心血管药物基因组学的现状和未来发展方向
作者：[1]&单位：广东省人民医院[1]&&
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心血管疾病发病率、致残率高,是多数发达国家和许多发展中国家成人的主要死亡原因,也将成为全球范围内最主要的死亡原因。药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象, 临床上许多药物仅对部分患者有效。除环境因素外, 药物代谢酶、药物转运体以及药物作用靶点等药物反应相关蛋白的基因变异是引起药物反应个体差异和种族差异的根本原因。基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。美国心肺血液研究所（NHLBI）与国际的众多机构合作，以期有助于减轻全球的心肺血液疾病负荷。NHLBI认为心血管病的个体化治疗已成为必然趋势,个体化治疗不仅仅指药物选择的个体化，而且也应该包括药物剂量的个体化。许多心血管病治疗药物，如华法令、氯吡格雷、他汀类药物等，个体有效治疗剂量存在相当大的差异，药物反应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。遗传多态性是药物基因组学的分子基础，即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，是药物基因组学的标志之一。通过相关基因的检测，预测心血管药物的疗效，选择合适的药物进行个体化治疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。
&&& 心血管疾病发病率、致残率高,是多数发达国家和许多发展中国家成人的主要死亡原因,也将成为全球范围内最主要的死亡原因。药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象, 临床上许多药物仅对部分患者有效。除环境因素外, 药物代谢酶、药物转运体以及药物作用靶点等药物反应相关蛋白的基因变异是引起药物反应个体差异和种族差异的根本原因。基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。美国心肺血液研究所（NHLBI）与国际的众多机构合作，以期有助于减轻全球的心肺血液疾病负荷。NHLBI认为心血管病的个体化治疗已成为必然趋势,个体化治疗不仅仅指药物选择的个体化，而且也应该包括药物剂量的个体化。许多心血管病治疗药物，如华法令、氯吡格雷、他汀类药物等，个体有效治疗剂量存在相当大的差异，药物反应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。遗传多态性是药物基因组学的分子基础，即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphismsSNPs)，是药物基因组学的标志之一。通过相关基因的检测，预测心血管药物的疗效，选择合适的药物进行个体化治疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。365医学网 转载请注明1、单核苷酸多态性（SNP）及突变研究365医学网 转载请注明&&& 1.1 华法令365医学网 转载请注明&&& 华法令(wafarin)是香豆素类的一种衍生物,是近年来临床较常用的口服抗凝血药,用于深静脉血栓、房颤和人工心脏瓣膜置换术后患者以预防血栓栓塞，在全世界被广泛应用。华法令治疗窗窄，剂量过大，出血危险性增加；剂量不足，不能发挥良好抗凝效果且栓塞危险性增加。一般华法令最初剂量基于人群的平均剂量（如3-5mg/day），以后根据化验结果和有无出血征象调整，国际标准化比率（INR）为2-3时稳定剂量约为1-20mg/day。除了已知的非遗传因素，华法林体内代谢酶相关基因CYP2C9和作用靶点基因VKORC1（维生素K环氧化物还原酶）的多态性造成了个体对华法林敏感性的差异，影响了华法林的安全有效使用。CYP2C9和VKORC1的遗传变异大约解释人群中45％的华法令剂量差异。临床应用的华法令是R-异构体和S-异构体的外消旋混合物,S-异构体抗凝作用约是R-异构体的3-5倍。S-华法令主要通过CYP2C9代谢成7-和6-羟基代谢产物。人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450，CYP)，其是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的(包括大多数临床药物)代谢。CYP2C9为细胞色素 P450超家族酶的一个成员，并且是S-华法令的主要代谢酶。目前为止，CYP2C9基因已有30多个基因突变被发现（http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c9.htm）。其中以CYP2C9*l(野生型)、CYP2C9*2(c.430C&T, p.R144C; rs1799853)、CYP2C9*3(c.1075A&C, p.I159L; rs1057910)最为常见。与CYP2C9*1野生型患者比较，携带CYP2C9*2或*3变异等位基因的患者接受华法令治疗时出血危险性增加，并且需要更长的时间达到稳定的INR。VKORC1编码维生素K环氧化物还原酶蛋白，是华法令发挥抗凝效应所需作用的靶蛋白。VKORC1催化维生素K的形成，是维生素K再循环的限速步骤。&#G&A(rs9923231)多态性改变VKORC1转录因子结合位点，导致蛋白表达减少。VKORC1 &#G&A多态性在种族间存在差异，部分解释了种群间华法令平均剂量需求的不同。有研究表明VKORC1的非编码突变-1639G&A与华法令的敏感性密切相关，&#A携带者较&#G携带者需要较低的华法令初始剂量。Zhong等研究发现INR首次超过1.8的时间显著受体表面积、VKORC1 g.3588G&A等位基因和CYP2C9*3等位基因影响。INR首次超过3.5的时间不仅受体表面积、VKORC1 g.3588G&A等位基因和CYP2C9*3等位基因影响，还受年龄和药物相互作用影响，包括氟康唑（fluconazole）、胺碘酮（amiodarone）和辛伐他汀（Simvastatin）的影响。一项4000人参与的Medco-Mayo华法令效应试验，目的为探讨基因型信息的应用是否可减少华法令副效应导致的高住院率发生。华法令开始治疗前，有大约900个患者接受了CYP2C9和VKORC1的基因型检测，而2700个平行对照者未进行基因型检测。6个月随访后，已经进行基因型检测的患者与对照组比较住院率下降了31％，由于出血或血栓栓塞导致的住院率下降了28％。图1 华法令的代谢及其作用机制1.2 氯吡格雷365医学网 转载请注明&&& 氯吡格雷是目前治疗急性冠状动脉综合征的一种经典抗血小板药物, 能降低冠心病患者尤其是支架术后患者的主要不良心血管事件的风险。氯吡格雷是一种无活性的前体药物,经胃肠道吸收后，在肝脏内迅速代谢，通过细胞色素P450(主要是细胞色素P450 2C19即CYP2C19)氧化为活性代谢物而发挥其抗血小板作用。其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12结合，减少ADP结合位点而产生效应。但研究发现，大约有11％～44％患者对氯吡格雷表现为低反应甚至无反应，定义为氯吡格雷抵抗。尽管长期服用氯吡格雷，但氯吡格雷抵抗者血小板聚集率高，易发生心血管事件。氯吡格雷抵抗存在个体之间的差异，这种差异的存在可能是个体遗传信息的不同或变异所致。氯吡格雷抵抗可能的机制是多方面的,主要有P2Y12受体、CYP3A及CYP2C的基因多态性,药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。现研究报道最多的是与吸收相关的ABCB1基因多态性和参与代谢的CYP2C19基因多态性。ATP结合盒B亚家族1转运蛋白基因(ABCB1)编码产物为P-糖蛋白(P-gp)，是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。对于ABCB1基因目前研究的较多的是第21外显子的2677G&T 、第26外显子3435C&T及第12外显子的1236C&T基因多态性，3者存在连锁不平衡关系。在ABCB1突变等位基因携带者中根据血小板反应监测增加或调整氯吡格雷的负荷剂量可有效减少氯吡格雷抵抗的发生。参与氯吡格雷生物转化的相关酶包括细胞色素P450 1A2, 2B6, 2C9, 2C19和3A4等，主要为CYP2C19。多项研究表明CYP2C19基因变异是影响氯吡格雷反应的重要因素。CYP2C19多态性大概可以预测12％氯吡格雷抗血小板反应性的个体差异。CYP2C19又称S-美芬妥英羟化酶，是一种重要的肝微粒体酶，其活性在人群分布中呈明显的遗传多态性。目前已有27个多态位点被发现(http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.htm)。其中较为常见的2个突变等位基因多态性位点为CYP2C19m1（即CYP2C19*2，c.681G&A; rs4244285）和CYP2C19m2（即CYP2C19*3，c.636G&A; rs4986893）。编码正常酶活性的基因是CYP2C19*1，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因占东方人弱代谢表型(PM)的99％以上。研究发现，东方人CYP2C19弱代谢型的频率明显高于白色人种,黑人介于白种人和东方人之间，具有明显的种族差异。临床试验显示接受氯吡格雷治疗时，携带CYP2C19功能缺陷等位基因可导致氯吡格雷活性代谢产物的低水平，血小板抑制作用减弱，使心血管死亡、心肌梗死和中风的危险性增加。因此，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）建议氯吡格雷的药瓶上应注明携带CYP2C19功能缺陷基因的慢代谢者在使用氯吡格雷标准剂量治疗时其效应降低需要调整治疗方案的提示。同时FDA警示中提到，用于指导临床用药的 CYP2C19基因型检测是可行的。一项包含9个氯吡格雷临床试验涉及10000名参与者（多数为经皮冠状动脉介入治疗患者）的meta分析显示，携带CYP2C19缺陷等位基因的患者心血管死亡、心肌梗死和缺血性中风的危险性较非携带者的危险性增加57％。CYP2C9*17（c.-806C&T; rs）转录活性明显高于CYP2C19*1,CYP2C19*17的发现部分解释强代谢表型(EM)个体间酶活性之间的差异。有实验表明此等位基因增强了血小板抑制和氯吡格雷的反应，可能增加出血的危险性。Liu Q等报道CYP2C19纯合子快代谢者（homEMs）同时服用奥美拉唑及氯吡格雷时，氯吡格雷的疗效可能降低。对氧磷酶1（Paraoxonase-1，PON1）也参与了氯吡格雷的代谢。Hulot JS等在对371名长期接受氯吡格雷治疗的心肌梗死患者（年龄&45岁）研究发现，CYP2C19缺陷基因携带者与心血管不良事件增加相关，但PON1 Q192R 或L55M 多态性对氯吡格雷的药代动力学和药效学未有统计学差异的影响。有报道血小板P2Y12-ADP 受体基因H2的单倍型可影响血小板对氯吡格雷的反应性。研究显示多药耐药基因(MDR-1)C3435T多态性可影响急性冠脉综合征患者ADP依赖性的血小板反应性，但对中期愈后没有影响。此外，羧酸酯酶(Carboxylesterases,CES) 在水解代谢多种药物(包括前体药物)的过程中也发挥重要作用，肝脏表达CES1和CES2两种羧酸酯酶以CES1为主，肠道则主要表达CES2。有研究显示， CES1 143E等位基因携带者氯吡格雷活性代谢产物极大增加，并对氯吡格雷有较好的反应。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图2& 氯吡格雷的代谢途径1.3 他汀类药物365医学网 转载请注明&&& 他汀类药物为羟甲戊二酰铺酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂, 通过减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平，可改善心室重构即抑制心肌肥厚与间质纤维化、抗炎、改善内皮功能等。这使得他汀类药物在心衰中的应用研究及其多效性机制研究成为近年热点。然而此类药物有发生肌病等不良反应的风险，因此研究导致该类药物个体差异大的原因具有重大意义。一般来说，他汀类药物是多个CYP酶（如CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19和CYP2C9）和转运体（如OATP1B1）的底物。有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1，编码基因为SLCO1B1）是一种表达在窦状隙基底侧肝细胞膜上的摄入型转运体，绝大多数他汀类药物为OATP1B1的底物。其他影响他汀类药物分布和组织摄取的转运体包括OATP1B3（由SLCO1B3编码）、OATP2B1 (由SLCO2B1编码), OATP1A2 (由SLCO1A2编码)及钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodiumdependent taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)等。有报道SLCO1B1内含子SNP rs4149081与中国高脂血症患者他汀类药物治疗后LDL-C水平相关，但不依赖于521T&C多态性。肝药转运体SLCO1B1的*5等位基因(Val174Ala, rs4149056)与体内他汀类药物的浓度及与使用高剂量辛伐他汀患者发生肌病的危险性相关。有研究显示KIF6 719Arg突变等位基因携带者比未携带者对大剂量他汀类药物（阿托伐他汀，80mg/天）的疗效更好。另有研究显示APOE的ε3等位基因与他汀类药物治疗时LDL-C的降低程度相关。CYP7A1 -204A和ABCG8 1199A等位基因可能存在相互作用影响阿托伐他汀的降脂疗效。有报道一氧化氮合酶（eNOS)CC基因型携带者给予阿托伐他汀治疗后游离脂肪酸减少，而TT基因型携带者没有观察到这种现象，这意味着CC基因型可能通过减少游离脂肪酸到达血液和肝脏的量而起到促进药物的保护作用。一项包含157名患者和145名对照的临床试验显示，受试者接受阿托伐他汀治疗（10mg/天/4周）后，肝脂酶基因(LIPC)-514C/T多态性与LDL的降低相关。Buzková H等报道给予48名患者氟伐他汀(Fluvastatin)治疗（80mg/天）12周后，平均低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 减少25％，血清总胆固醇（total cholesterol，TC）减少21％，甘油三酯（triglyceride，TG）减少28％。CYP2C9*1/*3 基因型与LDL-C 及TC降低程度相关，LDL-C水平在CYP2C9*1/*3携带者及CYP2C9*1/*1携带者降低幅度分别为40％和22.4％，TC水平在CYP2C9*1/*3携带者及CYP2C9*1/*1携带者降低幅度分别为28.6％和20.2％ &。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-ducuronosyltranskrase，UGT）是生物体内进行第Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶。一项在健康受试者中进行的试验显示UGT1A3*2多态性与阿托伐他汀内酯化增加相关，并且可能影响阿托伐他汀的降脂效应。365医学网 转载请注明2、全基因组关联研究365医学网 转载请注明&&& 全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）是从遗传变异着手，研究人类复杂疾病致病机制和药物疗效差异的一种有效的实验方法和手段。2005年Science杂志报道了第一篇GWAS研究――年龄相关性黄斑变性，之后陆续出现了有关冠心病、肥胖、2型糖尿病、甘油三酯、肿瘤、精神分裂症、自身免疫及免疫相关疾病等的研究报道，取得了一批重要研究成果。365医学网 转载请注明2.1& 基于芯片的GWAS365医学网 转载请注明&&& Affymetrix公司针对人类全基因组SNP检测推出多个版本检测芯片，2007年5月份Affymetrix公司发布了人全基因组SNP 6.0芯片，包含90多万个用于SNPs检测探针和更多数量的用于拷贝数变化（CNV）检测的非多态性探针。因此这种芯片可检测超过180万个位点基因组序列变异，既可用于全基因组 SNP分析，又可用于CNV分析，真正实现了一种芯片两种用途。Illumina激光共聚焦微珠芯片平台为全世界的科研用户提供了另一先进的SNP研究平台，Illumina公司的SNP芯片有两类：一类是基于infinium技术的全基因组SNP检测芯片，适用于全基因组SNP分型研究及基因拷贝数变化研究，一张芯片检测几十万标签SNP位点，提供大规模疾病基因扫描(Hap660,1M)；另一类是基于GoldenGate&#8482;特定SNP位点检测芯片，根据研究需要挑选 SNP位点制作成芯片(48-1536位点)，是复杂疾病基因定位的最佳工具。 罗氏NimbleGen根据人类基因组序列信息设计的2.1M超高密度CGH芯片，则可以在1.1Kb分辨率下完成全基因组检测，可有效检测人基因组中低至约5kb大小的拷贝数变异。365医学网 转载请注明2.2 基于高通量测序的GWAS 365医学网 转载请注明&&& 传统的基于芯片的GWAS取得了不少成功，但仍存在诸多局限，如发现的疾病相关变异多为非直接致病因素，对表型效应或遗传力的贡献微弱，对SNP以外的其它变异检测效力低等。随着高通量测序技术的出现和不断发展，一种广义的GWAS概念开始出现，即在全基因组范围内，利用关联分析的原理和方法进行各种组学研究，不仅包括SNP还包括插入缺失、结构变异（包括CNV）、基因表达、表观遗传修饰等。 365医学网 转载请注明2.3&药物反应的GWAS 365医学网 转载请注明&&& 药物反应的GWAS研究有氯吡格雷的抗血小板反应，抗凝剂剂量的使用要求等；药物不良反应& 的GWAS研究有他汀类药物诱导的肌病等。最近的GWAS研究结果发现，基因VKORC1、CYP2C9和CYP4F2的基因型是华法林剂量的遗传决定因素。NHLBI专家组认为未来个体化治疗的临床应用应值得关注：如通过药物基因组相关公式指导华法令的临床用药、通过血细胞进行基因检测避免心脏移植排斥反应的发生、对长QT综合征进行基因分型以明确患者的基因变异等。开展以基因型为指导的个体化用药是必要的,可以减少药物不良反应的发生，提高药物的安全性和有效性,避免不良反应，减少药物治疗费用和风险。365医学网 转载请注明&&& 我国在十一五计划中亦对GWAS进行了优先安排，并获得了银屑病全基因组分析的结果。此外，在这一计划的推动下，还发展了一系列高效、快速、价廉的全基因测序和分析的新方法。但是，疾病的发病，早期预测，个体化的治疗并非像GWAS分析那样简单。许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因，有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。因此，GWAS不能急功近利，更不能过度炒作，夸大其辞，而应该回归理性，实事求是地进行更长远的科学分析和脚踏实地研究。365医学网 转载请注明&&& 致谢：本文承蒙雷和平博士协助整理。相关研究受到国家自然科学基金（202602）和广东省自然科学基金重点项目（S7）的资助。
转载请注明：内容转载自365医学网&
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作者简介单位：广东省人民医院简介：余细勇，广州医科大学药学院院长、书记、特聘教授，广州分子与临床药理研究所所长，广东省医学科学院研究员
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你可能喜欢基因检测技术对人身保险发展的影响分析及应对策略
来源：中国保险报?中保网
　　学习贯彻党的十九大精神是系统共青团的首要政治任务，为提高学习效果，创新学习形式，体现共青团特色，保监会团委以“支持实体经济发展”青年论坛评选活动为契机举办演讲比赛。　　比赛分为“论文初评”和“演讲再评”两个阶段：“论文初评”阶段，保监会7位处长对系统青年干部报送的77篇论文逐一进行初步评审；“演讲再评”阶段，论文初评得分排序前14名的青年干部到北京比赛现场进行演讲，比赛还邀请了保监会领导、中央金融团工委领导、中央国家机关团工委领导、部分部门领导、部分保监局领导和协会、学会以及高校专家等现场打分，最终决出10名论坛一等奖获得者。　　本次演讲比赛是学习贯彻十九大的生动实践，也为保监会系统广大青年展现才华搭建了广阔平台，激励系统青年群体为保险业改革发展作出新的更大的贡献。　　今天起，本报将陆续刊登本次论坛一等奖获奖作品，以飨读者。　　□广东保监局 李中杰　　保险是处理不确定性的产业，而基因检测技术使不确定的身体信息变得相对可确定。当前保险与基因技术的结合程度还不高，但随着新一代基因检测技术的迅猛发展，基因检测技术成为不可阻挡的大势，人身保险的理数基础、产品格局和经营方式都会应势而发生变化。当前保险业应密切关注基因检测技术变革，顺应趋势调整经营理念和产品结构，开创人身险行业持续健康发展的新时代。　　一、发展情况概述　　（一）新一代基因检测技术的发展。日，中、美、英、法、日、德等6国科学家完成人类基因组序列图绘制工作，这是一份分子层面的人体说明书，使疾病基因检测、诊断和治疗成为可能。传统的基因组测序需要花费14年时间和30亿的成本。新一代基因检测技术大幅降低了检测成本、缩短了检测时间，使基因检测技术广泛应用成为可能。新一代基因检测技术主要包括DNA测序技术、荧光定位PCR技术、基因芯片技术等（见下表）。　　表：新一代基因检测技术　　仅与基因异常有关的疾病，被称为“基因疾病”。目前所知的“基因疾病”有6500多种。比较有代表性的是亨廷顿氏舞蹈症、阿尔茨海默病、囊肿性纤维化、镰状细胞病等。基因检测技术可以破解“基因疾病”患者的基因序列信息，为“基因疾病”的早期预防、诊断和治疗带来光明前景。　　（二）基因检测运用于人身保险领域的情况。基因信息是否能应用到保险领域还存在争议。投保人认为这是一种歧视对待，侵犯了投保人的基因隐私权和平等权。保险业则认为基因信息决定未来出险的概率，根据风险大小确定相应的保费是保费负担公平原则的体现。我国目前尚无基因检测及基因信息使用的相关立法，国际上对于基因检测结果应用于保险领域存在反对、支持、有条件支持三种立法态度，其中有条件支持使用基因检测结果，平衡了保险人和被保险人的利益，是主流的立法取向。　　1.反对派。美国、澳大利亚、奥地利、比利时、挪威等国家持反对意见。这些国家明确规定除用于医学诊疗外，禁止第三人获取和使用基因检测信息。　　2.支持派。使用支持政策的主要是德国。德国立法明确规定投保人应向保险公司披露被保险人基因测试信息。　　3.有条件支持。英国、荷兰、新西兰、丹麦等国家规定在一定条件下保险人可以使用基因信息。如英国政府成立了专门的机构GAIC（Genetics and Insurance Committee），确定基因检测是否可以用于保险核保中。GAIC在检测方法、疾病种类、保额金额三个维度限制基因检测结果的使用范围。检测方法上，目前GAIC已批准了三项基因检测方法可以应用于核保。疾病种类上，GAIC允许使用亨廷顿氏舞蹈症等严重的大脑疾病患者的基因检测信息。保额金额上，保额50万以上，保额30万英镑以上，失能收入损失保险每年给付3万英镑以上且得到GAIC同意后，保险公司可以使用基因检测结果。丹麦允许使用临床疾病诊断的基因检测结果。新西兰允许保险人使用被保险人已有的基因检测信息。荷兰允许使用保额30万元以上，人寿保险保额60万元以上的被保险人的基因信息。　　二、基因检测技术对人身保险发展的影响　　（一）基因检测技术将影响到人身保险的数理基础　　1.“大数法则”是人身保险的数理基础。费率由纯费率和附加费率两部分组成。平均出险率和稳定系数决定纯费率。人寿险费率主要由预定死亡率、预定利息率和预定费用率组成。平均出险率和预定死亡率是厘定人身保险费率的核心要素。“大数法则”是确定平均出险率和预定死亡率的数理基础。通过大量承保信息，总结不确定风险中的分类情况，然后运用保险精算确定相应的保费和赔付比例。　　2.“逆选择”偏离大数法则。当基因检测技术被引入且技术成熟后，由于基因缺陷而导致的囊肿性纤维化、镰状细胞病、阿尔茨海默病等6500多种疾病可以提前被检测出，这样人身保险经营的偶然的、意外的风险变得相对可以预测,人身险赖以存在的许多不确定风险变得相对可以确定。投保人会根据基因检测结果做出“逆选择”，基因信息良好，未来患病概率低的人群会少。基因检测信息显示在未来罹患某种疾病概率高的人群会多买保险。“逆选择”继续发展下去，低风险人群会因投保成本远远大于避险利益而退出保险，投保的只剩下高风险人群。风险无法由群体加以分散，赔付水平将偏离“保险标的数量巨大且分布均匀”的前提假设。当保费升高到一定程度后，连高风险者也无法负担，将导致经济补偿和社会管理功能的瓦解。　　（二）基因检测技术将影响到人身保险的产品格局　　1.长寿预期影响人寿格局。基因技术使人类普遍延寿成为可能。通过比对“长寿人群”与“普通人群”碱基对排序的差异,找到延长人寿命的“长寿基因”,或者发现促使人衰老的“衰老基因”实现普遍延寿。美国人类基因组工程主持人柯林斯预测：到2040年,人类平均寿命将会达到90岁。普遍延寿的预期下,生存保险尤其是按年度周期给付生存金的年金保险将更为畅销。投保人对年金产品的青睐将刺激保险公司加大对年金产品的投放。　　2.基因诊疗影响健康保险产品设计。随着基因技术的发展，个体的基因信息将更加容易获取，基因与未来疾病的发生关系也将更加精确。风险细化带来的是健康保险选择的个性化。投保人在选择健康产品时，将会根据自身的基因检测结果选择健康保险。保险公司在设计健康保险产品时，会考虑基因诊疗技术的发展对健康险的影响，对健康险的保障范围进行分组配伍已减轻投保人“逆选择”带来的影响。　　（三）基因检测技术将影响到人身保险的经营方式　　1.展业环节。随着基因检测技术的广泛应用，原本一些不确定的疾病风险，变得相对可以预见。被检测者将会对自己未来身体的机能、患病概率等生理指标有一个较为清晰的认识，人们对重大疾病等风险的处理方式也会随之发生变化，越来越多的人购买保险从“被动接受推介”变为“主动财务安排”。　　2.核保环节。基因检测技术的发展对核保环节的影响则更为明显。如果保险公司可将基因信息应用于核保工作，相当于保险公司掌握了被保险人在生存期限内除了意外事故等外在风险以外的所有内在风险因素。这将会大大降低保险公司的核保难度。可较容易地针对被保险人的基因检测信息做出是否承保以及应用何种费率承保的决定。当然，如果保险公司核保时不能使用基因信息，会加剧高风险人群“逆选择”带来的风险。　　3.理赔环节。与核保阶段相同，基因信息对理赔工作的利处还是弊端都呈现近乎倍数的扩大。保险公司在法律准许条件下充分利用基因检测结果，全面分析被保险人的相关生理指标及病理资料，准确判断投保人是否存在违背保险合同约定的情况，研究获赔的合理性、合法性，最终做出更加科学、完善的理赔方案。反之，可能会出现大量骗赔的案件。　　三、应对策略　　（一）完善立法。我国目前尚无规范基因检测技术运用的相关法律法规，法律的缺位不利于保险市场的整体发展,也不利于对被保险人基因权益的保护。因此，建议借鉴世界主流的立法取向，有条件的支持保险领域应用基因检测结果。一方面，有条件的允许保险公司运用被保险人基因信息，以平衡投保人和保险人之间的信息不对等，防止逆向选择风险而影响经营稳定性。一方面，严格控制基因信息的使用，保护被保险人的隐私权等基因权益。　　（二）加强研究。面对基因检测技术日新月异的发展,国内保险公司不能做旁观者。首先，密切关注基因科学研究的最新进展，紧紧把握基因科学发展最新动向，探索与基因科学形成良性促进关系的路径和方法。其次，积极参与国际上对基因问题的讨论和研究，组织专业人才分析投保人和保险人之间利益博弈对保险经营的影响，全面评估基因检测技术对人身保险的影响。对一些国家已经出现的基因歧视、“逆选择”等问题做好制度安排。　　（三）调整结构。在基因科学的渗透下，寿险行业竞争格局、寿险公司营销管理模式、寿险险种设计等都在不断改变着。人身保险公司要洞察基因科学时代对人身保险发展带来的深刻影响，提前行动应对寿险领域的大变革。加大对专业化人才队伍的培养投入，加大对新产品的研发投入，形成科学合理的产品体系，发挥保险在基因科学时代的最大化功能。
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