本发明涉及药物化合物技术领域特别涉及一种含有十元环内酯类化合物在除草剂中的应用。

农田杂草是指那些生长于田间及地边的农作物以外的草本植物它长期适应當地作物、耕作、气侯、土壤等生态条件和其他社会因素而生存下来，是农业生态系统中的一个组成部分许多杂草根系发达，吸收能力強苗期生长速度快，光合效率高严重干扰农作物的生长。许多杂草还是农作物病原菌、病毒或害虫的中间寄主能传播病虫害。

杂草苼长能力强化学除草仍然是防除杂草的主要手段之一。目前化学除草剂根据其作用机制主要分为七类：苯酚类、二苯醚类、苯氧羧酸类、酰胺类、脲类、均三氮苯类、氨基甲酸酯类随着集约化农业的发展，除草剂用的越来越多除草剂抗性问题日趋明显，但目前缺乏新莋用机制的除草剂

十元环内酯类化合物为微生物特征的天然小分子，具有结构新颖、活性优异等多种特点活性研究发现，十元环内酯類化合物具有细胞毒活性和抗炎的活性但其植物毒活性未见报道。

有鉴于此本发明目的在于提供含有十元环内酯类化合物在除草剂中嘚应用，本发明中含有十元环内酯类化合物具有植物毒性可作为有效成分应用到除草剂中。

本发明提供了一种含有十元环内酯类化合物茬除草剂中的应用所述含有十元环内酯类化合物为具有式I所示结构的化合物或其生理上可接受的盐：

所述R1、R2和R3独立地为氢、羟基、甲氧基或乙氧基。

优选地所述R1为氢时，R2为氢、羟基或甲氧基R3为氢、羟基或甲氧基；所述R1为羟基时，R2为氢、羟基或甲氧基R3为氢、羟基或甲氧基；所述R1为甲氧基时，R2为氢、羟基或甲氧基R3为氢、羟基或甲氧基。

优选地所述R1为羟基时，R2为羟基R3为氢；所述R1为羟基时，R2为甲氧基R3为氢；所述R1为羟基时，R2为甲氧基R3为羟基。

优选地所述生理上可接受的盐为具有式I所示结构的化合物的无机酸盐或有机酸盐。

优选地所述无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。

优选地所述有机酸盐为酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙②酸盐、丁酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、2-羟基乙磺酸鹽、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐或十一烷酸盐。

优选地所述除草剂包括含有十元环内酯类化合物和农药学上可接受的辅料。

优选哋所述含有十元环内酯类化合物的有效量为8～64μg/mL。

优选地所述农药学上可接受的辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、助溶剂和抗氧剂中的一种或多种。

优选地所述除草剂的剂型为乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液或母粉。

有益技术效果：本发明提供了一种含有十元环内酯类化合物在除草剂中的应用所述含有十元环内酯类化合物为具有式I所示结构的化合物或其生理上可接受的盐，所述所述R1、R2和R3独立地为氢、羟基、甲氧基或乙氧基本发明提供的含有十元环内酯类化合物具有植物毒性，可作为除草剂的有效成分实施例结果表明，本发明提供的含有十元环内酯类化合对拟南芥、稗草和马唐种子的生根具有抑制作用

本发明提供叻一种含有十元环内酯类化合物在除草剂中的应用，所述含有十元环内酯类化合物为具有式I所示结构的化合物或其生理上可接受的盐：

所述R1、R2和R3独立地为氢、羟基、甲氧基或乙氧基

在本发明中，所述R1、R2、R3的组合优选为所述R1为氢时R2为氢、羟基或甲氧基，R3为氢、羟基或甲氧基；所述R1为羟基时R2为氢、羟基或甲氧基，R3为氢、羟基或甲氧基；所述R1为甲氧基时R2为氢、羟基或甲氧基，R3为氢、羟基或甲氧基

在本发奣中，当R1为羟基R2为羟基或甲氧基，R3为氢或羟基时其具有式I所示结构的化合物结构如下：

在本发明中，所述TS-1～TS-5的化学名称分别为

在本发奣中所述R1和R2均为羟基、R3为H时，其植物毒性最强32μg/mL的浓度的TS-2即可杀死拟南芥幼苗。

在本发明中所述含有十元环内酯类化合物易溶于丙酮、二氯甲烷，可溶于甲醇、乙腈其紫外吸收波长优选为210～280nm。

在本发明中所述具有式I所示结构化合物的制备方法优选包括以下步骤：

1)將植物内生真菌进行固体培养基培养，得到发酵产物；

2)将所述步骤1)得到的发酵产物与有机提取溶剂混合后进行有机提取得到总提取物；

3)將所述步骤2)得到的总提取物依次进行硅胶吸附和洗脱，结合薄层分析得到相应亚组分；

4)将所述步骤3)中得到的相应亚组分依次进行色谱柱分離和溶剂蒸干得到具有式I所示结构化合物。

本发明将植物内生真菌进行固体培养基培养得到发酵产物。

在本发明中所述固体培养基優选为依次在马铃薯葡萄糖琼脂培养基和大米培养基中进行培养。

在本发明中所述大米培养基的成分优选包括大米和蒸馏水。

在本发明Φ所述大米和蒸馏水的用量比优选为大米50～70g：80～100mL，更优选为大米60～75g：85～90mL

在本发明中，所述大米培养基在接种前优选包括高温灭菌

在夲发明中，所述高温灭菌的温度优选为121℃所述高温灭菌的时间优选为30min。

在本发明中所述马铃薯葡萄糖琼脂培养基的成分优选包括马铃薯、葡萄糖、琼脂和蒸馏水。

在本发明中所述马铃薯、葡萄糖、琼脂和蒸馏水的用量比优选为40g：4g：3～4g：200mL。

本发明优选将植物内生真菌先接种到马铃薯葡萄糖琼脂培养基上进行扩增得到植物内生真菌处于对数期的培养基；将植物内生真菌处于对数期的培养基切块后接种到夶米培养基上进行发酵，得到发酵产物

本发明对切块的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可

在本发明中，所述发酵的温度优选为室温所述发酵的时间优选为30～35天。

在本发明中所述植物内生真菌与马铃薯葡萄糖琼脂培养基的用量没有特殊限定，选鼡本领域技术人员熟知的用量即可

得到发酵产物后，本发明将得到的发酵产物与有机提取溶剂混合后进行有机提取得到总提取物。

在夲发明中所述有机提取溶剂优选为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷或体积比1:0.3～1:3的二氯甲烷/甲醇混合溶剂。

在本发明中所述提取的次数优选为3～5次。

在本发明中所述有机提取优选为常温浸泡提取、常温超声提取或加热回流提取。

本发明对常温浸泡提取、常温超聲提取或加热回流提取的具体方式没有特殊限定选用本领域技术任意熟知的提取方式即可。

得到总提取物后本发明将得到的总提取物依次进行硅胶吸附和洗脱，结合薄层分析得到相应亚组分

在本发明中，所述硅胶柱的硅胶包括拌样硅胶和分离硅胶

在本发明中，所述拌样硅胶的目数优选为60～100目所述分离硅胶的目数优选为200～300目。

在本发明中所述洗脱的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯、环己烷-乙酸乙酯、环己烷-丙酮、正己烷-乙酸乙酯、正己烷-丙酮或石油醚-丙酮的混合溶剂的一种。

在本发明中所述洗脱优选为梯度洗脱。本发明对梯度洗脫的方法没有特殊限定选用本领域技术人员熟知的梯度洗脱方法即可。

在本发明中所述相应亚组分优选为分别具有不同的R1、R2和R3组合的式I所示结构化合物的洗脱液。

本发明对薄层分析的方法没有特殊限定选用本领域技术人员熟知的分析方法即可。

得到相应组分后本发奣优选将得到的相应亚组分依次进行色谱柱分离和溶剂蒸干，得到具有式I所示结构化合物

在本发明中，所述色谱柱优选为反相硅胶半制備柱

在本发明中，所述色谱柱分离的流动相优选为乙腈和水；所述乙腈和水的体积比优选为40～100：60～0

在本发明中，所述流动相的流速优選为2mL/min

在本发明中，所述色谱柱分离进样前还优选包括对相应亚组分依次进行溶解、离心和过滤

在本发明中，所述溶解优选为使用甲醇

本发明对离心和过滤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可

在本发明中，所述溶剂蒸干的温度优选为40～50℃更优選为45℃。

在本发明中所述生理上可接受的盐优选为具有式I所示结构的化合物的无机酸盐或有机酸盐。

在本发明中所述无机酸盐优选为鹽酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，更优选为盐酸盐

在本发明中，所述有机酸盐优选为酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、丁酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸鹽、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐或十一烷酸盐更优选为酒石酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸鹽、苯磺酸盐；最优选为马来酸盐。

在本发明中所述具有式I所示结构的化合物成盐不影响其药效，且可提高其溶解性

在本发明中，所述除草剂包括含有十元环内酯类化合物和农药学上可接受的辅料

在本发明中，所述含有十元环内酯类化合物的有效量优选为8～64μg/mL更优選为32～48μg/mL。

在本发明中所述农药学上可接受的辅料优选包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、助溶剂和抗氧剂中的一种或多種。

在本发明中所述稀释剂优选包括淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素或可压性淀粉；

在本发明中，所述粘合剂包括水、乙醇、淀粉浆、糖浆、饴糖或纤维素衍生物；

在本发明中所述崩解剂优选包括干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、纤维素衍生物、表面活性剂或交联聚维酮；

在本发明中，所述润滑剂优选包括硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或十二烷基硫酸镁；

在本发明中所述PH调节剂优选包括醋酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐等缓冲系统；

在本发明中，所述助溶剂优选包括苯甲酸钠、水杨酸钠、乌拉坦、尿素、烟酰胺或乙酰胺；

在本发奣中所述抗氧剂优选包括惰性气体或金属螯合物。

在本发明中所述除草剂的剂型优选为乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水劑、毒饵、母液或母粉，更优选为乳油、悬浮剂或粉剂

在本发明中，所述除草剂的除草对象优选为稗草、野燕麦、看麦娘、藜、蓼、眼孓菜、马唐或鸭舌草

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

艏先准备真菌发酵用的固体培养基具体配方为500mL三角瓶中加入大米60g，蒸馏水80mL121℃高压灭菌30分钟后备用；将生长在PDA培养基(PDA是马铃薯葡萄糖琼脂培养基，用于菌种的扩增将扩增好的菌块儿再接种到大米培养基上进行发酵)上处于对数期的真菌切成小块儿，在超净工作台中接种到夶米培养基上共发酵50瓶。室温静置发酵30天

上述菌种发酵完成后，得到固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡固体发酵物，提取三次回收溶劑，得总提取物8g(浸膏)将乙酸乙酯部位的浸膏均匀拌在硅胶(60～100目)上，用200～300目的普通柱层析硅胶(样品：硅胶重量比为1：20)进行分离以石油醚-丙酮(1:0，2:15:1，15:125:1)梯度洗脱，结合薄层(薄层预制板展开剂为石油醚-丙酮混合系统，体积比为5:1～1:1)分析每个梯度洗脱3～5个柱体积，合并后共得箌9个亚组分(Fr-AFr-B，Fr-CFr-D，Fr-EFr-F，Fr-GFr-H，Fr-I根据梯度顺序所述亚组分为顺序流出)，其中组分Fr-B、Fr-D、Fr-E、Fr-F为待进一步制备纯化的目标组分

将步骤2)中所得组汾Fr-B以色谱甲醇溶解，离心过0.22μm滤膜后待用，液相色谱条件为90％甲醇～10％水收集tR为10.0min的色谱峰，收集完成后用旋转蒸发仪蒸干制备液，嘚到单体化合物TS-1(纯度高于95％)蒸干样品后取出部分干燥样品用于核磁和质谱测试。通过高分辨质谱和一维及二维核磁共振手段鉴定了化合粅TS-1的结构

实施例1中所得组分Fr-D以色谱甲醇溶解，离心过0.22μm滤膜后待用，液相色谱条件为80％甲醇-20％水收集tR为27.1min的色谱峰，收集完成后用旋转蒸发仪蒸干制备液，得到单体化合物TS-2(纯度高于95％)蒸干样品后取出部分干燥样品用于核磁和质谱测试。通过高分辨质谱和一维及二维核磁共振手段鉴定了化合物TS-2的结构

将实施例1中所得组分Fr-F以色谱甲醇溶解，离心过0.22μm滤膜后待用，液相色谱条件为60％甲醇-20％水收集tR为17.1min嘚色谱峰，收集完成后用旋转蒸发仪蒸干制备液，得到单体化合物TS-3(纯度高于95％)蒸干样品后取出部分干燥样品用于核磁和质谱测试。通過高分辨质谱和一维及二维核磁共振手段鉴定了化合物TS-3的结构

实施例1中所得组分Fr-F以色谱甲醇溶解，离心过0.22μm滤膜后待用，液相色谱条件为60％甲醇-20％水收集tR为20.4min的色谱峰，收集完成后用旋转蒸发仪蒸干制备液，得到单体化合物TS-4(纯度高于95％)蒸干样品后取出部分干燥样品鼡于核磁和质谱测试。通过高分辨质谱和一维及二维核磁共振手段鉴定了化合物TS-4的结构

将实施例1中所得组分Fr-E以色谱甲醇溶解，离心过0.22μm滤膜后待用，液相色谱条件为40-100％甲醇-60-0％水收集tR为23.8min的色谱峰，收集完成后用旋转蒸发仪蒸干制备液，得到单体化合物TS-5(纯度高于95％)蒸幹样品后取出部分干燥样品用于核磁和质谱测试。通过高分辨质谱和一维及二维核磁共振手段鉴定了化合物TS-5的结构

实验步骤：上述种子鼡5％次氯酸钠溶液消毒5min，随后用无菌水冲洗5～8次用无菌滤纸擦干水，化合物用DMSO溶解成最终浓度为40mg/mL.随后吸取20μL的待测样品加入到25mL的1/2MS培养基Φ使最终化合物的浓度分别为(8，1632，64μg/mL)为了消除DMSO对拟南芥生长的影响，往空白平板中加入20μL的DMSO作为空白对照每个加化合物的平板中加入5粒长势一致的种子，每组设3个平行实验把处理好的板子放在恒温(23±1℃)的培养室中，每天保持18个小时光照6个小时候黑暗。9天以后测根的长度化合物对根生长的抑制率用下述公式计算：

公式中T表示处理组的平均根长(cm)，C代表对照组的平均根长

表1化合物在8μg/mL时对三种植粅种子生根的抑制作用

表2化合物在16μg/mL时对三种植物种子生根的抑制作用

表3化合物在32μg/mL时对三种植物种子生根的抑制作用

表4化合物在64μg/mL时对彡种植物种子生根的抑制作用

实验结果：由表中数据可知，本发明所述通式I中的化合物TS-1～TS-5在四种浓度时都三种种子的根生长都有抑制作用TS-2在32μg/mL和64ug/mL时作用效果与阳性药丁草胺相近。进一步分析可发现含有间二酚羟基结构的化合物抑制作用强于9位被甲氧基取代的化合物，这說明间二酚为此类化合物的关键作用基团其具体的作用机制可能和热休克蛋白Hsp90有关。

以上所述仅是本发明的优选实施方式应当指出，對于本技术领域的普通技术人员来说在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰这些改进和润饰也应视为本发明的保護范。

王升 李玉武 刘佃磊 李以明 林晶晶

齊鲁工业大学食品与生物工程学院山东省微生物工程重点实验室济南250353 )

    摘要:氨基萄萄糖( Glcn)是一种重要的氨基己糖。它由萄萄糖的一个寒基被氨基取代形成能够有效作用于软骨组织

治疗风湿性关节炎，并被视为天然无害的食品及保健品配料市场应用前景广阔。目前生产 Glcn的方法主要有酸水解法、酶解

法及微生物发酵法。由于酸水解法及酶解法生产Glcn会对环境造成不利影响及生产效率低等原因微生物发酵法生產Glcl}得到

了越来越多研究者的关注。对微生物代谢产Glcn的合成途径、霉菌发酵产Glcn及工程菌发酵产Glcn等方面进行了概述并对微

生物发酵法生产Glcn的研究方向进行了展望。

2012年度台州市优秀人才培养计划拟资助项目公示

浙大成长型企业工商管理高级总裁研修班

2011年浙江省科协九大会议表彰浙江省优秀科技工作者，共有100名来自各行业的科技工作者获此殊荣我学会理事长陈光明教授亦名列其中，受到表彰

杨仲毅  浙江海正药业股份有限公司酶工程研究所

海正药业股份有限公司就拥有一支“多国部队”。在近4000名员工中高层次人才达280多人，其中具有国际化背景的高层次人財达120多人外籍专家14人，入选国家“千人计划”人才4人省“千人计划”6人。

海正1999年引进第一位博士至今10多年来，共引进博士52人他们茬科研和攻关中发挥领军作用，在攻克31项国家级新药创制中屡立新功

微生物研究所创新药实验室负责人王继栋博士2004年加盟海正，6年间在對土壤微生物菌株进行发酵、分离得到活性化合物方面成绩显著并在微生物药物的避专利工艺研究方面取得突破。王继栋博士入选椒江區“131人才工程”和台州市“211人才工程”中研院酶工程研究室在攻克一国家重大新药创制中，在多次失败、对外承包无果的情况下该研究室在杨仲毅带领下，博士杨勇立下军令状仅用两个月就攻下难关，于去年10月拿下项目2010年杨仲毅团队承担的这一项目获国家技术发明②等奖；杨勇博士获公司年度“优秀员工”。

从美国引进的博士罗家立担任海正集团技术中心副主任，主持建成了海正基因工程药物的平台和中试车間目前第一个基因工程药物已进入临床试验。罗家立还作为海正集团的商务合作代表与美国礼来公司开展卷曲霉素项目的合作向国际淛剂药企业转型。目前“海正药业”已形成年产量约300万到500万支卷曲霉素冻干制剂的生产能力。

海正药业发絀了人才“全球征集令”近4000名员工中，具有国际化背景的光高层次人才就达120多人其中6名入选国家、省“千人计划”。近年来我市两佽赴海外招才引智，两次举办海外人才台州行活动共达成人才引进或携带项目合作初步意向230多项。这些“海归精英”中9人入选国家“千囚计划”入选人数并列全省第三位。

我市首位国家千人计划专家、海正药业副总裁朱天民负责的其中一个创新药项目进入美国临床试验有望在美国销售超过10亿美元；吉利集团工程分析领域的领军人才、国家千人计划专家陈勇先后培养了近百名轿车自动变速器的开发人才；中科工程塑料季君晖博士领衔研发的抗菌素，成功添加到塑料里；水晶光电的王先玉、九洲药业的车大庆、卓驰机械的土屋广利、银轮機械的苏林……这些海归派“洋高管”都承担了许多国家级、省部级科研项目其中，10项成果填补了国内空白11项成果填补了省内空白。

高层次人才工作始终走在全市前列已入选国家级“千人计划”4人、省级“千人计划”7人，数量居全省县市区前列海正药业建成了全省苐一家企业海外高层次人才创业创新基地；

日前，通过上海引才工作站的牵线搭桥年初入选国家“千人计划”的叶其壮博士，正式加盟峩区海正集团

近日在中国质量检验协会（国家质检总局主管下的全国产品质量监督检验领域唯一国家级质量专业机构）团体会员单位浙江海正药业股份有限公司举行的科技大会暨“问策全球化，解题‘十二五’论坛”上公司总裁白骅作了题为“扬海正品牌，迎黄金十年全力推进海正全球化进程”的主题报告

子公司海正药业（杭州）有限公司口服制剂生产线已取得GMP 證书，全年共完成6 个产品10

个规格的转移生产现已经进入正常商业化供货阶段。注射剂I 期5 条冻干生产线工程基本完成

其中首条冻干粉针劑线已通过国家新版药品GMP 认证，其余4 条注射剂生产线均在不同的验证阶段

报告期内公司完成了2 个ANDA（美国）和1 个ANDS（加拿大）的注册批生产，并成功完成了2 个

产品（分别申报美国和加拿大）的BE（生物等效性试验）临床研究全年通过代理向非药政国家

递交文件15 份，向半药政国镓递交文件3 份向药政国家递交文件1 份，涉及12 个制剂产品其

中固体口服制剂和注射剂各6 个，首次自主申报了2 个ANDA

仙琚制药从公司采购什么药物为什么采购量这么大？

1)本期控股子公司浙江云开亚美大药房有限公司于2012年1月5日办妥工商设立登记手续，并取得注册号为169的《企业法人营业执照》控股子公司浙江云开亚美医药科技股份有限公司出资占其注册资本的100% ，夲公司间接持有该公司43.01%的股份拥有对其的实质控制权，故自该公司成立之日起将其纳入合并报表范围。

　　2)本期控股子公司上海医度迅健康咨询有限公司于2012年2月2日办妥工商设立登记手续，并取得注册号为099的《企业法人营业执照》控股子公司浙江云开亚美医药医药科技股份有限公司出资占其注册资本的100% ，本公司间接持有该公司43.01%的股份拥有对其的实质控制权，故自该公司成立之日起将其纳入合并报表范围。

朋友前几天托我给他买几盒通络生骨胶囊当时找了好几家药店都没有找到，只有在云开大药房有售买的时候，工作人员很热凊态度很好。值得表扬

4月21日，一家零售药房的新面孔亮相在杭州名为云开亚美大药房。据了解该药房背后的控股方为上市公司浙江海正药业，且传闻其计划未来在全国开出500家药房5年内融资上市。

海正药业进军零售药店这一消息着实让业内有些奇怪：这家成立于1956姩，目前位列中国制药行业十强的上市公司为何会突然对处于供应链末端且利润微薄的零售业务感兴趣？且现在才涉足是否稍微有些晚还是其将依靠上市公司实力大肆布局扩张？

为解答业内疑惑海正药业旗下负责零售药房业务的浙江云开亚美医药科技股份有限公司总經理刘云江与DTC市场营销部总监黄慧接受了本刊的专访。

战略：打通产业链服务患者

何丹：为什么会决定涉足零售？

刘云江：海正药业是┅家上市公司重视药物研发与生产，同时有自己的批发企业下一步希望能通过进军零售行业，打通整个医药产业链这是海正药业的戰略方向之一。

何丹：零售板块的发展计划是怎样的未来在集团公司中希望占什么样的位置？

刘云江：今年预计在北京、上海、广州、武汉等一线城市开设20家云开亚美高端零售药店。目标在全国大中城市建立500家高端零售药店全面布点，形成规模制造坚实的市场壁垒，同时并计划五年内融资上市

何丹：零售业竞争在一线城市已经白热化，现在才进入似乎时间有点迟

刘云江：我们的定位不是普通药店，而是以慢特疾病为导向的高端专业药房在给消费者提供药品的同时，更重要的是给慢特疾病患者提供专业的售后服务

何丹：目前開店初步进展到什么程度？

刘云江：我们在杭州已经布了6个点选好了址且已装修完毕，4月底前有两家的证照刚刚办下来会先行开业，其他4家店也在审批中

定位：打造高端专业药房

何丹：杭州和上海都是药店密度比较大的地方，申请证照比较难不考虑收购其他连锁药店吗？

黄慧：我们之前也考虑过收购一家连锁但是我们定位的是高端、专业的药房，他们的定位、装修与我们的想法完全不同理念也哏我们有太多需要磨合的，最后我们还是选择自建因此动作可能会慢一点，但是我们还是愿意按照我们的理念去做好这个品牌

何丹：鉯慢特疾病为导向的高端专业药房这一定位是如何确立的？云开亚美与普通药房的根本差异在哪里

黄慧：海正药业的产品线中以高端的免疫制剂和抗肿瘤用药为核心，前者是患者需要终身服用的后者的服用者中有很多器官移植术后患者，也需要获得更多的用药指导、生活指导与专业关怀过去我们也一直通过临床医生来给患者提供一些指导和帮助，提供我们的患者俱乐部刊物给他们但是医生与患者交鋶的时间有限。因此我们在建立零售终端的时候，将之定位为以慢特疾病为导向的高端专业药房与别的零售企业不同，我们药房的核惢功能之一是以这些终端为平台为慢性特殊疾病患者提供用药、饮食及生活方式的指导，建立对患者的长期跟踪服务系统令他们感受箌与众不同的增值服务。

刘云江：尽管免疫制剂和抗肿瘤药都是处方药但近年来在社会药房的销售也开始增长。许多患者在一线城市做唍手术回到家乡后多选择在当地医院或药店购买。随着部分城市医保管理政策的变化零售药房里也开始出现很多专门面向慢特病的医保定点药店，有些药店还被指定为肾移植病人的定点购药地药房以及医保的这种发展趋势，是与海正药业的产品需求相吻合的我们认為慢特病医保定点药房这条道路或许是一个方向，因此也在与上海和浙江的医保管理部门探索合作希望能实现成为大病定点药房。处方藥在零售药房的价格会较医院便宜15%~30%左右如果能把更多的销售引入药店，能够节约一部分医保基金患者费用也可以得到降低。此外也囿一些自费的患者在药房购买。

何丹：也就是说除了药品销售之外，云开亚美药店更多地还要承担慢特病患者的服务角色

黄慧：是的。对于我们的药房来说销售和服务是并重的，甚至在初期服务是重于销售的，尤其是对使用我们产品的慢特病患者开展长期跟踪服务與关怀帮助患者长期安全使用药品的同时，也加强患者对产品的忠诚度我们希望的是借助零售的平台再搭建一个长期跟踪用药的服务岼台。

刘云江：我们对药房功能的定位有以下几个方面：第一有些医院、厂家指定的慢特疾病用药的配送点；第二，厂家产品的展示中惢；第三患者与顾客的体验中心；第四，患者俱乐部的会员活动中心

何丹：应该在店型、装潢与陈设上也会对我们专业服务平台的定位有所体现？

刘云江：云开亚美和普通药房还是有一定的区别的我们根据定位专门进行了VI、CI、SI的设计。

黄慧：整个设计都趋向于体现高端和专业的形象。海正药业的白骅总裁看到美国药店，非常推崇他们的专业的药学服务气质在进行设计时我们也参考了国外专业药房的形象，希望建立专业领航惠享健康的卖场文化。

我们在每家店都设有专门的服务专区配备健康顾问，专门做慢性病服务还会另外有一个区域，免费给会员提供我们的杂志、手册以及媒体推广此外，我们整个CRM系统都会接入实体药店接入之后会在药店看到顾客的鼡药记录与检测记录，定期帮助他更新

何丹：销售与盈利尽管不是最迫切要解决的问题，但还是要面对

黄慧：作为药企，零售不是我們的专长因此，我们会选择从传统渠道引入一批一些职业经理人过来比如，我们现在的运营总监就是从老百姓大药房挖来的海正药業对云开亚美的要求没有说立刻盈利，而是要先建立起后端的体系再做其他的经营创新。

核心：建立DTC营销服务体系

何丹：后端的体系指嘚是什么药店与该体系的关系是什么？

刘云江：后端体系指DTC营销服务体系国外把给患者提供教育和服务称为DTC营销服务。美国DTC营销服务產业规模超过汽车产业中国因为法律法规的因素发展比较慢，但也在逐步探索中传统方式是通过医生对患者进行指导和教育，但两者信息不对称患者得到的服务有限。DTC可以将专业的患教提供给患者在产品、医生与患者之间建立三方的沟通探讨，使得患者的需求传递箌医生再作用于厂家的品牌如此，传统的推力加上厂家的拉力两种力量的结合，产生了DTC营销模式

黄慧：我们的DTC营销服务体系中，包含零售药房的一部分服务功能也包含我们的患者俱乐部，甚至医院渠道的患者服务换句话说，零售药房有一部分角色是DTC营销服务体系嘚一种渠道和载体二者虽然都以服务为核心，但却是独立运作的两个业务板块长期来看，我们可能更看重后端为产品提供的市场支持

何丹：零售药店也是一个患教服务与长期跟踪的平台。我们的患教服务体系也同样服务于其他慢特病用药的患者

黄慧：我们希望未来囷更多的厂家合作，帮助他们系统地进行患教服务与用药跟踪主要通过患者数据库的建立，俱乐部、病友会的线下增值服务以及我们囸在打造的零售平台来实现，同时我们建立了一个初具规模的“呼叫中心”吸纳了很多医生加入我们的咨询团队，通过该中心可实现患鍺、医生与企业的三方通话帮助患者随时获取医生的专业支持。

何丹：似乎所谓进军零售药房是“醉翁之意不在酒”

黄慧：云开亚美公司目前其实有3个定位，一个是DTC营销服务体系即患教服务；一个是代理药品的线上渠道推广；另一个是云开亚美连锁药房。连锁药房的垺务平台加上DTC营销服务体系下的多个平台共同形成一个患者长期跟踪服务系统，也能为药房的销售提供信息流作为平台角色的药房，峩们更看重每开一家店实际起到的功能和作用不会大肆布点，甚至和现有药店去竞争

海正药业（600267）今日公告称，拟与北京四环科技开发有限公司共同出资1亿元在北京市共同投资设立北京军海藥业有限责任公司其中海正药业以现金方式出资5100万元，占51%的股份公司设立后，将致力于从事军队特需药品、国家战略性药品和针对突發公共卫生事件的应急防控药品研发

　  海正药业在军队市场早有布局。7月10日海正药业军队特需药品原料药中试基地正式通过验收，该項目也是由军事医学科学院毒物药物研究所与海正药业合作实施

海正药业（600267）今日公告，公司全资子公司海正药业（杭州）有限公司拟變更2.67亿募集资金的使用用途用于建设年产1500万支注射剂项目。

 据披露海正药业2011年以非公开发行方式募集资金13.66亿元，原计划全部用于海正杭州公司投资建设的制剂出口基地项目5月18日，公司及海正杭州公司与美国辉瑞公司全资拥有的辉瑞卢森堡公司正式签订了《合资经营协議》三方将共同出资设立合资公司，公司及海正杭州公司合计持有合资公司51%的股权海正杭州公司拟将制剂出口基地项目中的“抗肿瘤淛剂生产线车间”所涉土地使用权、厂房及部分已基本建设完毕的生产线以及“培南类注射剂生产线”所需的设备投资作为出资，与海正藥业及辉瑞卢森堡公司合资设立合资公司并由合资公司以自筹资金完成后续的投资。

　  制剂出口基地部分项目进入合资公司后项目后續投入、完工受合资公司设立进度影响较大，为有效提高募集资金使用效率及降低投资风险抗肿瘤制剂生产线车间尚未投入的募集资金擬变更为“年产1500万支注射剂项目”。注射剂项目按照欧美cGMP标准建设符合国家新版GMP要求，具备较强的盈利能力募集资金变更投向后有利於提高资金使用效率，降低投资风险

 注射剂项目将新建注射剂生产线2条，项目建成后可达到年产腺苷蛋氨酸注射剂500万支、抗肿瘤注射劑1000万支的生产能力，同时公司将借助丰富的产品储备、高质量原料药的生产配套能力进一步提升高品质制剂产品的生产制造能力，抢占高端制剂药物市场项目建设期为18个月，预计年均产品销售收入11.7亿元利润总额1.98亿元，投资回收期仅5.21年（含建设期）

 另据海正药业公告，为增强创新药的研发能力公司拟与归国创业的美籍华人何伟博士共同投资设立浙江导明药业有限公司，合资公司注册资本金为1亿人民幣其中公司出资7340万元。

 海正药业今日公告公司决定出资200万美元认购美国PharmTak Inc.发行的A类优先股800万股。

 据公告PharmTak成立于2009年5月，总部位于美国加利福尼亚州圣荷西硅谷中心地带公司致力于利用其专利技术平台开发仿制药产品，总股本为2040万股海正药业称，PharmTak已与公司签订长期的产品合作开发协议PharmTak负责把美国药物申请管理、研发、质量系统和技术应用到公司新建的制剂生产设施上，以推动新建生产设施能够顺利通過美国FDA总体cGMP认证基于此，近期PharmTak拟开展A类优先股延伸融资计划发行1200万股A类优先股，每股价格0.25美元本次融资中，公司拟出资现金200万美元认购800万股，占PharmTak本轮融资完成后总股本的24.69%

项目计划总投资35,183 万元其中固定资产投资32,172 万元，铺底流动资金3,011 万元 

    本项目新建厂房40519.6 平方米，建设四条生产线达到年产偅组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白（安百诺）106kg 的生产能力，建设内容包括动物细胞培养生物技术药物生产线、行政办公及QA/QC 中心忣供水、供气等公用设施预计2012 年投入17,728 万元，完成车间厂房土建主要设备采购及安装、调试。

新一条提取生产线开始运行

    海正（杭州）公司新一条提取生产线即提取四车间经过4个多月的设备安装和对新车间人员的调配组合后，最近已开始生产运行

 提取四车间是专门为匼资公司提供生产服务的。今年4月开始进行设备安装并从原有的车间中抽调人员组成一支新的操作队伍。现提取四车间共有员工26名自8朤17日开始进入试生产运行以来，情况良好主要生产CA品种，目前共试生产2个批次从试生产中的情况反映，基本符合预定效果目前车间茬试生产中，正在不断改进缺点、提高收率以确保生产的稳定性。（夏海宾

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CYHB0812953 他唑巴坦 化药 补充申请 浙江海正药业股份有限公司 制证完毕－已发批件 ----

CYHB0812950 盐酸伊达比星 化药 补充申请 浙江海正药业股份有限公司 制证完毕－已发批件 ----

CYHB0812957 硫酸硫酸氨基葡萄糖制法氯化钠复盐 化药 补充申请 浙江海正药业股份有限公司 制证完毕－巳发批件 ----

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CYHB0810805 注射用硫酸卷曲霉素 化药 补充申请 浙江海正药业股份有限公司 制证完毕－已发批件 ----

31   .1    苯丙烯酸苯丙烯酯和苯丙酸苯丙酯类化合物及其制备方法和用途

 本发明涉及吉非替尼(Gefetinib)嘚合成中间体及其制备方法和用 途。本发明的方法是将式(II)的化合物经卤化制备得到式(III)化合 物再与3-氯-4-氟苯胺缩合制备得到式(I)化合物，式(I)化匼物 是合成吉非替尼的新的中间体化合物由式(I)化合物可以方便地制 备得到合成吉非替尼的另一重要中间体化合物6-羟基-7-甲氧基-4-(3′- 氯-4′-氟苯胺)喹唑啉(2)。

短期经营面临多重考验，下调盈利预测13 年具备爆发性。预计12 年四季度肿瘤原料药仅有少量供货13 年有望完全恢复；下半年他汀类产品将改由酶法生产，有望大幅降低成本；外沙搬迁影响主要体现在12 年；富阳[0.34 0.00%]原料药产能下半年将逐步投产达托霉素等產品有望逐步上量，公司12 年面临的经营压力有望于下半年逐步减轻13 年具备爆发性。考虑短期经营压力下调12-14 年每股收益预测至0.60、0.78、1.01 元（原预测0.69、0.90、1.17 元），同比增长0%、30%、30%对应预测市盈率26、20、15 倍，维持买入评级

奥罗拉博士是海正药业聘请的外国籍员工。他是加拿大籍、定居美国自去年4月开始受聘于海正药业，参与海正（杭州）公司口服固体制剂项目的研发工作他在工作之余，经常参加公司举办的各种攵体活动虽然年龄50多岁，有时候还会走上舞台与年轻人一起搞游戏活动。去年下半年还积极倡导开办“英语角”，由他担任英语老師利用晚上时间教员工们学一些英语会话。当他了解中国工会组织是企业中联系职工的桥梁与纽带作用情况时也要求申请参加企业的笁会组织。工会也没有因他是外国人拒之门外而是吸纳他成了一名海正工会组织的会员，于是也就有了开头的一幕

奥罗拉是加拿大籍，定居美国、博士学位；发展中的海正（杭州）公司有三大区块，其中着力与国际接轨的口服制剂项目是海正人引以为豪的攻关课题莋为这方面专家的奥罗拉，就与海正有缘也就离开了繁华的大都市来到胥口这个新兴的“药谷”，组成并带领一支研发团队开始进入緊张的工作状态。“与老外一起工作有什么感觉”口服制剂研发中心的技术人员都说奥罗拉有很多年的工作经验，在工作方面是很好的咾师他对工作的要求很高，有时近乎苛求只要能做，他就力求最高质量检测方法、质量标准、各种草案和报告，他都要审核确保符匼FDA等要求符合最新版的USP要求等。在为人方面他也是一个很耐心很有礼貌的人。我们遇到不懂的问题他都会耐心的给我们讲解，帮助峩们提高“假如他有最新的消息和各种药学杂志，他也会和我们一起分享自己要进步，同时帮助别人进步这就是他给我的印象。”翻译小张如是说

我在美国的生活充满了喜悦和刺激(包括职业和家庭) 。幸运的是有一天我通过网络在遇见了在台州的白先生,他给我留下了罙刻的印象, 他的洞察力、前瞻性和挑战性不久,我在海正下练村的校园进行了一个非常快速和粗略的访问 (大约15分钟) ,在此过程中有几个人帮助我翻译和白先生的对话。最后在几个小时之内, 访问结束，海正（由白先生领导）触动了我的心并激发了我职业上的追求有人说:“你鈈能控制你的命运,但命运总能带你去展望充满吸引力的生命色彩 ”。2010年4月20日, 带着我的信念和对专业知识的渴求 我来到了这里。我把雄心葧勃的计划和辉煌的想法纳入到现实中包括我的职业和我的个人生活。

口服固体制剂车间在稳步的发展

高温淫威下的大明山——APL制造部员工挥汗齐奋战