肺癌基因突变与对应的靶向药详解及其印度仿制药物肺癌基因突变与对应的靶向药详解及其印度仿制药物美棣康印度海外就医百家号临床上基因突变检测是选择靶向药治疗的重要依据之一，有的临床大夫甚至将其作为唯一标准。根据统计，基因检测靶点有几百种，大多数靶点尚无对症的靶向药可供选择。本文列举常见的肺癌基因突变类型和与之对应的靶向药供读者们参考，希望可以帮助到大家。肺癌致癌驱动(根源)基因和对应的靶向药1、EGFR：特罗凯、易瑞沙、阿法替尼、凡德他尼。2、ALK：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼。3、BRAF：维罗非尼。4、HER-2：赫塞汀、阿法替尼、达克米替尼。5、KRAS：司美替尼。6、MET/ VEGFR2：克唑替尼，卡博替尼。7、RET：索坦、普纳替尼、凡德他尼、卡博替尼。8、ROS：克唑替尼。9、T790M：奥希替尼（AZD9291）。非基因驱动的VEGF抗血管生成靶向药1、VEGF：阿西替尼，索拉非尼，索坦，凡德他尼（后三个药是含V的多靶点）。2、DDR2：达沙替尼。3、BRAF：达拉非尼，曲美替尼。关于盲吃和试药靶向药顺序建议考虑到EGFR的特/易，及ALK的克唑替尼是靶向中的大款药；在试药时先试EGFR靶点的特/易，若无效，紧接马上试ALK的克药；若特/易有效，则可以不用试ALK的药，接着阿法替尼，VEGF类的。特别注意：（1）试药不是盲目的试，有条件的还是要做基因突变检测或者EGFR基因扩增（FISH法），晚期基因突变的，一线应该靶向，野生型的一线化疗。（2）AZD9291一般用于易瑞沙，特罗凯，阿法替尼耐药后使用，根据数据统计：易瑞沙，特罗凯，阿法替尼耐药的近50%患者会出现T790M突变。写在最后：生命充满了抉择，阳光永远普照大地！和20年前相比，格列卫、易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了许许多多癌症病人的生命，同时由于副作用小，可以口服，极大改变了病人的生活质量，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药的过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带了很大的希望。如果您不幸得了癌症，请不要灰心，如果您对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一药物也许就能治好您！请坚信：生命充满了抉择，阳光永远普照大地！备注一、 阿法替尼英文名Afatinib，代号BIBW2992，目前由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)出品，FDA批准用于EGFR19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。二、 克唑替尼英文名Crizotinib, 商品名XALKORI, 美国辉瑞制药研发生产,胶囊, 获FDA批准用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。三、 色瑞替尼英文名Ceritinib,研发代号LDK378, 商品名Zykadia,由诺华制药公司研发。用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。四、AP26113ALK抑制剂，是Ariad制药公司的试验性药物,用于治疗对克唑替尼耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌。美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。五、 艾乐替尼英文名Alectinib,研发代号CH5424802 罗氏制药公司的分公司Chugai开发的一种ALK抑制剂，2013年9月该药获FDA突破性治疗药物资格认定，2014年7月率先在日本上市，用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。六、维罗非尼英文名Vemurafenib, 研发代号：PLX-年获FDA批准用于治疗BRAF V600突变阳性的成人不能手术切除或转移性的黑素瘤,同时还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAF V600突变的试验方法，这一诊断方法将有助于确定病人的黑色素瘤细胞是否存在BRAF V600E突变。七、 达克米替尼：英文名Dacomitinib，辉瑞研发。八、司美替尼：英文名Selumetinib，研发代号AZD6244。九、卡博替尼英文名Cabozantinib，研发代号XL-184, BMS-907351, Exelixis公司研发，卡博替尼是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。已获FDA批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。十、帕纳替尼或普纳替尼美国阿瑞雅德制药生产，是一种激酶抑制剂，适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相、加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者。十一、奥希替尼（AZD9291）奥斯替尼（osimertinib，中文药名：塔格瑞斯片），研发代号AZD9291，是用于治疗转移性表皮生长因子受体的治疗所示的激酶抑制剂（EGFR）的T790M突变阳性的非小细胞肺癌。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。美棣康印度海外就医百家号最近更新：简介:美棣康帮助普通患者实现出国看病的愿望！作者最新文章相关文章[转载]讨论肺腺癌相关靶点，对应药物及新药临床进展(新增PF-299804）
KRAS&&对应药物——索拉菲尼，ARQ197（潜在药物）
索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究&
30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。
EGFR 对应药物——易瑞沙，特罗凯 ，爱必妥，凡德他尼，BIBW2992...
BRAF (2%-3%)对应药物——索拉菲尼，索坦
EML4-ALK (3%)对应药物——克里错蒂尼(PF-2341066)
HER2 (2%-3%)对应药物——赫赛汀
[EGFR,HER2 对应药物——HKI-272
;CI-1033;BIBW2992;LF-299804;XL647;AEE788]
MET扩增(2%）对应药物——ARQ197; XL-184；克里错蒂尼(PF-2341066)
PIK3CA (2%）对应药物——
MEK对应药物——
NRAS对应药物——
易瑞沙/特罗凯无效原因:1：存在KRAS相关突变&&2：EML4-ALK
易瑞沙/特罗凯耐药原因及方案：
机制1：耐药突变　
T790M突变——潜在对应方案：neratinib、XL647、BIBW 2992和PF-.　
T790M突变是EGFR
20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。　
T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示，T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸（ATP）结合口袋的晶体结构，封闭了TKI与激酶区的结合。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。　
关于T790M的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初，T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数细胞克隆，由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。　
与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等，这些突变统称为“非T790M继发突变”，其总发生率低于5%。　
对于TKI治疗耐药、EGFR突变阳性NSCLC患者，继续使用吉非替尼或厄洛替尼似有一定临床获益。横内（Yokouchi）和里利（Riely）报道的两项研究显示，进展后再次使用吉非替尼或厄洛替尼，可减慢临床恶化速度，稳定部分进展病灶，但大部分患者仍继续进展。　
另一经常探讨的问题是吉非替尼治疗进展后，换为厄洛替尼是否有效。这一设想的根源在于，吉非替尼的临床使用剂量是250
mg/d，低于其最大耐受剂量（1000 mg/d），血浆稳态浓度不超过0.5 μmol/L；而厄洛替尼的临床使用剂量（150
mg/d）正是其最大耐受剂量，血浆稳态浓度超过1.5
μmol/L。临床前体外研究显示，抑制含有T790M突变或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC细胞株的吉非替尼或厄洛替尼浓度须超过5
μmol/L。对吉非替尼耐药的EGFR突变阳性肿瘤大多伴有T790M突变或MET扩增，目前认为，这样的肿瘤对厄洛替尼也有交叉耐药。　
韩国两项Ⅱ期临床研究显示，对于吉非替尼原发或获得性耐药患者，厄洛替尼（150
mg/d）的抗肿瘤活性非常有限，80%以上患者疾病很快进展。但对于因出现L747S突变而对吉非替尼耐药者，厄洛替尼可能有效。）　
相关药物介绍：Neratinib是泛ErbB（EGFR、ErbB2和ErbB3）不可逆TKI。基于Ⅰ期研究结果，目前正在开展临床研究，探讨在吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的NSCLC患者中，neratinib（240
mg/d）是否能克服T790M突变或MET扩增导致的TKI耐药。但一些临床前研究显示了不利结果，一种EGFR
19外显子缺失的细胞株PC-9在暴露于neratinib时，产生了T790M突变；在鼠L858R-T790M肿瘤模型中，单用neratinib未使肿瘤缓解。故neratinib对T790M突变者是否有效尚不得知。　
XL647能不可逆抑制EGFR、人表皮生长因子受体2
（HER2）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）和EphB4，在L858R-T790M突变模型中，可抑制肿瘤生长。　
2008年，一项关于XL647的Ⅱ期临床研究初步显示，在34例吉非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过3个月后发生疾病进展或伴有T790M突变的NSCLC患者中，
用XL647（300
mg/d）治疗后，仅1例部分缓解，该患者不吸烟，19外显子缺失，血浆中无T790M突变；而T790M突变阳性的患者无一缓解，大部分在2个月内进展。　
2992是EGFR和ErbB2的不可逆TKI。在Ⅱ期临床研究中，BIBW
2992使有19外显子缺失，L858R、L861Q及G719S/S768I突变患者出现缓解。一项BIBW
2992三线治疗化疗失败、吉非替尼或厄洛替尼获益后进展NSCLC的临床研究正在开展。BIBW
2992对比安慰剂，三线治疗吉非替尼或厄洛替尼治疗失败NSCLC的随机Ⅱb /Ⅲ期临床研究也在进行中。这些研究将有助于确定BIBW
2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带来益处。
最新进展：BIBW2992对于对EGFR
TKI治疗（易瑞沙，特罗凯等）有客观缓解（即肿瘤明显缩小）少于24周的患者应答率较低，因此建议至少有明确EGFR突变或者之前EGFR
TKI治疗效果显著的耐药者服用BIBW2992，会有更高的应答率。坏消息：对于总体生存期没有帮助。对比安慰剂组无任何优势，10.8
vs. 12.0 months
新药PF-属人表皮生长因子受体（HER）抑制剂类药，通过口服用药，每天使用一次。PF-是辉瑞公司为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的新药。在Ⅰ期临床研究中，1例T790M突变阳性者出现疾病缓解。
由于PF-可以作用于HER家族当中的某些类型，如HER1、HER2和HER4。罗氏特罗凯和阿斯利康易瑞沙均属于同一种类型，而特罗凯和易瑞沙已经过经临床证实对伴有EGFR变异的晚期非小细胞肺癌患者治疗效果良好。
参加这次实验的受试者主要是之前未接受过系统治疗的晚期非小细胞肺癌患者，他们不吸烟或很少吸烟，或已确定发生了EGFR变异。初步的临床实验数据表明，新药PF-可以防止病情恶化。目前这项II期临床实验正在进行当中。伴有EGFR基因变异的非小细胞肺癌患者用药治疗之后，85%的人病情至少在9个月内未出现恶化。
机制2：旁路激活途径　
MET扩增——潜在对应方案：ARQ197; XL-184； c-Met受体拮抗剂(PF-2341066);
MX抑制剂 ; c-Met反义寡核苷酸
　MET扩增是2007年发现的又一EGFR-TKI获得性耐药机制。　MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中，约20%有野生型MET基因扩增，且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员，绕过EGFR活化下游AKT介导的信号通路，促进肿瘤细胞生长，抑制其凋亡。在体外实验中，通过RNA干扰技术抑制MET信号通路，可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。同时抑制EGFR和MET，可克服MET扩增介导的TKI耐药。　
其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示，胰岛素样生长因子1受体（IGF-　1R）也可绕过EGFR，激活其下游信号通路，但由于技术原因，很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测。这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机制统称为“旁路激活途径”。　
目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增，二者所占比例分别为50%及20%左右；近期研究表明还可能与MET配体肝细胞生长因子（HGF）高表达有关。
相关药物介绍：
特罗凯+ARQ197组有较好的耐受性，毒副反应与对照组相似。中位肿瘤无进展时间（PFS）ARQ197组16.1周，安慰剂组9.7周，差别有统计学意义（P＜0.05）.另外，对分组进行分析，EGFR野生型、KRAS突变阳性的患者，应用ARQ197可能获益（KRAS内牛满面，终于要轮到我了），因此值得对ARQ197做进一步的研究。
ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂。由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如厄洛替尼耐药相关，c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点。2010年ASCO大会有一项专题报告，此研究为厄洛替尼联合ARQ197（E+A）对照厄洛替尼联合慰剂（E+P）治疗TKI失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究，研究共入组167例患者，结果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周，而E+P组为9.7周，非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者，两组患者的不良反应无显著性差异。
PF-2341066是一种选择性c-MET和ALK受体酪氨酸激酶抑制剂，在Ⅰ期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效果，尤其是对ALK-EML4融合基因阳性患者。关于PF-2341066的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在开展，其已然成为靶向治疗领域的一个新热点。(就是传说中的克里错蒂尼）
XL-184:&&XL184
is a small molecule designed to inhibit multiple receptor tyrosine
kinases, specifically MET and VEGFR2. MET is a receptor tyrosine
kinase that plays key roles in cellular proliferation, migration,
and invasion as well as angiogenesis1. These biological processes
contribute to the transformation, progression, survival and
metastasis of cancer cells1. The MET pathway is frequently
activated in tumors through MET amplification, mutation, and
overexpression, as well as through overexpression of its ligand
HGF1.&&Expression of VEGF has
been observed in a variety of cancers and has been associated with
the stimulation and growth of new blood vessels to support the
tumor2,3. MET and VEGFR2 are important driving forces in
angiogenesis, implicated in the ability of tumors to overcome
hypoxia following angiogenesis inhibition ——MET
和VEGFR2抑制剂，我看到美国不少人10年已经开始用了，但是多用于其他癌症，如甲状腺，有稳定18个月的
XL-800：机制3：未知对TKI耐药的EGFR突变阳性患者，约30%~40%既无继发突变，也无MET扩增，这些患者的耐药机制还在探索中。大胆推测：其他基因的突变，如HER2
HER4等，欢迎大家讨论
案例1： Cathy
（美国人），特罗凯每天150mg，19个月后进展。加入XL184临床，进展。XL184联合特罗凯，显著缓解。（但是XL184造成了空洞性损伤）
案例2: 肺腺癌（3B），2006年。 泰素+卡铂+阿瓦 4个月 ，阿瓦单药8个月，特16个月，力比泰12个月
凡德他尼（vandetanib）是合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，其可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，亦可选择性的抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。
ZEPHYR是一项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究，截至数据分析时间，90%患者肿瘤进展，76%患者死亡，两组患者总生存期无显著性差异，但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长
ZODIAC研究显示：凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益&
& 来自美国M.D. Anderson癌症中心的Herbst指出，凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC研究）结果显示，凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物。
& 研究入组1391例既往接受过化疗的患者，将其随机分成两组：多西他赛联合凡德他尼治疗组（凡德替尼
100 mg/d，多西他赛75 mg/m2，q3w，最多治疗6周期）和多西他赛+安慰剂组。
& 与联合安慰剂组相比，联合凡德他尼组的PFS显著延长（HR=0.79，P&0.001），ORR较高（17%
vs. 10%，P&0.001）。根据癌症治疗功能性评价-肺癌（FACT-L）量表，凡德他尼组的症状恶化时间（TDS）也显著改善（HR=0.77，P&0.001）。在腺癌和鳞癌亚组中，联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善。
& 该研究显示，凡德他尼可改善ORR、PFS和QOL，但未显著改善OS（HR=0.91，P=0.196）。具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益，仍需进一步研究。
ZEAL研究和ZEST研究显示：凡德他尼引入二线治疗似无额外获益
ZEAL研究显示，凡德他尼联合培美曲塞二线治疗晚期NSCLC，并未达到其主要研究终点，即两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P=0.108），OS差异亦无统计学意义（HR=0.86，P=0.219），但凡德他尼组的ORR（19.1% vs. 7.9%，P&0.001）和TDS（HR=0.61，P=0.004）显著改善。
& 凡德他尼或厄洛替尼二线治疗NSCLC的ZEST研究也未达到其主要研究终点，两组的PFS（HR=0.98，P=0.721）和OS（HR=1.01，P=0.830）获益相似。
& 由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物。因此如Edelman所言，在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗。选择合适的人群给予合适的治疗，也是今后研究的主要方向。
2：西地尼布抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR：详见这贴：
其他补充：问了一个美国每年参加ASCO的肿瘤医生，回答是：对于脑转的作用还在研究中，但是任何抑制血管的药物都有可能带有风险。
其他消息：非小细胞癌3期已被终止（安全理由）
3：阿西替尼：VEGFR-1、2、3小分子抑制剂，从这方面看和西地尼布机理是相同的。国外2期非小细胞临床显示：部分缓解9%
，部分缓解+稳定41% ,中位无进展生存期：4.9个月 ，中位生存期：14.8。 阿西替尼对于有过治疗和没有过治疗的转移病人，1年生存率，分别为57%和78%
结论：证明阿西替尼单药使用对非小细胞癌具有活性，进一步还在研究中
<font COLOR="#：WZ4002——同时抑制EGFR-TKI和T790M（EGFR继发性突变），
在使用WZ4002的案例中未见有细胞发生 T790M突变
，一度十分光明的药却在财务纷争中暂时停止了进一步研究，大家对这药有兴趣的话可以查查
5：STA-9090( Hsp90
抑制剂）——Synta
Pharmaceuticals公司表示STA-9090在一项用于晚期非小细胞肺癌的2
期试验中获得了肯定性结果，显示出了该药缩小肿瘤与延缓疾病进程的作用。目前STA-9090正在进行8项临床试验，包括用于非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、结肠癌、胃癌、急性淋巴性白血病的2期试验，有望于
2011年开始1项以上的3期临床试验。
另一项研究显示联合阿瓦有综合性效果，优点：耐忍受
I've been involved with clinical trials of the heat shock protein
inhibitor STA-9090 in previously treated NSCLC, a setting in which
it shows some evidence of activity and hasn't appeared to be
particularly hard for many patients to
tolerate.&&I would certainly
consider it to be worthy of study in SCLC, especially if it doesn't
burn bridges for other treatment options down the road.
I've been involved with
clinical trials of the heat shock protein inhibitor STA-9090 in
previously treated NSCLC, a setting in which it shows some evidence
of activity and hasn't appeared to be particularly hard for many
patients to tolerate.&&I
would certainly consider it to be worthy of study in SCLC,
especially if it doesn't burn bridges for other treatment options
down the road.
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thing to keep in mind is the time from the end of treatment till
progression. If your Mom has a prolonged period of time off
chemotherapy with stable disease then she is likely chemo-sensitive
and has a higher chance of benefiting from 2nd line chemotherapy.
However if she progresses relatively quickly then it might be
worthwhile trying something off the beaten track such as
STA-9090. Just recently the drug
was found to have promising results in a phase II trial in NSCLC
with minimal side effects (diarrhea/ fatigue).
I hope your Mom does well.
Dr. Ramchandran
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About Hsp90
Hsp90 is a chaperone protein required for the
proper folding and activation of other cellular proteins,
particularly kinases. Many of these “client proteins” of Hsp90 &
such as AKT, BCR-ABL, BRAF, KIT, MET, EGFR, FLT3, HER2, PDGFRA,
VEGFR & have been shown to be critical to cancer cell growth,
proliferation, and survival and are the targets of clinically
validated cancer drugs. In preclinical studies, inhibiting Hsp90
causes the degradation of multiple client proteins and leads to
cancer cell death. Because mutated kinases which no longer respond
to treatment with kinase inhibitors remain dependent on Hsp90 for
their activity, inhibiting Hsp90 offers the potential for treating
cancers that have become resistant to targeted therapies such as
kinase inhibitors.
Folotyn(pralatrexate)Allos
Therapeutics公司表示Folotyn(pralatrexate)注射剂用于晚期非小细胞肺癌的一项2b期试验获得了肯定性结果证明了其有效性，此项试验的受试者为已接受过1种或两种疗法（且包含一铂疗法）的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，比较Folotyn与埃罗替尼(erlotinib)的作用。
试验主要终终点为总体生存率，与埃罗替尼组相比Folotyn组的死亡风险降低了16%（对总受试者（201例）进行分析），在主要疗效分析受试者中（166例）降低了13%的死亡风险。
2009年美国已批准Folotyn用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，欧盟给予了
Folotyn用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)与膀胱非乳头移行细胞癌的罕用药地位，在美国获得用于滤泡淋巴瘤罕用药地位。
帕锉帕尼：
会上报告了一项pazopanib治疗NSCLC(&#8544;/&#8545;期)的概念验证性研究结果。
研究纳入35例可手术的早期NSCLC患者,术前给予pazopanib治疗,中位用药时间为16天。
结果显示,所有患者治疗效果均可评价,其中86%的患者肿瘤体积缩小。最常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和恶心。
介绍这些结果的美国康奈尔大学韦尔(Weill)医学院的奥尔托奇(Altorki)医生说:“该研究表明,对于NSCLC患者,术前给予pazopanib单药治疗可产生抗癌活性。”
Based on its ability to target multiple tyrosine
kinases including VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-alpha and beta
and c-kit, which have been implicated in non small cancer,
investigation of Pazopanib in patients with non small cell lung
cancer is warranted.
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。&-&&-&FLT4突变：预测抗血管生成靶向药疗效
抗血管生成为主的靶向药有很多，靶点通常是VEGFR家族及相关的分子。
比如，大分子的单抗：贝伐单抗、雷莫芦单抗（这个药可以用在肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤中，但是中国的患者对这个药普遍不熟悉）、奥拉单抗等；
比如小分子、多靶点抑制剂：卡博替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼（帕唑帕尼）、阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、阿昔替尼、安罗替尼、呋喹替尼、凡德他尼等。
抗血管生成为主的靶向药，广泛应用于肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌等多种肿瘤中?，但是一直有一个重大的未解之谜：这类药物只对一部分病人有效，对另一部分病人压根无效。在用药之前，做什么检查或者做什么检测，可以提前预测到底会不会有效？！
EGFR是否携带敏感突变能预测易瑞沙的疗效、HER2基因是否有扩增能预测赫赛汀的疗效而ALK基因是否有融合能预测克唑替尼的疗效……这么多靶向药的疗效，都和基因突变有关；那么，为何抗血管生成为主的靶向药，没有发现一个基因突变，可以预测疗效的呢？
或许，是因为之前的科学家运气不好。近期，美国安德森癌症中心（美国排名第一的癌症医院）的Scott Kopetz教授，发现或许FLT4基因突变，与瑞戈非尼的疗效相关。
一名53岁的男性患者，因腹痛、便秘、便血以及体重下降就诊，经过肠镜活检和腹部影像学检查，确定为晚期直肠癌合并多发肝转移。治疗前送的基因检测发现：KRAS、TP53、APC、PPPA1R3A以及FLT4基因突变，患者MSI检测阴性。
因为患者KRAS突变，因此爱必妥不能用，又因为便血，导致贝伐不能用。因此，主管医生只能给他推荐了最常规的化疗：氟尿嘧啶+奥沙利铂。该方案用4周期后，患者的病灶进展，肝转移增大增多。于是，患者又接受了4疗程的氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康治疗，疾病继续进展。
此时，患者的便血已经好转，而且又没有其他更好的方案，因此主管医生建议他开始?口服抗血管生成药物：瑞戈非尼，120mg每天，吃3周休息1周。服药2个月后，肿瘤明显缩小，靶病灶的直径缩小超过20%，肝脏上两个最大的病灶，原来分别直径为11.6cm和9.8cm，现在已经缩小到了9.3cm和7.7cm。有图有真相：
患者继续吃瑞戈非尼，中间由于手足综合征减量1次（4周为1个疗程，每个疗程前2周每天吃120mg，第三周每天吃80mg，第4周休息）。服药15个月后，肠镜取活检，又做了一次基因分析：除了原来的KRAS、TP53以及APC基因突变外，又出现了新的基因突变——ATR突变、MYCL扩增、CDK4扩增等。这些基因突变，都没啥更好的靶向药。因此患者继续吃瑞戈非尼。
服药20个月后，肝脏病灶稳定但肠肿物增大。主管医生给予了同步放化疗：卡培他滨化疗+50.4Gy的放疗。同步放化疗结束，患者继续吃瑞戈非尼。服药27个月后，肝转移开展增大，疾病进展。主管医生停用了瑞戈非尼，换成了伊立替康+ aflibercept（一种用于治疗眼科疾病的靶向药，也是一种抗血管生成药物）。换药2个月、4个月分别复查CT，提示疾病稳定。
一般的肠癌患者，三线接受瑞戈非尼治疗，平均管用的时间也就是两三个月；这位患者不仅出现了明显的肿瘤缩小，而且一直维持了27个月，几乎是平均数的10倍。医学家仔细比对了这位患者在整个治疗过程中做的多次基因检测结果（见下图），同时进行了一系列的体外试验，最终高度怀疑：FLT4这个基因突变，是患者对瑞戈非尼疗效持久的可能原因。
此外，在一项培唑帕尼用于神经内分泌瘤的二期临床试验中，西班牙的科学家也发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与这个FLT4基因有关。
参考文献：
[1]Genomic analysis of exceptional responder to regorafenib in treatment-refractory metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 34), pp:
[2]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors: a phase II, open-label trial of the Spanish Task Force Group for Neuroendocrine Tumors (GETNE). Ann Oncol. ):1987-93. doi: 10.1093/annonc/mdv252
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