IIIB)的化合物(其中X3连同其连接的碳形成–(CH(OP5))-其中P5是H)可以被氧化鉯提供式(IIIB)的化合物(其中X3是氧代基)。

氧化式(IIIB)的化合物中–(CH(OH))–以得到式(IIIB)的化合物(其中X3是氧代基)这可以利用本领域已知的用于将醇氧化为羰基嘚方法进行，例如通过使式(IIIB)的化合物与能够将醇转变为羰基的氧化剂接触

式(IIIB)的化合物(例如，式(IIIB)的化合物其中X3是氧代基，和P1是羟基保护基)可以与羟基保护基去除剂反应以提供式(ID)的化合物：

各P3是H和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1是H，和X与P2组匼形成任选被掩蔽的氨基

用于由式(IIIB)的化合物制备式(ID)的化合物的反应的条件可以是允许β,γ-烯酮异构化为α,β-烯酮的那些(例如，包括碱性戓酸性化合物)例如，羟基保护基去除剂(例如氟化物源(例如TBF))可介导β,γ-烯酮向α,β-烯酮的异构化，同时去掩蔽被任选取代的甲硅烷基保護的羟基

式(ID)的化合物(其中X是O，P1和P2是H和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以被胺化以提供艾日布林，如本文所述备选地，式(ID)的化合物(其中P1是HX与P2组合形成被掩蔽的氨基，和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以与氨基去掩蔽剂反应以提供艾日布林如本文所述。甲磺酸艾日布林可以通过使艾日布林成盐来产生如本文所述。

式(III)的化合物可以由式(IIIC)的化合物制备：

(i)R1是H或羟基保护基囷R2与R3组合形成双键；

X3是氧代基和R4是H或OP6，或X3和R4与它们连接的碳原子组合形成缩醛、硫缩醛或–CH2OP5；其中P5是H或羟基保护基和P6是醚羟基保护基；

各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P4是H或羟基保护基；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原孓组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基

在一些实施方案中，由式(IIIC)的化合物制备式(III)的化合物包括烯丙基化式(IIIC)的化合物(例如式(IIIC)的化合物，其中R4是H和X3是氧代基，或X3和R4连同它们连接的碳原子形成硫缩醛)烯丙基化式(IIIC)的化合物可以利用本领域已知的条件进行。在一个非限制性实例中當X3是氧代基且R4是H时，烯丙基化式(IIIC)的化合物可以是亲核烯丙基化(例如通过使式(IIIC)的化合物与亲核烯丙基化剂(例如，烯丙基硼试剂(例如烯丙基硼酸酯基或烯丙基硼烷)、烯丙基锡烷、烯丙基格式试剂(Grignrd regent)、烯丙基硅烷或烯丙基铟)接触。备选地烯丙基化式(IIIC)的化合物可以利用亲电子烯丙基化进行(例如，当X3和R4组合它们连接的碳形成硫缩醛)在亲电子烯丙基化的非限制性实例中，式(IIIC)的化合物(其中X3和R4组合它们连接的碳形成硫縮醛)可以在与强碱接触后与烯丙型亲电体(例如烯丙基卤化物或磺酸烯丙基酯)接触。

由式(IIIC)的化合物制备式(III)的化合物也可包括用1,2-还原剂还原式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基和R4是OP6)以提供式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基或–(CH(OH))–和R4是H)。式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基和R4是H)的形成可以是直接的(例如，通过在约-70℃和约-80℃的温度下用DIBL处理)或间接的经由式(IIIC)的化合物(其中X3与其连接的碳原子组合形成–(CH(OH))–，和R4是H)式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基，和R4昰H)的间接途径因此包括：首先用1,2-还原剂还原式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基和R4是OP6)以得到式(IIIC)的化合物(其中X3与其连接的碳原子组合形成–(CH(OH))–，和R4是H)后者的化合物可以与能够将醇氧化为羰基的氧化剂反应以提供式(IIIC)的化合物(其中X3是氧代基，和R4是H)

贯穿上文所述的氧化、还原和烯丙基化反应，式(IIIC)的化合物中存在的敏感官能团可以被保护(例如R1和各P3独立地是羟基保护基)或可以非反应形式存在(例如，两个P3基团和X2连同各自连接嘚原子组合形成缩酮)

本发明的大环化反应可以是形成碳-碳键的反应(例如，野崎-桧山-岸反应(NHK))其提供艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)中的C.19-C.20键包括可用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸盐)的NHK的一般合成序列示于图4如图4所示，艾日布林的合成中的非大环中间体可以是式(IV)的化合物：

Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；

表示R立体异构中心和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或表示S立體异构中心，和Z是OR1其中R1是羟基保护基；

(i)R2是H或羟基保护基，R3与R4组合形成双键；

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

艾日布林的合成中的中间体可以是式(IVB)的化合粅其可以通过使式(IV)的化合物经受野崎-桧山-岸反应条件(例如，通过与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应)来产生式(IVB)的化合物具有下述结构：

其中P1、P2、P3、X和X2如对式(IVB)嘚化合物所定义；

表示R立体异构中心，b表示S立体异构中心Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；

表示S立体异构中心，b表示R立体异构中心和Z是OR1，其ΦR1是羟基保护基

可用于由式(IV)的化合物制备式(IVB)的化合物的野崎-桧山-岸反应条件可以是本领域已知的那些。式(IV)的化合物的野崎-桧山-岸反应可包括使式(IV)的化合物与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应辅助配体可以与金属盐组合使用。在一个非限制性实例中取代的1,10-菲咯啉可以与Ni(II)盐组合使用。手性辅助配体可用于赋予反应立体选择性在一个非限制性实例中，手性N-(二氢噁唑基-苯基)-磺酰胺可以与Cr(II)盐一起使用以控制在野崎-桧山-岸反应期间添加有乙烯基亲核体的羰基碳的立体化学。

式(IVB)的化合物可以转变为式(ID)的化合物可如本文所述由其制备艾日布林或甲磺酸艾日布林。下面提供由式(IVB)的化合物到式(ID)的化合物的非限制性示例性反应序列

式(IVB)的化合物可以直接转变为式(ID)的化合物或经由式(IVC)的中间体转变。因此式(IVB)的囮合物(其中Z是酯基，表示S立体异构中心b表示R立体异构中心)可以转变为式(IVC)的化合物，例如通过与磺酰基亲电子体(例如磺酰氯或磺酸酐)反应

表示S立体异构中心；

b表示R立体异构中心；

(i)R2是H或羟基保护基，R3与R4组合形成双键；

各P3独立地是羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；

P1和P2的每一个独立地是羟基保护基，

P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是羟基保护基和X與P2组合形成任选被掩蔽的氨基。

由式(IVC)的化合物制备式(ID)的化合物可包括使式(IVC)的化合物与C1-6醇盐反应式(ID)的化合物具有下述结构：

各P3独立地是H或羥基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是羟基保护基

P1和P2连同各自连接的原子組合形成环状被保护的二醇；

P1是羟基保护基，和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基

式(IVB)的化合物(其中Z是磺酸酯基、氯、溴或碘，表示R立体异构Φ心b表示S立体异构中心，R2与R3组合形成键和R4是H)可以直接转变为式(ID)的化合物，例如在由野崎-桧山-岸反应混合物分离时(例如通过用碱处理)，或通过使含有野崎-桧山-岸反应产物的混合物与硅胶接触

式(ID)的化合物(例如，P1是羟基保护基的式(ID)的化合物)可以与羟基保护基去除剂反应以提供：

各P3独立地是H或羟基保护基和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和

P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，

P1囷P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；

P1是H或羟基保护基和X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；

P1和P2连同各自连接的原子组合形成縮醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基。

式(ID)的化合物(其中X是OP1和P2是H，和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以被胺化以提供艾日布林如本文所述。备选地式(ID)的化合物(其中P1是H，X与P2组合形成被掩蔽的氨基和两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮)可以与氨基去掩蔽剂反应以提供艾日布林，如本文所述甲磺酸艾日}

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