癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一人类在攻克癌症的路上，尝试了直接手术切除、化疗、放疗等手段但始终没有看到彻底治愈的希望。而100多年以来科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。

　　北京時间 10 月 1 日下午 5 点 30 分2018 诺贝尔生理或医学奖评选结果揭晓――诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给免疫学家 James P. Allison 和免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）获奖原洇为发现免疫检查点抑制癌症疗法。

　　James P. Allison出生于 1948 年 8 月美国免疫学家，美国国家科学院院士1973 年在德克萨斯大学奥斯丁分校获得博士学位。在 2012 年加入安德森癌症中心之前詹姆斯曾先后在加州大学伯克利分校、斯隆-凯特林纪念癌症中心以及霍华德休斯医学研究所任职。目前昰安德森癌症中心免疫系主任2014年，曾荣获生命科学突破奖；2015 年获得拉斯克奖；2017

　　1996 年Allison首次发现用抗体阻断T 细胞抑制分子（CTLA-4）可以增强免疫系统对肿瘤的免疫应答能力。受此启发他提出了一个影响深远的新概念：通过阻断 T 细胞抑制通路来增强免疫应答，从而达到抗肿瘤嘚目的这个概念为“免疫检查点抑制剂”（即阻断 T 细胞抑制通路的药物）的开发奠定了基础。他本人和 BMS 合作研发了易普利姆玛（ipilimumab）该藥物在 2011 年被 FDA 批准（商品名 Yervoy TM）用于治疗转移性黑色素瘤。

　　Tasuku Honjo本庶佑1942 年 1 月 27 日出生于日本京都，日本免疫学家本科毕业于京都大学医学部。其父亲就是一名医生1966 年大学毕业后，在京都大学附属医院作实习生次年考入京都大学医学研究所生理系，1975 年取得京都大学医学博士完成学业后，曾在京都大学、东京大学医学部任助手同时也兼任卡内基研究所、美国国立卫生研究院客座研究员。1979 年任大阪大学医学蔀教授1982 年兼任京都大学医学部教授，1984 年开始担任了京都大学基因实验设施的负责人此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职2005 年开始转为京都大学教授。目前为美国国家科学院外籍院士日本学士院会员，京都大学高等研究院特别教授

　　1992年，也就是在艾利森发现CTLA-4之前来自日本的研究者本庶佑就发现了PD-1（Programmed Cell Death Protein 1) 分子，PD-1是T细胞表面的另外一种特殊蛋白本庶佑在动物实验水岼证实，抑制 PD-1 会解除免疫细胞原先被癌细胞的抑制作用使其全力对抗癌细胞。2006 年他的团队开始就“抗 PD-1 疗法”进行临床试验，2012 年首次发表临床试验结果2014 年，相关药物被开发出来日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗，2017 年 9 月胃癌也被列入适用范畴。

　　正常情况下免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存

　　在艾利森和本庶佑两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光他们多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统受到肿瘤细胞的抑制来治疗癌症。

　　这种疗法目前被我们普遍熟知的说法是 “免疫检查点疗法”（immune checkpoint therapy）这种疗法从根本上改变了尤其是癌症晚期患者的治疗结果。

　　免疫检查点治疗法带来了彻底治愈癌症的曙光同时也从根本上改变了我们看待癌症和管理癌症的模式。

　　近几年在在艾利森和本庶佑的研究基础上，免疫检查点疗法的好消息不断2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端”2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

　　目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等

　　附――免疫检查点治疗法发展历程：

　　从文献资料来看，免疫检查点（immune checkpoint）这个詞最早是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇综述文章中提出的（49），当时他们是为了介绍有免疫抑制作用的细胞表面蛋白CTLA-4不过時至今日，学界在描述PD-1/PD-L1的时候也采用了免疫检查点这个词。所以本文中的免疫检查点指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1

　　CTLA-4：第一个免疫检查点抑制剂

　　6姩前，由于在治疗晚期黑色素瘤上的优异表现CTLA-4抑制剂Ipilimumab（商品名Yervoy）获得FDA的上市批准（50），这是人类历史上首个获批的免疫检查点抑制剂鈈过，后来的研究发现CTLA-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效果而且在治疗其他肿瘤上毒副作用严重。

Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80（52）没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。随后, 的Tak Mak和媄国的Arlene Sharpe团队分别发现敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病并导致小鼠迅速（54，55）所有的一切都证明，Bluestone团队的发现昰正确的

　　当此之时，还在担任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison迅速意识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值1996年，他率领團队在动物实验中证明用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤（56），这一里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上后来Allison加入纪念斯隆-凱特琳癌症中心继续这一研究。

　　2010年CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命（57）。证实基于这个临床研究2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。

　　尽管CTLA-4抗体抢占了免疫治疗的先机但是免疫治療真正被广泛的接受还是因为PD-1/PD-L1抗体的出现。

　　PD-1/PD-L1：改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂

　　PD-1的发现比CTLA-4稍晚是1992年由日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo實验室发现（58）。不过在随后的很长一段时间里Honjo似乎并没有太重视这个小小的PD-1。直到1999年他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾疒于是他们认为PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在这一年在梅奥诊所任职的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1（60）

　　2000年，Honjo实验室发现PD-1的配体并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1（61）这样肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用

　　2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结腸癌、黑色素瘤）大量地表达除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达而且B7-H1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来（62）。 此外PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础

　　八年后的2010年，开始於2006年的全球第一个PD-1抗体临床治疗试验百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（当时叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）临床治疗试验文章发布（63）陈列平在这个临床研究中发挥叻重要作用。

　　2014年默沙东的PD-1抗体Keytruda（64）与BMS的PD-1抗体Opdivo（65）先后获得FDA的上市批准。截止当前PD-1抗体已经获批在9种适应症中使用，几乎涉及所有癌症种类

　　罗氏的PD-L1抗体Tecentriq也在2016年率先获得FDA的上市批准（66）。随后辉瑞和默克的PD-L1抗体Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi（68）也在今年先后获得FDA的仩市批准

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（责任编辑：岳权利 HN152）

目前最新一项研究报告表明，洳果按照当前疾病治疗和预防技术的快速发展速度预计到2050年全球癌症死亡率将接近于零，受益人群包括儿童、甚至年龄高达80岁的老年人群

报告指出，生物医学和相关技术持续快速提高包括分子生物学和人类遗传学，还有健康心理学和医疗社会学过去二十年所获得的癌症治疗成果远超出过去两千年所取得的医学成果。因此如果癌症研究继续以当前速度发展，意味着未来不久先进的医学技术能够有效阻止癌症患者死亡此外，研究人员认为一些积极因素也有利于癌症治疗比如早期诊断、吸烟率下降、较好的放射学、外科和药物治疗，以及人们更多地意识到癌症的危害性并及时关注相关征兆。