CONTROLLED RELEASE FORMULATION
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A controlled release formulation, particularly a controlled release formulation with zero-order release, comprising: (1) a core containi (2) a controlled release coating membrane coated outside of the core. The controlled release coating membrane comprises at least one polymer insoluble in water and gastrointestinal digestive fluid and a cyclodextrin derivative, wherein the cyclodextrin derivative is a water-soluble cyclodextrin derivative with an average substitution value (or DS) of no less than 5 of the hydroxyl group on each glucose unit, and disperses in the controlled release coating membrane in single molecular form and/or in micellar form. The drug release from the controlled release formulation is relatively less affected in vivo and in vitro and is relatively faster with a relatively smaller time lag. The bioavailability of the drug is higher, the stability of the drug release is increased, and the mechanical strength of the controlled release coating membrane of the formulation is also increased.
Inventors:
ZHONG, Shuguang (GuangboRoom D-101, Building 87,Wanke Guarden,No 1, Jing-an Road, Jinjiang District, , Qingyang Distric, Chengdu Sichuan 6, 610066, CN)
Application Number:
Publication Date:
01/19/2012
Filing Date:
07/15/2011
Export Citation:
ZHONG, Shuguang (GuangboRoom D-101, Building 87,Wanke Guarden,No 1, Jing-an Road, Jinjiang District, , Qingyang Distric, Chengdu Sichuan 6, 610066, CN)
International Classes:
A61K9/00; A61K9/16; A61K9/36; A61K47/40
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Foreign References:
CNACN1090171A
权 利 要 求 书
1.一种综合性能改善的控释制剂， 该控释制剂包括：
1 )、 含有至少一种药物的芯料；
2)、 外覆于上述芯料的控释衣膜， 该控释衣膜包含药学上可接受的不溶于或几乎不溶于 水及胃和肠消化液的聚合物及至少一种以非颗粒形态仅以单分子状态和 /或者以胶束状态分 散于其中的任何生理上允许的水溶性的平均取代度 （DS) 不低于 (3+210 /n的环糊精衍生物， 其中， η表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， η?≥6， 1^^^3 -1) /2, n、 均 为正整数。
2. 根据权利要求 1 的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物为任何生理上允许的 水溶性的平均取代度 （DS) 不低于 (3+2k2) /n的环糊精衍生物， 其中， n表示环糊精的环状结 构中含有的葡萄糖单元数， nS≥6， 3iSk2iS3 (n-l) /2, n、 k2均为正整数。
3. 根据权利要求 1或 2的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物为任何生理上允许 的水溶性的平均取代度 （DS) 不低于 (2n + k3) /n 的环糊精衍生物， 其中， n表示环糊精的环 状结构中含有的葡萄糖单元数， n 6， 3 k3 n， n、 k3均为正整数。
4. 根据权利要求 1至 3中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物为任何 生理上允许的水溶性的平均取代度 （DS) 不低于 (2n + k4) /n 的环糊精衍生物， 其中， n表示 环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， n 6， 5 k4 n， n、 k4均为正整数。
5. 根据权利要求 1至 4中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物中的葡 萄糖单元上的取代基团选自羟垸基、 垸基羧基、 羧基垸氧基垸基、 垸基羧氧基垸基、 垸氧羧 基垸基、 羟基垸氧基垸基、 垸基胺基、 垸基季铵离子、 垸基硫酸及其盐、 垸基磺酸及其盐、 垸基磷酸及其盐、 垸基亚磷酸及其盐、 垸基膦酸及其盐、 垸基亚膦酸及其盐、 垸基硫代磷酸 及其盐、 糖基及它们的混合基团。
6. 根据权利要求 5的控释制剂， 其特征在于所述的盐选自 Na盐、 K盐、 Li盐和 /或 NH4 。
7. 根据权利要求 1至 6中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物中的葡 萄糖单元上还含有未取代的垸基、 环垸基、 芳垸基及它们的混合基团。
8. 根据权利要求 5至 7中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的垸基选自含 1一 30个 碳原子的烃基。
9. 根据权利要求 5至 8中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的垸基选自含 3— 24个 碳原子的烃基。
10.根据权利要求 5至 9中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的垸基选自含 6— 18个 碳原子的烃基。
11. 根据权利要求 7的控释制剂， 其特征在于所述的未取代的垸基、 环垸基、 芳垸基及 它们的混合基团的数量占所述的环糊精衍生物中的葡萄糖单元上取代基团数量的 0. 5— 50%。
12. 根据权利要求 1至 5中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物选自 羟基乙基一环糊精、 羟丙基一环糊精、 羟丁基一环糊精、 二葡糖基环糊精、 三葡糖基环糊精、 二麦芽糖基环糊精、 三麦芽糖基环糊精及其混合物。
13. 根据权利要求 1至 5中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物选自 羟丁烯基醚环糊精和 /或磺丁基 （醚） 环糊精及其盐。
14. 根据权利要求 1至 5中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物选自 含有磺基垸基醚基及垸基醚基的取代基团的环糊精 (SAE-AE-CD)衍生物。
15. 根据权利要求 1至 5或 14中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物 选自含有磺基垸基醚基及垸基醚基的环糊精（SAE-AE-CD)衍生物， 该环糊精（SAE-AE-CD)衍生 权 利 要 求 书
物的磺基垸基醚基的平均取代度 ( DS )不低于 3/n且不高于 3且其垸基醚基的平均取代度 ( DS ) 不低于 2/n且不高于 3， 其中， n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。
16. 根据权利要求 1至 5或 14至 15中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精 衍生物选自 SBEx-Mey- β -CD、 SBEx- Ety- β -CD、 SBEx- Pry- β -CD、 SPEx- Mey- β -CD、 SPEx-Ety- β -CD 、 SPEx- Pry- β -CD 、 SEEx- Mey- β - CD 、 SEEx- Ety- β - CD 、 SEEx-Pry- β - CD、 SPtEx- Mey- β - CD、 SPtEx- Ety- β - CD、 SPtEx- Pry- β - CD、 SHEx- Mey- β - CD、 SHEx- Ety- β - CD、 SHEx- Pry- β -CD， SBEx- Ety- Y -CD、 SBEx- Pry- γ -CD、 SBEx- Mey- Y -CD、 SPEx- Mey- Y - CD、 SPEx- Ety- Y -CD、 SPEx- Pry- γ -CD、 SEEx- Mey- Y -CD、 SEEx- Ety- Y -CD、 SEEx-Pry- y - CD、 SPtEx- Mey- y - CD、 SPtEx- Ety- y - CD、 SPtEx- Pry- y - CD、 SHEx- Mey- y - CD、 SHEx-Ety- Y _CD、 SHEx-Pry- y -CD, 及其混合物， 其中， 5 χ?? 21 (对于 β -CD) 或 24 (对 于 Y -CD)， 4iSyiS 21 (对于 β -CD ) 或 24 (对于 Y _CD)， 上述符号及縮写定义如下： CD ： 环糊精， SBE: 磺基丁基醚基， SPE: 磺基丙基醚基， SEE: 磺基乙基醚基， SPtE: 磺基戊基醚 基， SHE: 磺基己基醚基， Et : 乙基醚基， Me : 甲基醚基， Pr: 丙基醚基， x、 y 表示各取代 基的取代度。
17. 根据权利要求 1至 5中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物选自 含有碳原子数为 C6-C30的类脂、 脂族或芳族碳链的高级垸基的硫酸盐环糊精衍生物。
18. 根据权利要求 1至 5或 17中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物 选自含有碳原子数为 C6-C30的类脂、脂族或芳族碳链的高级垸基的硫酸盐环糊精衍生物， 该 环糊精衍生物的高级垸基的平均取代度 （DS ) 不低于 3/n且不高于 3且其硫酸盐基平均取代 度 （DS ) 不低于 2/n且不高于 3， 其中， n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。
19. 根据权利要求 17或 18的控释制剂， 其特征在于所述的硫酸盐基团选自一 0S03R， 其 中， R选自 H、 Na K、 Li和 /或 ΝΗ4。
20. 根据权利要求 17至 19中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物的 高级垸基选自线性碳链， 其一般式为一 0C ( = 0)— (CH2) n—CH3， 其中， n为 6至 24， 和 /或一 0C (=0) - (CH2) m-CH=CH- (CH2) m-CH3, 其中， m为 6至 24。
21. 根据权利要求 1至 5或 17至 20中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精 衍生物选自硫酸盐基 一十二垸基 y β (或 Υ ) -环糊精、 硫酸盐基 一十四垸基 y β (或 Υ ) -环糊精、硫酸盐基 Χ—十六垸基 β (或 环糊精、硫酸盐基 Χ—角鲨垸基 β (或 Υ ) 环糊精及其混合物， 其中， 基团的下标数字 x、 y为其取代度， 4 χ?? 21 (对于 β -CD) 或 24 (对于 Y -CD)， 5iSyiS 21 (对于 β -CD) 或 24 (对于 Y _CD)， 所述的盐选自钠、 钾、 或铵盐。
22. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物预先包 合其所能包合的药学上可接受的物质。
23. 根据前述权利要求中任意一项的的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物预先 包合其所能包合的所述芯料中的药物。
24. 根据权利要求 1至 22中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物预先 包合其所能包合的脂溶性的辅料。
25. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于 水及胃和肠消化液的聚合物选自乙基纤维素、 醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素（cel lulose acetate propionate ) ^ 硝酸纤维素、 三戊酸纤维素、 三十二 酸纤维素、 三棕榈酸纤维素、 二琥珀酸纤维素、 二棕榈酸纤维素、 聚乙烯乙酸酯、 甲基丙烯 酸 (酯)聚合物、 氯乙烯一乙烯醇一醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯一间丙烯酸甲酯聚合物、 乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、 聚氯乙烯、 聚乙烯、 聚异丁 权 利 要 求 书
録、 poly ( ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylat chloride ) 及其组合物。
26. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于 水及胃和肠消化液的聚合物选自醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维 素 （cel lulose acetate propionate )^ 含 80?95%的聚氯乙烯、 0. 5?19%的聚乙烯乙酸酯 及 0. 5? 10%聚乙烯醇的三元共聚物和 /或含 50? 100%的聚氯乙烯及 0?50%的聚乙烯乙酸酯共 聚物及其组合物。
27. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的环糊精衍生物在所述 的控释衣膜中的用量为 0. 5%?80% (重量比）， 基于控释衣膜组分的干重量。
28. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的控释衣膜还含有机械 性能改善剂如聚合物的增强剂、 增韧剂。
29. 根据权利要求 28 的控释制剂， 其特征在于所述的机械性能改善剂的用量为 0. 5%? 40% (重量比）， 基于控释衣膜组分的干重量。
30. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的核芯选自规则或不规 则形式的片、 颗粒、 丸、 晶体或载药树脂。
31. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的药物选自中枢兴奋药、 镇痛药、 解热镇痛药、 抗炎镇痛药、 抗痛风药、 抗震颤麻痹药、 抗精神病药、 抗焦虑药、 抗 抑郁症药、 抗癫痫药、 镇静药、 催眠药、 抗惊厥药、 植物神经系统药物、 钙拮抗药、 治疗慢 性心功能不全的药物、 抗心律失常药、 防治心绞痛药、 周围血管扩张药、 降血压药、 调节血 脂药及抗动脉粥样硬化药、 呼吸系统药物、 抗酸药及治疗消化性溃疡病药、 胃肠解痉药、 助 消化药、 止吐药、 催吐药及肠胃推动药、 肝胆疾病辅助用药、 泌尿系统药物、 影响血液及造 血系统的药物、 抗组胺药、 过敏反应介质阻释剂、 肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、 性 激素及促性激素、 胰岛激素及其它影响血糖的药物、 甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、 青 霉素类、 头孢菌素类、 β _内酰胺酶抑制剂、 氨基糖苷类、 四环素类、 大环内酯类、 抗结核病 药、 抗真菌药、 抗病毒药、 抗肿瘤药物、 影响机体免疫功能的药物、 维生素及营养类药、 减 肥药。
32. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂， 其特征在于所述的药物选自 LEC0Z0TAN ( SRA-333 ) , 阿莫西林、 阿司达莫、 阿魏酸哌嗪、 阿昔洛韦、 别嘌醇、 丙硫氧嘧啶、 丙戊酸 镁、 布洛芬、 醋氯芬酸、 单硝酸异山梨酯、 地西泮、 泛昔洛韦、 非洛地平、 非诺贝特、 氟伐 他汀钠、 富马酸喹硫平、 富马酸美托洛尔、 富马酸依美斯汀、 格列喹酮、 格列齐特、 枸橼酸 钾、 枸橼酸他莫昔芬、 枸橼酸他莫昔芬、 琥珀酸去甲文拉法辛、 环丙沙星、 茴拉西坦、 己酮 可可碱、 甲硝唑、 酒石酸托特罗定、 酒石酸唑吡坦、 克拉霉素、 苦参素、 雷诺嗪、 利巴韦林、 磷酸苯丙哌林、 磷酸川芎嗪、 硫普罗宁、 硫酸吗啡、 硫酸沙丁胺醇、 罗格列酮、 罗红霉素、 洛伐他汀、 马来酸曲美布汀、 美沙拉嗪、 美托法宗、 咪唑斯汀、 萘哌地尔、 萘普生钠、 尼可 他汀、 尼美舒利、 尼群地平、 尼索地平、 帕潘立酮、 帕普拉唑、 氢溴酸达非那新、 氢溴酸加 兰他敏、 石杉碱甲、 双环醇、 司他夫定、 天麻素、 酮洛芬、 头孢克洛、 头孢克肟、 维生素 C (阴道控释片）、 维生素 Ε烟酸酯、 乌拉地尔、 烟酸、 盐酸安非他酮、 盐酸氨溴索、 盐酸奥昔 布宁、 盐酸倍他司汀、 盐酸二甲双胍、 盐酸伐昔洛韦、 盐酸环丙沙星、 盐酸拉贝洛尔、 盐酸 尼卡地平、 盐酸帕罗西汀、 盐酸哌唑嗪、 盐酸普罗帕酮、 盐酸普萘洛尔、 盐酸氢吗啡酮、 盐 酸曲马多、 盐酸曲美他嗪、 盐酸坦洛新、 盐酸坦索罗辛、 盐酸左旋沙丁胺醇、 盐酸左氧氟沙 星、 氧氟沙星、 依托度酸、 吲达帕胺、 愈创甘油醚、 左羟丙哌嗪、 苯扎贝特、 吡贝地尔、 茶 碱、 长春胺、 甲磺酸二氢麦角碱、 甲磺酸多沙唑嗪、 酒石酸美托洛尔、 酒石酸双氢可待因、 硫酸吗啡、 硫酸庆大霉素、 硫酸亚铁、 氯化钾、 吗多明、 萘呋胺、 尼莫地平、 双氯芬酸钠、 维拉帕米、 维铁、 硝苯地平、 盐酸地尔硫卓、 盐酸普萘洛尔、 格列吡嗪、 盐酸地尔硫、 吲哚
权 利 要 求 书 美辛、 阿西美辛、 地塞米松、 对乙酰氨基酚、 格列齐特、 琥珀酸亚铁、 卡马西平、 磷酸可待 因、 洛芬待因、 马洛替酯、 萘普生、 碳酸锂、 头孢氨苄、 盐酸阿夫唑嗪、 盐酸丁咯地尔、 盐 酸噻氯匹啶、 异丁司特、 右美沙芬、 青藤碱、 5-单硝异山梨醇酯、 丙戊酸钠、 多巴丝肼、 马 来酸氯苯那敏、 巴尼地平、 布那唑嗪、 戈洛帕米、 盐酸哌甲酯、 盐酸羟考酮。
33. 根据前述权利要求中任意一项的控释制剂的制备方法，该方法包括：
1 )、 制备含有至少一种药物的芯料；
2 )、 用含有所述的环糊精衍生物的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化 液的聚合物的水分散体对上述芯料包控释衣膜， 其中所述的环糊精衍生物全部溶解于所述的 聚合物的水分散体中。
34. 根据权利要求 33的制备方法，该方法还包括： 将已包覆的控释衣膜在于高于其玻璃 化转变温度的温度下或同时一定湿度下愈合处理 20至 72小时。
35. 根据权利要求 33的制备方法，该方法还包括： 将按所述方法制备的小片、 颗粒或丸 用计量设备装入如胶囊、 袋 (小药囊)或合适的多计量容器中或者进行压制或者包埋入聚乙二 醇或脂质中以制备栓剂或阴道用药物剂型。
Description:
一种控释制剂
本发明涉及一种控释制剂。 更具体地说， 本发明涉及一种综合性能改善的被外覆控释衣 膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂， 该控释制剂的外覆于含有药物的芯料的聚合 物控释衣膜中含有以单分子状态和 /或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖单元上羟基平 均被取代数 （或 DS ) 不低于 5的环糊精衍生物。 本发明还涉及一种控释制剂的制备方法。 背景技术
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。 由于聚合物的水不溶性， 常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性 (permeabi l ity) 以利于水分的渗透及药物的释放， 特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。
至今， 这类技术有三类代表， 现分别简述如下。
一是以 US4629619为代表的： 此类技术把水溶性的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚 合物的有机溶剂中， 通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中， 此衣膜中的水 溶性的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。 此技术的缺陷之一在于制剂成型时 使用了有机溶剂。 有机溶媒的大量使用， 工艺将存在明显局限性： ①不安全， 有易燃易爆性; ②毒性， 对环境和操作人员的健康存在危害； ③溶煤价格昂贵且回收困难。 因此产业化设备 必须配套防爆系统、 空气污染监测系统和溶媒回收系统。 工艺上的缺点是包衣液粘度大， 固 含量低， 包衣过程费时耗能， 且必须控制产品中有机溶媒的残留量。
二是以 US5472712及 US5639476为代表的： 此类技术把水溶性的致孔剂溶解于含有水不溶 性聚合物的水分散体 （Aqueous polymeric dispersion) 中， 通过包衣使水溶性物质存在于 水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成很小的微孔。 此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。 但也有诸多缺陷： 水溶性致孔剂以单分子形式存在 衣膜中， 微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小， 而绝大多数水溶性致孔剂的分子 大小与绝大多数药物分子大小相差无几， 甚至更小， 故不利于大多数的药物的穿透， 可应用 的药物种类及数量受限制。 而且， 当包衣膜的通渗性可以满足实际应用要求时， 特别是药物 的溶解性偏低及制剂总表面积较小时， 其机械强度非常弱； 另外， 实际可用的包衣膜生产时 不易控制， 生产重现性相对较差。
三是 US6974591为代表的：此类技术一般地把不溶于水但可溶于酸性或碱性的消化液的致 孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散体 （Aqueous polymeric dispersion) 中， 通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中， 此衣膜中的致孔剂在消化道中被消化液 溶解形成较大的微孔。 此技术一定程度地结合了前两类技术的优点， 也一定程度地克服了前 两类技术的缺点。 但此技术的缺陷也不少： 如， 1 )、 微孔的形成或致孔剂的溶解受制于消化 液的酸性或碱性的强弱或 pH值的高低及消化液量的多少， 然而， 患者的消化液的 pH值的高低 及消化液量的多少常常变化不定， 影响其因素非常多， 如患者的体质、 身体状况、 饮食， 再 如患者在一天中不同时间内因生理节律等因素的影响， 消化液的 pH值的高低也不同； 甚至， 消化道蠕动功能的强弱也较大地影响于微孔的形成或致孔剂的溶解， 消化道蠕动功能的强弱 同样受较多因素如患者的体质、 身体状况、 饮食及生理节律等的影响。 2)、 微孔的形成或致 孔剂的溶解需要相对较长的时间， 药物的释放表现出相对较长的时滞性。 3)、 制剂的药物释 放 (生产）重现性或 /和贮藏稳定性较差。此技术还使用一些消化液可溶但水不溶的聚合物作为 致孔剂。 这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣膜材料通常大多数表现为部分相容和 完全相容。 当两种聚合物相互接触时， 首先在界面处相互湿润， 然后两相大分子链段通过热 运动而相互扩散， 扩散的结果， 使得两种聚合物在界面两边产生明显的浓度梯度。 这种具有 明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。 随着相容性的增加， 扩散程度提高， 相界面越来越模糊， 界面层厚度越来越大， 以致最终相 界面完全消失， 成为均相共混物， 达到完全相容 （聚合物合金的相容性与增容， 青岛大学学 报, 1995年 5月， 第 10卷， 第 1期， 第 91页） 。 正是由于聚合物间的这种相互扩散渗透， 结果 大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的延长变得越来越模糊， 可形成的微孔也随时间 的延长变得越来越模糊， 孔径大小也变得不恒定， 从而使药物的释放行为变得不稳定， 药物 释放贮藏稳定性变差。 然而， 二者完全不相容时， 又会造成粒状的致孔剂也将成为衣膜中的 应力集中点， 成为衣膜中的薄弱环节， 使衣膜机械强度大幅降低。
此外， 以 US4629619、 US6974591为代表的技术， 其中以消化液可溶性的极性的小分子物 质作为一般致孔剂， 以消化液不溶性的非极性聚合物为一般衣膜材料， 故二者共混时会出现 两相间界面能甚高， 相互间的相容性及粘合力甚差的问题， 结果造成分散不均， 粒状的致孔 剂也将成为衣膜中的应力集中点， 成为衣膜中的薄弱环节， 使衣膜机械强度大幅降低。 这些 弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量， 而且还严重影响制剂产品性能。 （《高分子化学及 物理》， 王梓杰主编， 中国轻工业出版社出版， 1992年 04月第 1版， 第 345页； 《高聚物的表面 与界面》 ， 吴人洁主编， 科学出版社 （北京） ， 第 104?110页； 无机填料的改性， 江西化工, 2001年， 第 4期， 第 17?18页）。
还需要特别指出的是， 以 US4629619、 US6974591为代表的技术， 是把致孔粒子分散混悬 于分散溶媒中， 由于重力的作用， 这种混悬液易出现随高度而改变的浓度梯度， 或者说在不 同高度， 粒子的浓度是不同的， 从而使制剂个体之间包衣膜内的致孔粒子的数量出现差异， 因而， 制剂个体之间的药物释放易出现生产重现性差的问题。 更严重的是， 不同生产批次之 间， 致孔粒子的平均粒径很难做到一样， 即使平均粒径一样， 致孔粒子的内部粒子分布也会 不一样（即某一粒径下的粒子数量随批次而发生变化）， 这将导致在制剂批次间出现较严重的 物释放出现重现性差的问题。
除了上述的技术外， 也有技术采用或尝试采用水溶性环糊精在控释制剂的控释衣膜中作 致孔剂或成孔剂。 例如， W在列出的控释制剂的控释衣膜中包含有聚（乙二 醇） 3350 (PEG 3350)、 山梨醇、 蔗糖、 多元醇、 木糖醇、 甘露醇、 碳水化合物、 糖、 乳糖、 麦 芽糖、 葡萄糖、 水溶性环糊精、 脲等水溶性物质 （作致孔剂）。 再如， W根据其实施 例 2制备另外的渗透泵片剂， 并评估它们的溶出特性。 被评估的成孔剂包括聚（乙二 醇） 3350 (PEG 3350)、 山梨醇、 蔗糖、 多元醇、 木糖醇、 甘露醇、 碳水化合物、 糖、 乳糖、 麦 芽糖、 葡萄糖、 水溶性环糊精、 以及脲等。 但上述两个技术没有对作致孔剂或成孔剂的水溶 性环糊精作进一步说明或研究。
因此， 现实中还需要一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备技术， 此技术既能继 承或进一步发扬上述已有技术的优势， 又能克服上述已有技术的诸多缺陷。 发明目的
本发明主要目的就是提供一种综合性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其 制备方法。 该控释制剂及其制备方法即能继承或进一步发扬上述已有技术的优势， 又能克服 或缓解上述已有技术的诸多缺陷， 如在制剂制备时可以不使用有机溶剂， 该制剂药物释放受 体内及体外的影响相对较小， 药物释放相对较快， 时滞性相对较小， 药物生物利用度更高， 药物释放贮藏稳定性及生产重现性被提高； 且制剂的控释衣膜机械强度也被提高， 等等。
本发明的其他目的详见下面的说明书。 发明内容
本发明提供了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控 释制剂， 该控释制剂包括： 1 )、 含有至少一种药物的芯料； 2)、 外覆于上述芯料的控释衣膜， 该控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及至少一 种以非颗粒形态仅以单分子状态和 /或者以胶束状态分散于其中的任何生理上允许的水溶性 的平均取代度 （DS ) 不低于 5/n (此处 n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， η?≥ 6， 为正整数） 的环糊精衍生物。
本发明还提供了一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的 控释制剂的制备方法，该方法包括下列几个基本步骤： 1 )、制备含有至少一种药物的芯料； 2)、 用包含有至少一种下述的环糊精衍生物的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消 化液的聚合物的水分散体对上述芯料包控释衣膜， 上述环糊精衍生物为任何生理上允许的水 溶性的平均取代度 （DS ) 不低于 5/n (此处 n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， η?≥6 , 为正整数） 的环糊精衍生物， 上述环糊精衍生物全部溶解于上述的聚合物的水分散体 中； 3)、 必要时， 对上述的控释衣膜进行愈合 （老化） 处理。
本发明使用的术语 "控释衣膜"是指包覆于控释制剂的核芯外表面上的含有足够量的疏 水性 （聚合物） 材料的并具有足够机械强度维持控释制剂在置于水溶液释药过程中的不破裂 的包衣膜， 该包衣膜能延缓释放上述控释制剂被置于水溶液时其所含的药物或治疗活性剂。
本发明使用的术语 "活性成分"、 "生物活性成分"、 "药用活性组分"、 "活性物"、 "活性 剂"及 "生物活性物质"、 "药物"等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包 括任何生理学的、 诊断的、 预防性的或药理学效应。 此术语旨在包括但不限于任何药学的、 治疗学的、 预防性的、 营养学的物质。
本发明使用的术语 "包含"及 "含有"是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成 分等类似的含义。
本发明使用的术语 "一种"是指至少为一种， 可以为只有一种， 也可以为二种或多种。 本发明涉及的 "药学上可接受的"是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降 低制剂稳定性和 /或效力且适用于局部或全身给药的意思。 具体实施方式
本发明涉及的控释衣膜中的致孔剂为任何生理上允许的水溶性的平均取代度 （DS ) 不低 于 5/n (此处 n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， η?≥6， 为正整数） 的环糊精 衍生物。
本发明此处所用的术语 "致孔剂"是指有助于在本发明的控释衣膜中形成孔或者提高控 释衣膜的通渗性或水渗透性的物质， 致孔剂在应用环境中可从控释衣膜中被溶解或浸出 ( dissolved, extracted or leached) 出来而形成孑 L。
本发明此处所用的术语 "水溶性"是指在水中的溶解度 （温度 25°C ) 不小于 30mg/ml， 较佳地不小于 100mg/ml， 更佳地不小于 500mg/ml， 最佳地不小于 1000mg/ml。
环糊精具有环状结构， 已知有多种同系物（环中含如 6— 12个葡萄糖单元）， 它们是通过 α - 1 , 4苷键连接而成的环状化合物。 经 X—射线衍射和核磁共振研究证明， 环糊精的立体 结构是上狭下宽两端开口环状中空圆筒形。 其伯醇羟基位于空洞小的一端开口处， 仲醇羟基 排列在空洞大的一端开口处 （《药物新剂型与新技术》， 陆彬， 人民卫生出版社， 1998年 4月 第 1版， 第 29页）。 三种常见的含葡萄糖单元数最小的环糊精为 α—环糊精、 β—环糊精、 Υ—环糊精， 它们的 （筒管） 外周直径分别为 1. 46nm、 1. 54nm、 1. 75nm, (筒管） 环高度均 为 0. 79nm (《药用辅料手册， Handbook of Pharmaceutical Excipients)) (原著第四版)， R. C. 罗， P. J舍斯基， P. J.韦勒编， 郑俊民主译， 化学工业出版社， 2005年 1月第 1版， 第 220 页）。显然，此等环糊精的外周直径要比一般水溶致孔剂如氯化钠（直径 0. 28nm)、氯化钾（直 径 0. 32nm)、 葡萄糖 (直径 0. 72nm)、 氨基酸 （直径 0. 66nm)、 尿素 （直径 0. 32nm) 等要大许 多， 但是其筒管环高度 （或管长） 显得有些不足， 应用受到一定的限制。
希望不完全受制于下列理论或原理。 由于伯醇、 仲醇羟基均位于筒管空洞两端的开口处 且可以被其他基团取代， 故当环糊精的筒管结构中至少 5个 （或 9个） 羟基被其他较长和 / 或较大的基团取代， 就可以保证环糊精的筒管结构至少一侧有 3 (或 5个） 个羟基被取代 （3 个或更多个取代基团可围成一筒管， 5个或更多个取代基团可围成一更圆整的筒管）， 这样相 当于环糊精的筒管结构被延长和 /或外周被放大。 筒管结构中的羟基被其他基团取代得越多， 被延长的筒管越圆整； 取代基团越长， 筒管环高度 （或管长） 延长得越多； 取代基团越大， 筒管环放大得越多； 当筒管结构中的羟基被其他基团取代得足够多时 （如有不低于 2n+5 (或 3)个羟基被取代， 筒管结构较小端至少有 5 (或 3)个取代基， 最多有个 n取代基， 筒管结构较 大端至少有 n+5 (或 3)个取代基， 最多有个 2η取代基， 此处 η表示环糊精的环状结构中含有 的葡萄糖单元数）， 筒管两端均可较完整地被延长。 因而， 此种环糊精衍生物从控释衣膜溶出 后可形成更长更大的管道。 因此， 用这种以分子状态分散于控释衣膜的多基团取代的水溶性 环糊精衍生物作致孔剂较一般以分子状态分散于控释衣膜的水溶致孔剂包括其他常规环糊精 有更多更大的优势。 例如 1 )、 可以获得更长更大的孔道， 有利于更较大的药物分子的穿透， 从而受限使用的药物种数减少， 释药速率增加， 或者说更高的生物利用度； 再如 2)、 由于可 以获得更长更大的孔道， 控释衣膜的机械性能将增强。此外， 由于环糊精衍生物是水溶性的， 可以溶解于而不是混悬分散于制备控释衣膜的聚合物水分散体中， 以分子形式分散于控释衣 膜中， 故还有优势： 3)、 即可以避免在生产时使用有机溶剂， 又能提高控释衣膜的机械性能 (如相对于 US5472712及 US5639476提涉的致孔剂）； 4)、还可以克服或大幅减轻体内 （如肠 胃 ρΗ值的影响）、 体外 （如制备时因不溶于水分散体中的溶剂受重量影响下沉从而分布不均 进而使释药速率不均， 贮藏时聚合物间互相扩散从而使释药速率不稳定） 的诸多因素对药物 溶出的影响， 克服或大幅减轻物释放出现生产重现性或 /和贮藏稳定性变差 （如相对于 US— 6974591或 US4629619提涉的致孔剂）； 5)、 还可以大幅减少药物的释放表现出的时滞性 （如 相对于 US— 6974591提涉的致孔剂）。
本发明中作为控释衣膜中的致孔剂， 可以使用任何生理上允许的水溶性的平均取代度 (DS ) 不低于（3+2! /η， 较佳地不低于（3+2k2) /n， 更佳地不低于 （2n + k3) /n, 最佳地不低 于 （2n + k4) /n的环糊精衍生物， 其中， n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数， n S≥6 (较佳地， 7 niS 12， 更佳地， 9 niS 12)， 15 3/4
3 (n_l) /2， 3 k2iS3 (n_l) /2， 3 1 3/4
n, 5iSk4iSn, n、 k2、 k3、 k4均为正整数， 其值越大越好， 该环糊精衍生物中的葡萄糖单 元上的取代基团包括但不限于羟垸基、 垸基羧基、 羧基垸氧基垸基、 垸基羧氧基垸基、 垸氧 羧基垸基、 羟基垸氧基垸基、 垸基胺基、 垸基阳离子 （如垸基季铵离子）、 垸基阴离子 （如垸 基硫酸及其盐、 垸基磺酸及其盐、 垸基磷酸及其盐、 垸基亚磷酸及其盐、 垸基膦酸及其盐、 垸基亚膦酸及其盐、 垸基硫代磷酸及其盐， 所述的盐较佳地选自 Na盐、 K盐、 Li盐和 /或 NH4 盐）、 糖基（较佳地为寡糖基）及它们的混合基团。 上述环糊精衍生物中的取代基团较佳地还 含有一定数量的亲脂性基团， 如未取代的垸基、 环垸基、 芳垸基及它们的混合基团， 以提高 上述的环糊精衍生物与上述控释衣膜中含有含有的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及 胃和肠消化液的聚合物亲合性或相容性， 以利于提高控释衣膜的机械性能； 此外， 还有利于 防止或减缓这些水溶性物质因相容性甚差在湿气作用下从聚合物膜中析出（即所谓的 "泛霜" 现象）， 有利于防止或减缓释放重现性或稳定性变差， 因水溶性物质容易从聚合物膜中析出后 留下微孔， 微孔在表面张力及其他因素如水汽等作用下縮小或完全愈合， 从而使药物的释放 行为变得不稳定。 上述亲脂性基团的数量通常占上述环糊精衍生物整个取代基团数量的 0. 5 -50%, 较佳地 2— 30%。 在以上定义中， 术语 "垸基"通常意指包括含 1-30个， 较佳地 3— 24个， 更佳地 4一 20个， 最佳地 6— 18个碳原子的饱和或未饱和的直链或支链的烃基， 较佳 地为饱和烃基， 例如甲基、 乙基、 1一甲基乙基、 1， 1一二甲基乙基、 丙基、 2—甲基丙基、 丁基、 戊基、 已基、 辛基、 癸基、 十二垸基、 十四垸基、 十六垸基、 十八垸基等。 在以上定 义中， 术语 "平均取代度 (DS)表示每个葡萄糖单元中被取代的羟基平均数， 由于环糊精的每 个葡萄糖单元在 2， 3， 6位都有三个羟基是可以利用， 因此 DS最大为 3。 一个优选用于本发明环糊精衍生物实例为，如 M. Nogradi在
3/4 ^ / 3/4 tore: 9 (8) 577-578 (1984)所述的满足上述定义的醚类环糊精衍生物， 例如满足上述定义的羟丙基一环糊精、 羟 丁基一环糊精、 羟基乙基一环糊精和支链 （支化的） 环糊精衍生物 （如葡萄糖基环糊精、 二 葡糖基环糊精、 三葡糖基环糊精、 麦芽糖基环糊精、 二麦芽糖基环糊精、 三麦芽糖基环糊精） 及其混合物。 特别合适的例子如满足上述定义的 2—羟乙基一环糊精、 2-羟丙基一环糊精和 (2-羧基甲氧基)丙基一环糊精、 二葡糖基环糊精、 三葡糖基环糊精、 二麦芽糖基环糊精、 三 麦芽糖基环糊精及其混合物。 此类中一个特别优选的实例为满足上述定义的羟丁烯基醚环糊 精， 如 W0— 所述。
另一个优选可用于本发明的环糊精衍生物实例如满足上述定义的聚醚类环糊精衍生物， 例如美国专利 US3459731中所述。 为制备它们， 通常将未取代的环糊精与氧化烯在碱性催化 剂存在下反应， 优选在超大气压力下和高温下反应。 因为环糊精的羟基部分可以被氧化烯取 代， 而氧化烯本身可以与另一个氧化烯分子反应， 故在本发明用平均摩尔取代度 (MS)表示每 个葡萄糖单元中取代剂平均摩尔数的量度。 MS可以大于 3， 理论上没有限制。 在用于本发明 组合物的聚醚类环糊精衍生物中， MS通常为 1. 5至 24， 较佳地为 2至 12， 更佳地为 3至 9。
一个较优选适用于本发明， 特别是适用于外用药的实例为满足上述定义的季铵环糊精衍 生物（QACD) , 如 US— 524109， US— 3453257， W0— 所述。 其一个具体实例如满足 上述定义的氯化 3- (三甲基铵）一 2-羟基丙基一 β—环糊精。
一个更优选适用于本发明实例如满足上述定义的磺丁基 （醚） 环糊精及其盐如钠盐、 钾 盐， 如 US-5134127-A所述。
一个特别优选适用于本发明实例为满足上述定义的含有磺基垸基醚基及垸基醚基的环糊 精 (SAE-AE-CD)衍生物， 较佳地， 为满足上述定义的磺基垸基醚基的平均取代度（DS )不低于 3/η且不高于 3以及垸基醚基的平均取代度 ( DS )不低于 2/η且不高于 3的环糊精（SAE-AE-CD) 衍生物， 更佳地， 为满足上述定义的磺基垸基醚基的平均取代度 （DS ) 不低于 5/η且不高于 3以及垸基醚基的平均取代度 （DS ) 不低于 4/η且不高于 3的环糊精 (SAE-AE-CD)衍生物， 其 中， n表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。 其优选的具体实例如满足上述定义的： SBEx-Mey- β - CD、 SBEx- Ety- β - CD、 SBEx- Pry- β - CD、 SPEx- Mey- β - CD、 SPEx- Ety- β - CD、 SPEx- Pry- β - CD、 SEEx- Mey- β - CD、 SEEx- Ety- β - CD、 SEEx- Pry- β - CD、 SPtEx- Mey- β - CD、 SPtEx- Ety- β - CD、 SPtEx- Pry- β -CD、 SHEx- Mey- β - CD、 SHEx- Ety- β - CD、 SHEx- Pry- β - CD， SBEx- Ety- Y - CD、 SBEx- Pry- γ -CD、 SBEx- Mey- Y -CD、 SPEx- Mey- Y -CD、 SPEx- Ety- Y -CD、 SPEx- Pry- Y -CD、 SEEx- Mey- Y -CD、 SEEx- Ety- Y -CD、 SEEx- Pry- γ -CD、 SPtEx- Mey- Y -CD、 SPtEx- Ety- Y -CD、 SPtEx- Pry- γ -CD、 SHEx- Mey- Y -CD、 SHEx- Ety- Y -CD、 SHEx- Pry- γ -CD， 及其混合物， 其中， 5 xiS21 (对于 β -CD ) 或 24 (对于 Y _CD)， 4 yiS 21 (对于 β -CD ) 或 24 (对于 Y -CD)， 上述符号及縮写如下： CD: 环糊精， SBE : 磺基丁基醚基， SPE : 磺基丙 基醚基， SEE: 磺基乙基醚基， SPtE: 磺基戊基醚基， SHE: 磺基己基醚基， Et : 乙基醚基， Me : 甲基醚基， Pr: 丙基醚基， x、 y表示各取代基的取代度。
最优选适合本发明中使用的环糊精衍生物为， 如 W0— 96/20222所揭示的， 满足上述定义 的高级垸基的硫酸盐环糊精衍生物。 其特征在于其高级垸基的平均取代度 （DS ) 不低于 3/n 且不高于 3和硫酸盐基平均取代度 （DS ) 不低于 2/n且不高于 3， 较佳地， 其高级垸基的平 均取代度 （DS ) 不低于 5/n且不高于 3和硫酸盐基平均取代度 （DS ) 不低于 4/n且不高于 3， 其中， n 表示环糊精的环状结构中含有的葡萄糖单元数。 此处所述的高级垸基通常为碳原子 数为 C6-C30的类脂、脂族或芳族碳链。此处所述的碳链较佳地为线性碳链， 其一般式较佳地 为一 0C ( = 0) - (CH2) n-CH3, 其中 n至少为 6， 较佳地为 6 - 24和 /或一 0C (=0) - (CH2) m_CH=CH — (CH2) m- CH3， 其中 m至少为 6， 较佳地为 6— 24; 较佳地为一 0C ( = 0)— (CH2) fCH3， 其中 1为 6— 24。 上述线性碳链式的优选实例为一 0C ( = 0) - (CH2) 10-CH3及一 0C (=0) - (CH2) -CH=CH- (CH2) 7-CH3线性碳链。 上述的环糊精衍生物， 其硫酸盐基团为一 0S03R， 其中， R为能形成单价 阳离子的原子和 /或分子， R较佳地选自 H、 Na、 K、 Li和 /或 NH4。 上述的环糊精衍生物， 较 佳含有羟基， 其中高级垸基、 硫酸盐基团和羟基的合并总数不超过 N， 进一步的是其中 N是 从其得到衍生物的环糊精的羟基数。优选实例如满足上述定义的硫酸钠基 一十二垸基（月桂） (或 Υ ) -环糊精、 硫酸铵基 一角鲨垸基 y— β (或 Υ ) —环糊精、 硫酸钾基 一十六 垸基 y— β (或 Υ ) —环糊精， 及其混合物， 其中， 基团的下标数字 x、 y为其取代度， 4 x 21 (对于 β-CD) 或 24 (对于 Y -CD)， 5 yiS21 (对于 β -CD) 或 24 (对于 Y _CD)。
化学与药学通报 80)， 药学技报 . 年 3月 28日）、 344-362 (1980 )， US— 3459731， EP-A-0149197, EP-A-0197571, US— 4535152， W0-90/12035和 GB— 2189245中叙述了其它的环糊精。 其它述及用于本发明组 合物中的环糊精并提供关于环糊精的制备、纯化及分析资料的参考文献包括： "环糊精技术"， Jozsef Szejtii, Kluwer Academic Publishers (1988)， 其中一章 "药物中的环糊精"； "环糊精化学"， M. L. Bender等， Springer-Verlag, Berlin (1978)； "碳水化合物化学进 展"， 第 12 卷， M. L. Wo 1 from编， Academic press, New York, 其中一章 " α—糊精" DexterFrench, 189-260 页； "环糊精及其包藏络合物"， J. Szejtii, Akakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982}； I. Tabushi 化学研究报告 (Ace. Chem. Research) 1982, 15， P66-72; W. Sanger, 在/) 学 (AngeWandte Chemie)92, P343- 361 (1981)； A. P. Croft 和 R. A. Bartsch在^ ^ (Tetra_hedron)， 39， P (1983)； τ?&等 药学研究 (Pharmaceutical Research)，5， P713- 716 (1988) ; Pitha等在国际药学杂志（Int. J. Pharm. ) , 29， 73， (1986)； DE— 3118218; DE— 3317064; EP- A- 94157; US- 4659696; US- ; 季 铵环糊精衍生物（QACD) (US— 524109， US— 3453257， W0— ); 含环糊精的聚合物 禾口它们的制备方法 (Comprehensive Supra molecular Chemistry, 第 3 卷， J. L. Atwood 等编辑， Pergamon Press (1996))； 美国专利 US— 5608015。
通常， 不含亲脂性基团的或者亲脂性基团含量较低的 （如占上述环糊精衍生物整个取代 基团的量不高于 25%) 的高取代的水溶性环糊精衍生物较低取代的水溶性环糊精衍生物或未 取代的水溶性环糊精， 有利于阻止聚合物链上的疏水性基团进入环糊精衍生物分子中的空洞 (穴）， 有利于环糊精衍生物从控释衣膜（聚合物） 中溶出， 从而减少制剂的药物释放时滞时 间。
如果可能的话， 本发明中所使用的水溶性的环糊精衍生物 （通常是亲脂性基团含量较高 的 （如占上述环糊精衍生物整个取代基团的量高于 50%) 的高取代的水溶性环糊精衍生物） 分子中的空洞 （穴）较佳地被预先 "占用"， 即水溶性的环糊精衍生物预先包合， 这样可以减 小控释制剂的药物释放的时滞时间 （lagtime)。 希望不完全受制于此理论或原理， 因水溶性 的环糊精衍生物分子中的空洞 （穴）可被控释衣膜中聚合物链上的疏水性基团 "占用"， 即聚 合物链上的疏水性基团进入环糊精衍生物分子中的空洞（穴）， 环糊精衍生物从控释衣膜（聚 合物） 中溶出的时间被延长甚至溶出困难， 从而使制剂表现一定的药物释放时滞性。 上述水 溶性的环糊精衍生物通常被其所能包合的药学上可接受的物质，如芯料中的药物和 /或药学上 能接受的辅料如优选的脂溶性辅料预先包合。 被其包合的芯料中的药物可作为速释部分被先 释放。 合适的用于被包合的辅料实例如动植物油脂类、 半合成油脂、 天然或人工蜡类、 高级 脂肪 (C8-C24) 酸、 高级脂肪 (C8-C24) 酸酯及高级垸基 (C8-C24) 醇、 高级垸基 (C8-C24) 醚、 聚氧乙烯高级垸基（C8-C24)醚（如聚氧乙烯油基醚） 、 山梨糖醇酐高级脂肪 （C8-C24) 酸酯 （司盘类）、 聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪 （C8-C24)酸酯 （吐温类） 、 聚氧乙烯高级脂 肪 （C8-C24) 酸酯 （如聚氧乙烯单油酸酯、 聚乙二醇单或双硬脂酸酯） 及其混合物。 优选的 示例性的脂溶性的辅料包括但不限于十六垸基酯蜡、 失水山梨醇单月桂酸酯、 失水山梨醇单 肉豆蔻酸酯、 失水山梨醇单硬脂酸酯、 丙二醇单月桂酸酯、 丙二醇单肉豆蔻酸酯、 丙二醇单 棕榈酸酯、 丙二醇单硬脂酸酯、 失水山梨醇单棕榈酸酯、 辛醇、 癸醇、 十二醇、 十四醇、 十 六醇、 十八醇、 聚西托醇乳化蜡、 乳化蜡、 月桂酸异丙醇酰胺、 辛酸、 癸酸、 十二垸酸、 十 四垸酸、 十六垸酸、 十八垸酸、 乙二醇单硬脂酸酯、 自乳化单硬脂酸酯、 二乙二醇单月桂酸 酯、 微晶蜡、 单硬脂酸甘油酯、 椰子油酸单乙醇酰胺、 甘油单癸酸酯、 氢化植物油、 白蜂蜡、 黄蜂蜡、 甘油单棕榈酸酯、 对羟基苯甲酸丁酯、 山嵛酸、 巴西棕榈蜡、 虫白蜡、 胆固醇硬脂 酸酯、 萜烯树脂、 氢化蓖麻油、 胆固醇棕榈酸酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 没食子酸十二醇酯、 没食子酸辛酯、 挥发油、 脂溶性维生素、 胆酸及其衍生物， 及其混合物。
致孔剂即上述的环糊精衍生物在控释衣膜中的用量由此技术领域中技能熟练的技术人员 依据药物的性质及所期望的释药速率决定。 致孔剂即上述的环糊精衍生物的用量通常依其粒 径、控释衣膜聚合物的种类及其用量、药物的性质、所希望的释药速率等决定，通常为 0. 5%? 80% (重量比）， 较佳地 1%?60% (重量比）， 较佳地为 3%?50% (重量比）， 更佳地为 5%?40% (重量 比）， 这是基于控释衣膜组分的干重量。
由于致孔剂的用量是影响或决定控释衣膜的孔隙率的主要因素， 因此， 控释衣膜的孔隙 率通常位于 0. 5%?80%， 较佳地 1%?60%， 较佳地为 3%?50% (， 更佳地为 5%?40%。 此处所用的 术语 "孔隙率"是指控释衣膜中的致孔剂溶解或降解后所留下的空间占原完整控释衣膜的体 积的比例。 为了简便计算， 且因致孔剂的溶解或降解并不影响原控释衣膜内在或外在的尺寸 大小， "孔隙率"也可以用控释衣膜中的致孔剂的重量占整个原控释衣膜的重量的比例近似地 表示。 故 "孔隙率"在本发明可用下列两种计算公式计算：
公式 1 : 载孔剂的体积
3/4 孔剤的重量 /载孔剂的密度
控释衣膜的体积 控释衣胰的体枳
_ 致孔剂的重量 /致孔剂的密度
=制剂的表面枳 X控释衣膜的厚度
致孔剂的重量
控释衣胰各戚分的重量
适合本发明的控释衣膜中的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚 合物可以为药学上可接受的分散于水溶液中的水不溶性的或几乎水不溶性的嵌段聚合物或共 聚物， 通常为疏水性聚合物。 合适的聚合物可选自但不限于不溶于或几乎不溶于水及胃和肠 消化液的纤维素酯类、 丙烯酸 (酯)类聚合物、 聚醋酸乙烯酯类、 聚氯乙烯类及其组合物。 优 选的示例的合适的聚合物实例包括但不限于乙基纤维素、 醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁 酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素（cel lulose acetate propionate )^ 硝酸纤维素、 三戊酸纤维 素、 三十二酸纤维素、 三棕榈酸纤维素、 二琥珀酸纤维素、 二棕榈酸纤维素、 聚乙烯乙酸酯、 甲基丙烯酸 (酯)聚合物、 氯乙烯一乙烯醇一醋酸乙烯酯的三元共聚物、 聚碳酸酯、 聚甲基丙 烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯一间丙烯酸甲酯聚合物、 乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、 聚氯乙烯、 聚乙 烯、 聚异丁烯、 poly
( ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylatchloride ); 其中， 优选醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素 （cel lulose acetate propionate ); 更优选醋酸纤维素。 这是因为它们具有更强的机械性能。
可采用上述聚合物商业上可供应的胶乳、伪胶乳及乳状液包控释衣膜，如乙基纤维素 (EC) 有： Aquacoat(R)和 Surelease(R), 丙烯酸树脂有： Eudragit(R) RS30D、 Eudragit(R) RE30D及 Eudragit(R) RL30D, 醋酸纤维索（CA)有： CA398— 10胶乳， 聚醋酸乙烯酯有： Kol l icoat SR 30 D及 K0LLID0N SR。 另一个可采用的实例为 US4557925所提供的含 80?95%的聚氯乙烯、 0. 5?19%的聚乙烯乙酸 酯及 0. 5? 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散体包衣液。
另一个可用的实例为含 50?100%聚氯乙烯及 0?50%聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散体包衣 液。
控释衣膜聚合物在干衣中的比例依所选择的聚合物的种类、 致孔剂的种类及其用量、 药 物的性质、 所选择的剂型及其所希望的释药模式等决定， 通常为 20%?99. 5% (重量比）， 较佳 地 40%?99% (重量比）， 更佳地 50%?97% (重量比）， 最佳地 60%?95% (重量比）， 这是基于控释 衣膜组分的干重量。
为了提高或增强控释衣膜的机械性能及药物释放稳定性， 尤其是提高温度低于其玻璃化 转变温度（Tg)时聚合物出现的玻璃态的韧性及抗冲击能力和 /或提高温度高于其玻璃化转变 温度 （Tg) 时聚合物出现的高弹态的尺寸稳定性及强度， 本发明可在控释衣膜加入聚合物的 增强剂和 /或增韧剂等机械性能改善剂。
可用于本发明的增强剂包括但不限于药学上可接受的填料增强剂、 纤维增强剂及其混合 物。
合适的填料增强剂可以为已表面改性的刚性无机粒子及刚性有机粒子。 刚性无机粒子包 括但不限于碳酸盐类、 硫酸盐类、 金属氧化物、 金属粉、 碳素化合物、 含硅化合物及其混合 物的细或超细颗粒。 刚性无机粒子优选的实例包括但不限于绿坡缕石、 皂粘土、 碳酸钙、 硫 酸钙、 硫酸钡、 炭黑、 二氧化硅、 白陶土、 云母、 滑石、 磷酸钙、 碳酸镁、 氧化镁、 硅酸镁、 三硅酸镁。 上述无机粒子的平均粒径通常小于 (含） Ι μ πι, 较佳地小于 (含) 400nm， 更佳地小于 (含） 100nm， 更更佳地小于（含） 20歷， 最佳地小于（含） 5nm。 纳米级的粒子 （小于 100歷） 可 以同时提高强度、 韧性、 抗冲击能力及尺寸稳定性， 因此为优选。 上述无机粒子较佳地已用 表面活性物质如脂肪酸、 树脂酸及其盐、 酯处理或用硅垸偶联剂等偶联剂处理或在粒子表面 上如利用酸酐化学接拉大分子或其他合适方式进行了表面改性。 其中， 上述无机粒子用表面 活性物质如脂肪酸、 树脂酸及其盐、 酯处理进行表面改性为更优选。 刚性有机粒子优选的实 例包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、 聚苯乙烯 (PS)、 甲基丙烯酸甲酯 /苯乙烯共聚物 (MMA/ST)及苯乙烯 /丙烯腈共聚物（SA )。
可用于本发明的纤维增强剂包括药学上可接受的无机纤维、 有机纤维和金属纤维。 无机 纤维是以矿物质为原料制成的化学纤维， 可用的实例如玻璃纤维、 石英玻璃纤维、 硼纤维、 陶瓷纤维和金属纤维等。 可用的有机纤维实例如合成纤维如芳纶纤维、 奥纶纤维、聚酯纤维、 尼龙纤维、 维尼纶纤维、 聚丙烯纤维、 聚酰亚胺纤维等； 天然有机纤维如棉纤维、 剑麻纤维、 木纤维等。 金属纤维的实例如银、 铜、 镍等金属合成纤维。 以天然有机纤维、 金属纤维为优 选。
增韧剂可以具有降低复合材料脆性和提高复合材料抗冲击性能。 可用于本发明的可以为 活性增韧剂也可以非活性增韧剂类。 活性增韧剂是指其分子链上含有能与基体树脂反应的活 性基团， 它能形成网络结构， 增加一部分柔性链， 从而提高复合材料的抗冲击性能。 非活性 增韧剂则是一类与基体树脂很好相溶、 但不参与化学反应的增韧剂。 为了与生物体有较好的 相容性及降低生产成本， 非活性增韧剂为优选。
用于本发明的增韧剂可以为合适的橡胶类增韧剂、 热塑性弹性体类增韧剂及其它增韧剂 及其混合物。 橡胶类增韧剂的实例如液体聚硫橡胶、 液体聚丁二烯橡胶、 丁腈橡胶、 乙丙橡 胶及丁苯橡胶等。 热塑性弹性体通常是一类在常温下显示橡胶弹性、 在高温下又能塑化成型 的合成材料。 热塑性弹性体的实例包括但不限于聚氨酯类、 苯乙烯类、 聚烯烃类、 聚酯类、 间规 1， 2-聚丁二烯类和聚酰胺类等， 优选聚酯类和聚烯烃类。 其它增韧剂包括但不限于低 分子聚酰胺和低分子的非活性增韧剂， 如苯二甲酸酯类。
较佳地， 本发明可以在水分散体混悬液同时添加增韧剂及增强剂， 以获得更全面优异机 械性能的衣膜。 机械性能改善剂通常用量 0. 5%?40% (重量比）， 较佳地 1%?25%， 更佳地 2%?15%， 这 是基于衣膜组分的干重量。
在本发明涉及的包衣液中可以添加通用添加剂材料。 通用添加剂材料在药物包衣层中的 加入量和应用是专业人员熟悉的。 通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂 （分离剂）、 稳定剂、 颜料、 消泡剂、 抗氧化剂、 促渗透剂、 光泽剂、 香料或调味剂。 它们用作加工助剂， 并应该 保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特性。 它们 在加工前加入配制的聚合物中， 能影响衣层的渗透性， 这同样可以用作附加的调节参数。
消化液可溶的但水不溶的衣膜及控释衣膜中常用的添加剂的介绍如下。
为改进衣膜的质量， 常在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度 （Tg) 至合适的范围内， 并提高包衣材料的成膜能力， 增强衣膜的柔韧性和强度， 改善衣膜对底物 的粘附状态。 合适的玻璃化转变温度 （Tg) 范围通常为 0?70°C， 较佳地为 10?50°C， 最佳 地为佳地为 15?40°C。
必要时可利用不同性质的增塑剂例如水溶性的、 水中难溶或水中不溶的增塑剂来调节控 释衣膜的释药速率。
增塑剂一般地为高沸点、 低挥发性并能与聚合物混溶的小分子 (Mr约为 150?800， 较佳 地为 300?500)的液体物质或低熔点的固体物质。 可用增塑剂的实例如生理学相容的由 C6? c40 (优选 c6?c3。、 特别优选 C1()?C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸与 ?(：8 (优选 c2?c6、 特别 优选 c2?c5)脂肪族醇形成的亲脂性的酯。 这种增塑剂的实例如邻苯二甲酸二丁酯、 邻苯二甲 酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、 癸二酸二乙酯、 枸橼酸三乙基酯、 乙酰柠檬酸三乙酯、 甘油三乙 酸酯、 三丁基葵二酸酯、 脱水山梨醇酯、 蔗糖酯。 其他可用增塑剂的实例如甘油、 丙二醇、 聚乙二醇、 蓖麻油。
增塑剂的用量依据所期望衣膜的性质， 如玻璃化转变温度、机械性能等， 增塑剂的种类， 成膜剂 （即水不溶性成膜聚合物） 的种类、 用量等而定， 通常用量为 5?50% (重量比）， 优选 10?40% (重量比）， 特别优选 10?30% (重量比）， 这是基于衣膜组分的干重量。
o抗粘着剂 （分离剂）
抗粘着剂 （分离剂） 通常为有益的疏水材料， 一般加入喷射悬浮液中。 它们阻止成膜期 间核的聚集。 优选使用滑石， 硬脂酸镁或硬脂酸钙， 研细的硅酸， 高岭土或 HLB值为 3?8的 非离子型乳化剂。 在本发明的衣层中的通常用量为聚合物的 0. 5?100% (重量比）。 在特别有 利的实施方案中， 分离剂以浓縮形式作为最终涂层加入。 涂覆以粉末形式或由 5?30%固含量 的悬浮液通过喷涂而进行。 需要量比加工入聚合物层中时的量少， 占药物剂型重量的 0. 1? 2%。
稳定剂优选为乳化剂或表面活性剂， 即有一定界面活性物质， 对水分散体起稳定作用。 合适的稳定剂实例如有二乙醇胺、单乙醇胺、三乙醇胺、脂肪酸类、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、 羟丙基纤维素 （HPC) 、 壬苯醇醚、 辛苯昔醇、 油酸、 泊洛沙姆、 聚氧乙烯 50硬脂酸酯、 聚 乙二醇脂肪酸类（Polyoxyl fatty acid) 、 聚乙二醇垸基醚（Polyoxyl hydrocarbon ether)、 聚山梨醇酯 （Tween) 、 脱水山梨糖醇酯 （Span) 、 脂肪酸盐类、 聚维酮、 月桂基硫酸钠、 十 六垸基硬脂基硫酸钠、 蔗糖硬脂酸脂、 多乙氧基醚及其混合物。 稳定剂的含量为 1?15% (重 量比）， 优选 5?10% (重量比）， 这是基于水分散体包衣液组分的湿重量。
通常用于控释衣膜中。 很少以可溶性颜料形式加入。 一般将氧化铝或氧化铁颜料分散加 入。 二氧化钛用作白色颜料。 在本发明的衣层中颜料的加入量为聚合物混合物的 20?60% (重 量比）。 然而由于颜料结合能力高， 加入量也可以高至 100% (重量比）。
o消泡剂 消泡剂一般地为二甲基硅油。
特别有利的实施方案中， 直接以浓縮形式用作最终涂层。 涂覆以粉末形态或以 5 30%固 含量的含水悬浮液喷涂而进行。 需要量低于加工入聚合物层中时的用量， 占药物剂型重量的 0. 1 2%
衣膜中所有使用的物质原则上必须是药学上可接受的， 是无毒的， 在药物中对病人没有 危险。 下面就芯料作说明。
可用于本发明的芯料包括但不限于规则或不规则形式的片、 颗粒、 丸、 晶体、 载药树脂。 颗粒、 丸或晶体的尺寸通常为 0. 01 2. 5 片的尺寸通常在 2. 5 30 它们通常含有最高 达 95%的生物活性物质 (或活性物质）以及最高达 99. 9% (重量比）的其它制药助剂。
用于本发明的活性成分 (或药物或生物活性物质)通常没有特别的限制。 作为本发明所用 的活性成分， 可以是上述的任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作用的物质。 本发明可用的活性成分实例如中枢兴奋药、 镇痛药、 解热镇痛药、 抗炎镇痛药、 抗痛风药、 抗震颤麻痹药、 抗精神病药、 抗焦虑药、 抗抑郁症药、 抗癫痫药、 镇静药、 催眠药、 抗惊厥 药、 植物神经系统药物、 钙拮抗药、 治疗慢性心功能不全的药物、 抗心律失常药、 防治心绞 痛药、 周围血管扩张药、 降血压药、 调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、 呼吸系统药物、 抗酸 药及治疗消化性溃疡病药、 胃肠解痉药、 助消化药、 止吐药、 催吐药及肠胃推动药、 肝胆疾 病辅助用药、 泌尿系统药物、 影响血液及造血系统的药物、 抗组胺药、 过敏反应介质阻释剂、 肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、 甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、 青霉素类、 头孢菌素类、 β _内酰胺酶抑制剂、 氨基糖苷 类、 四环素类、 大环内酯类、 抗结核病药、 抗真菌药、 抗病毒药、 抗肿瘤药物、 影响机体免 疫功能的药物、 维生素及营养类药、 减肥药。
优选用于本发明的药物实例包括但不限于 LEC0Z0TAN ( SRA-333 ) , 阿莫西林、 阿莫西林 一克拉维酸钾复方、 阿司达莫、 阿司匹林一磷酸川芎嗪复方、 阿司匹林一双嘧达莫复方、 阿 魏酸哌嗪、 阿昔洛韦、 扑热息痛一盐酸伪麻黄碱一顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、 别嘌醇、 丙硫氧嘧啶、 丙戊酸镁、 布洛芬、 醋氯芬酸、 单硝酸异山梨酯一阿司匹林复方、 单硝酸异山 梨酯、 地西泮、 二甲双胍一罗格列酮复方、 泛昔洛韦、 非洛地平、 非诺贝特、 盐酸非索那定 一盐酸伪麻黄碱复方、 氟伐他汀钠、 阿昔莫司及复方、 非洛地平一酒石酸美托洛尔复方、 洛 伐他汀一烟酸复方、 维生素 Β6复方、 西替利嗪一盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定一盐酸 伪麻黄碱复方、 愈创甘油醚一伪麻黄碱一右美沙芬复方、 富马酸喹硫平、 富马酸美托洛尔、 富马酸依美斯汀、 格列吡嗪一盐酸二甲双胍复方、 格列喹酮、 格列美脲一二甲双胍复方、 格 列齐特、 枸橼酸钾、 枸橼酸他莫昔芬、 枸橼酸他莫昔芬、 琥珀酸去甲文拉法辛、 环丙沙星、 茴拉西坦、 己酮可可碱、 甲硝唑、 酒石酸托特罗定、 酒石酸唑吡坦、 克拉霉素、 苦参素、 雷 诺嗪、 利巴韦林、 磷酸苯丙哌林、 磷酸川芎嗪、 硫普罗宁、 硫酸吗啡、 硫酸沙丁胺醇、 氯雷 他定一扑热息痛一伪麻黄碱复方、 氯雷他定一伪麻黄碱复方、 罗格列酮、 罗红霉素、 洛伐他 汀、 马来酸曲美布汀、 马来酸依那普利一非洛地平复方、 美沙拉嗪、 美托法宗、 咪唑斯汀、 萘哌地尔、 萘普生钠、 尼可他汀、 尼美舒利、 尼群地平、 尼索地平、 帕潘立酮、 帕普拉唑、 氢溴酸达非那新、 氢溴酸加兰他敏、 石杉碱甲、 双环醇、 司他夫定、 天麻素、 酮洛芬、 头孢 克洛、 头孢克肟、 维生素 C (阴道控释片）、 维生素 Ε烟酸酯、 伪麻黄碱一萘普生钠复方、 乌 拉地尔、 烟酸、 烟酸一辛伐他汀复方、 盐酸安非他酮、 盐酸氨溴索、 盐酸奥昔布宁、 盐酸倍 他司汀、 盐酸二甲双胍、 盐酸伐昔洛韦、 盐酸环丙沙星、 盐酸拉贝洛尔、 盐酸尼卡地平、 盐 酸帕罗西汀、 盐酸哌唑嗪、 盐酸普罗帕酮、 盐酸普萘洛尔、 盐酸氢吗啡酮、 盐酸曲马多、 盐 酸曲美他嗪、 盐酸坦洛新、 盐酸坦索罗辛、 盐酸左旋沙丁胺醇、 盐酸左氧氟沙星、 氧氟沙星、 依托度酸、 吲达帕胺、 愈创甘油醚、 愈创甘油醚一盐酸伪麻黄碱复方、 左羟丙哌嗪、 苯扎贝 特、 吡贝地尔、 茶碱、 长春胺、 甲磺酸二氢麦角碱、 甲磺酸多沙唑嗪、 酒石酸美托洛尔、 酒 石酸双氢可待因、 卡比多巴一左旋多巴复方、 硫酸吗啡、 硫酸庆大霉素、 硫酸亚铁、 氯化钾、 吗多明、 萘呋胺、 尼莫地平、 双氯芬酸钠、 维拉帕米、 维铁、 硝苯地平、 盐酸地尔硫卓、 盐 酸普萘洛尔、 格列吡嗪、 盐酸地尔硫、 吲哚美辛、 阿西美辛、 茶碱一沙丁胺醇复方、 地塞米 松、 对乙酰氨基酚、 格列齐特、 琥珀酸亚铁、 卡马西平、 磷酸可待因、 洛芬待因、 马洛替酯、 萘普生、 碳酸锂、 头孢氨苄、 盐酸阿夫唑嗪、 盐酸丁咯地尔、 盐酸噻氯匹啶、 异丁司特、 右 美沙芬、 正清风痛宁、 5-单硝异山梨醇酯、 丙戊酸钠、 多巴丝肼、 硫酸庆大霉素一二氧化锆 复方、 马来酸氯苯那敏、 巴尼地平、 布那唑嗪、 戈洛帕米、 盐酸哌甲酯、 盐酸羟考酮。
用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、 游离酸形式、 游离碱形 式、 水合物、 各种晶型及光学异构体。
芯料除了活性物质还可以含有其它制药助剂， 如缓控释材料、 致孔剂、 填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 促崩解剂、 润滑剂 (包括助流剂、 抗粘着剂）、 渗透压活性物质（即渗透压促进剂）、 促渗透聚合物 （助渗剂）等基本成分。 此外， 还可以包含增溶剂、 助悬剂、 甜味剂、 芳香剂、 色素、 吸收剂及表面活性剂 (如起润湿、 分散、 增溶、 乳化等作用）。 制药助剂及其用量由此 领域技术熟练的技术人员根据实际情况如药物的性质、 所希望的释药速率等选择。 本发明涉及一种控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法。 下面 就控释制剂的制备方法中的各个基本步骤作详细说明。
1 )、 制备含有至少一种药物的芯料
制备含有至少一种药物的芯料的方法没有特别的限制。通常制备方法是将药用活性物质、 和 /或无制药助剂等成分通过直接挤压方法，干、湿或烧结颗粒的挤压方法，挤出和随后倒圆， 湿或干态造粒或直接造丸 (例如在圆盘上)或将粉末 (粉末层)粘结到无活性物质的球 (粒子)或 含活性物质的颗粒上， 或者进一步以一定方式如压制制成片。
2 )、 对芯料包控释衣膜
将致孔剂即满足上述定义的任何生理上允许的水溶性的取代的环糊精衍生物全部溶解于 上述水及消化液不溶性的成膜性的聚合物的水分散体中， 必要时加入或不加入药用活性物质 及其它控释衣膜其他添加剂的， 混合均匀。聚合物在水分散体混悬液中的含量通常为 2?30%， 较佳地 5?20%， 更佳地 8?15%。水分散体混悬液还可含有一定量的有机溶剂， 其含量常为 1? 20%, 较佳地 1?10%， 更佳地 2?5%。
利用上述所得的水分散体混悬液通过浇铸、 浸蘸、 涂刷或喷涂等涂层方法对芯料制备衣 层。 较佳地采用喷涂方式进行。 成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。 这可以 通过对流 (热）、 辐射 (红外或微波)或传导来完成。 由此将为涂覆而作为悬浮剂使用的水蒸发 掉， 必要的话也可能应用真空加速蒸发。 此过程需要较高干燥效率， 因此本发明常采用高效 率包衣设备（如流化床、 高效包衣锅）。
控释衣膜材料的量通常为芯料包衣前的量的 0. 5?50% (重量） ， 较佳为 5?30% (重量） ， 最佳地 10?20% (重量） ； 包衣层厚度通常为 5?500 μ πι， 较佳为 50?300 μ πι， 更佳地 100? 200 μ ??。
包衣时芯料表面温度应高于水分散体最低成膜温度 (MFT) (最低成膜温度是指水分散体形 成连续性衣膜的最低温度， 在最低成膜温度以下， 聚合物粒子不能变形融合而成膜） 。 芯料 表面温度在本发明通常高出最低成膜温度 10?20°C。 若芯料表面温度过低， 可能使衣膜出现 裂缝， 影响制剂释药特性； 芯料表面温度过高则过分软化聚合物， 导致衣膜粘连。
水分散体包衣时， 芯料通常预热至 20?90°C， 较佳地 30?70°C， 更佳地 30?50°C， 先以 较低喷液速率包衣， 至芯料表面已包覆一薄层衣膜后， 再提高喷液速率至包衣结束， 此操作 可避免水分渗入芯料内部， 造成储存过程芯料性质发生变化。
水分散体包衣前， 根据实际还可对芯料进行隔离层包衣， 这有助于： ①避免水敏感性药 物在包衣过程中水解； ②避免水溶性药物随水分蒸发而迁移至衣膜； ③提高芯料的表面平整 性， 减小孔隙率， 保证衣膜连续性； ④改善芯料表面疏水性， 以利于水性包衣液的铺展； ⑤ 改善芯料脆碎度， 避免包衣过程中的破碎现象。根据实际情况， 可选择水溶性材料 (如如羟丙 基甲基纤维素溶液和羟丙基纤溶液)或聚合物有机溶液进行隔离层包衣。然而， 此任一包衣都 应充分薄， 以免妨制剂的释药性能。
最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料性质及实 验结果等确定。 以流化床包衣为倒， 包衣温度、 流化风量、 雾化压力和喷液速率等工艺条件 均可根据实际情况优化定量控制。
为了保护不稳定的活性成分在愈合处理中免于降解， 可以使用氮气置换密闭的环境 （如 密闭的箱体） 中的空气。
3)、 愈合 （老化） 处理控释衣膜 （必要时）
包衣结束后， 衣膜中聚合物粒子往往未完全融合， 即膜愈合尚不完全。 在聚合物和空气 的界面张力作用下， 存放过程中可能发生进一步融合现象， 形成更加致密的衣膜。 融合现象 需较长时间才可完成， 通常采用包衣后热处理工艺以加速衣膜愈合， 以确保批次间释放速率 的相对稳定。
愈合处理 （curing treating) 过程通常为水分蒸发后， 将衣膜置于一定温度下或同时一 定湿度下等条件下一定时间， 使衣膜中的聚合物粒子进一步融合， 形成致密的衣膜。 所选择 的温度应高于其玻璃化转变温度或最低成膜温度， 较佳地高于 10°C以上， 更佳地高于 20? 30°C以上， 以上温度均应以不使包衣物料中的成分完全软化或熔化或不发生衣膜粘连为度。 所选择的湿度通常为相对湿度 30?100%， 较佳地 40?95%， 更佳地 50?90%。 所需的时间为 数小时至数十小时， 较佳地 20?72小时， 较佳地 24?48小时。 愈合处理的时间终点通常是 对比在一定条件下愈合得到的样品与加速愈合试验得到 （例如温度 40°C、 相对湿度 75%下加 速愈合试验 3月） 的样品的溶出试验数据 （按中国药典 2005年二部附录 XD释放度测定法进 行） 确定。
愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。 流化床热处理具有高效、 省时等特点， 可在同一设备中完成包衣和热处理操作， 产业化适用性较高。 包衣结束后升高系统温度， 物 料在同一流化床设备中继续流化干燥， 短时间内可促进膜愈合平衡。 但与烘箱方式相比， 流 化床方式对衣膜机械性能的要求较高， 且热处理后膜愈合程度相对较低。 故本发明较佳地采 用烘箱热处理方式。
在较高热处理温度下， 为了防止低熔点药物 (如布洛芬)可能迁移进入衣膜中， 造成制剂 释药加快现象、 衣膜机械性能下降等问题， 可对载药芯料进行隔离层包衣， 或者降低热处理 温度。
最合适或较合适的工艺参数， 如愈合温度、 湿度、 时间由此领域技术熟练的技术人员根 据实验结果等确定。
如果在包衣过程中衣膜已愈合完全， 可不进行愈合 （老化） 处理， 如用 Surelease ( EC) 水分散体包衣的制剂。
用上述任一方法制备的制剂都可以包上一薄层包衣材料以改善制剂的表面整体性或防止 在贮存过程中制剂相互粘结。 合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、 多糖如麦芽糖糊精 和果胶、 和纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素， 然而， 任一包衣都应充分薄 并且是水溶性的， 以免妨碍制剂的释药性能。
用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用， 如直接口服。 用上述制备的小片、 颗粒或丸也可用计量设备装入如胶囊、 袋 (小药囊)或合适的多计量容器中。 可能的话， 用上 述制备的颗粒或丸在与其它助剂混合后通过压制得到， 制剂在服用后分解， 大部分包覆的小 单元释放出来。 同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备栓剂或阴道用药物剂 型。 包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装， 病人服用前直接取出。 由此已详细地描述了本发明， 对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种 改变， 本发明并不受说明书所述的限制。 实施例
为了举例说明本发明， 提供了下述实施例。 然而应该理解本发明不仅限于这些实施例。 实施例 1
1、 制备样品
1)、 制备片芯:
盐酸地尔硫卓 240
?巴酸 (adipic acid) 56
聚维酮（29-32K) 20
硬脂酸 ? 0.4
总计 400.4
将地尔硫卓、 肥酸、 枸橼酸、 氯化钠、 乳糖和聚维酮混匀， 用无水乙醇溶液进行造粒； 将湿的粒状物料强制过 18 目筛并干燥 24小时； 整粒后， 再与硬脂酸、 硬脂酸镁混合后模压 制成 420mg的片芯， 用一个 7/16"的深弧凹形圆形 （de印 concave) 冲模压制片。
2)、 对片芯按下列处方及工艺包衣：
包衣液处方：
组分 a里 干量 (g)
Aquacoat (乙基纤维素水分散体） 250ml 75
柠檬酸三乙酯 19g 19
磺丁基 （醚） 一 β—环糊精（DS = 56g 56
1.30?1· 45)
去离子水 613
总计 938 150
水分散体的固体含量为 16(重量)％。 将片芯在 Hicoater/Fruend包衣机上包衣。 包衣条 件参数： 喷速， lml/ 入口温度， 70?80°C; 出口温度， 40?42°C; 片芯温度 40°C; 衣 层厚度 250?350μπι。
4)、 愈合控释衣膜
愈合处理在密闭烘箱中进行。 愈合温度为 50°C， 愈合时间为 30小时， 得样品 1。
2、 制备对照例样品
把包衣液处方中的磺丁基 （醚） 一 —环糊精(08 = 1.30?1.45)换成磺丁基 （醚） 一 β 一环糊精 (DS = 0.12?0.15)及酒石酸氢钾（平均颗径 :56μπι)， 按上述方法及条件分别制备对 照例样品 1、 2。 实施例 2
把实施例 1包衣液处方中的磺丁基 （醚） 一 —环糊精(08 = 1.30?1.45)换成羟丁烯基 醚环糊精 （DS = 2.43?2.56) 制备实施例 2， 再换成羟丁烯基醚环糊精 （DS = 0.23?0.36) 及尿素制备对照例样品 3、 4， 其他均实施例 1。 实施例 3
把实施例 1包衣液处方中的磺丁基 （醚） —环糊精(08 = 1.30?1.45)换成硫酸钠基 x—十二垸基 y β-环糊精 （其中， F4?9， 尸 5?11) 制备实施例 3， 再换成硫酸钠基 一十 二垸基 y β _环糊精 （其中， l?2， 尸 1?2) 及醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯 （平均颗 径： 56 μ m)制备对照例样品 5、 6， 其他均实施例 1。
1、 制备样品
1)、 制备片芯;
硝苯地平 12.65(wt)% 聚维酮（重均分子量 55000， 动力粘度 30.62(wt)% (10%, 20°C)=5.5-8.5mPas)
氯化钠 28.72(wt)% 微晶纤维素 9.29(wt)% 羟丙基甲基纤维素（Methocel K-100M, 17.66(wt)% 分子量约 246, 000)
聚山梨醇 80 1.06 (wt)% (a)、 取硝苯地平分散于 5倍于其量的丙酮中， 加入聚维酮， 拌匀； 再加入 3倍于硝苯地 平量的异丙醇， 最后加入聚山梨醇 80， 拌匀得液 。
(b)、 取氯化钠、 微晶纤维素及羟丙基甲基纤维素置入流化床中， 混匀后， 喷入已拌匀的 液 A制粒； 干燥， 直至干燥失重少于 2.5%得颗粒 B。
(c)、 取 85 (wt) %的颗粒 B、 5.0 (wt) %的氯化钠、 9.0 (wt) %的 PEO (Poly ox(R) WSR-NF, 分子 量 7， 000, 000)及 1 (wt)%的硬脂酸镁（以上比例基于上述四种颗粒的总重量）混匀，用 0.3410" 标准弧度冲压片， 片重 307mg。
2)、 制备包衣液：
将醋酸纤维素加入乙酸乙醋一乙醇 (95 :5)中制得 5%的溶液作为油相， 以 3mg/ml 的十二 垸基硫酸钠水溶液为水相； 用高速乳匀机， 在搅拌速度不小于 3000转 /分钟的条件下把水相 缓缓滴加入油相中形成 W/0型乳剂， 继续滴加直至形成 0/W型的初乳。 将初乳通过高压匀质 机， 反复 6次。 使用旋转蒸发仪在 40°C， 减压条件下将有机溶剂从所得乳剂中除去。
3)、 包衣：
在上述制得的醋酸纤维素加水分散体中加入羟丙基一 Y 环糊精 (DS = 2.63?2.75)及作 增塑剂用的二乙酸甘油酯， 其中醋酸纤维素：羟丙基一环糊精：二乙酸甘油酯为 1:2:1(重量 比）， 用水稀释至含 3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液。 用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。 控释衣膜包衣增重为 6%。
用定时自动薄膜包衣机包衣， 包衣条件参数为： 喷洒时间约 20秒， 鼓风时间约 30?40 秒， 鼓风温度 50?70°C， 片芯温度 45?50°C。
4)、 愈合控释衣膜
愈合处理在密闭烘箱中进行。 愈合温度为 65°C， 愈合时间为 30小时。
2、 制备对照例样品
把包衣液处方中的羟丙基一 Y 环糊精（DS = 2.63?2.75)换成羟丙基一 γ 环糊精（DS =0.63?0.85)及磷酸镁 （平均颗径 :56μπι)， 按上述方法及条件分别制备对照例样品 7、 8。 实施例 5
把实施例 4包衣液处方中的羟丙基一 Y—环糊精（DS = 2.63?2.75)换成 SHE -Pr广 y -CD (其中， SHE表示磺基己基醚基， Pr表示丙基醚基， 、 _7表示各取代基的取代度， ； f=4?9， 尸 5?11)制备实施例 5， 再换成 SHE -Pr广 γ -CD (其中， SHE表示磺基己基醚基， Pr表示丙 基醚基， 、 _7表示各取代基的取代度， ^1?2， 尸 1?2) 及氯化钠制备对照例样品 9、 10， 其他均同实施例 4。 检测例 1 体外释放度试验
取样方法： 在每一批次样品取 12片制剂， 以其平均值计每批释药速率， 共取 9批次样品 (每批次生产工艺相同， 且所有批次所用原辅料均源于同一批次产品）， 即 n=9。
盐酸地尔硫卓采用中国药典 2005年版桨法（附录 X C 溶出度第二法)测定。 转速为 50r/min, 温度为（37 ± 1) V， 递质为人工胃液 (pHl.2盐酸溶液) 900mL。 将实施例及对照例样 品分别直接投入溶出杯中，每隔一定时间取样 5mL，并补充同体积溶出递质。以 HPLC法在 238nm 的波长处监测定药物的释放。
硝苯地平采用中国药典 2005年版桨法（附录 X C 溶出度第二法)测定。 转速为 50r/min， 温度为（37士 1)V， 递质为人工胃液 (pHl.2盐酸溶液) 900mL。 将实施例及对照例样品分别直 接投入溶出杯中， 每隔一定时间取样 5mL， 并补充同体积溶出递质。 以 HPLC法在 237nm的波 长处监测定药物的释放。
测定结果见表 1-5。
表 1 实施例 1及其对照例 1、 2样品药物释放速率测试结果 (x± r( ) (n=9) 测试品 4h (%) lOh (%) 15 (%) 20h (%) 实施例 1 30.4±3.4 56.6±4.1 73.6±3.8 85.5±4.3 对照例 1 20.3±3.6 41.7±3.9 57.3±4.5 72.6±4.6 对照例 2 28.3±8.9 53.8±9.4 70.4±10.2 82.5±9.7 表 2 实施例 2及其对照例 3、 4样品药物释放速率测试结果 (x±Sr(%}) (n=9)
测试品 4h (%) lOh (%) 15 (%) 20h (%) 实施例 2 33.6±3.8 61.5±4.5 78.5±4.2 89.5±4.8 对照例 3 21.4±3.9 45.5±4.0 63.5±4.7 76.6±4.4 对照例 4 16.4±3.7 36.9±4.3 53.5±4.1 68.7±4.6 表 3 实施例 3及其对照例 5、 6样品药物释放速率测试结果 (x±. %)) (n=9)
测试品 4h (%) lOh (%) 15 (%) 20h (%) 实施例 3 37.6±4.0 68.7±4.5 85.5±4.7 95.6±4.8 对照例 5 25.6±3.5 53.7±4.3 70.6±4.5 81.7±4.7 对照例 6 39.5 ±9.2 70.7 ±9.7 86.5 ±10.3 96.8 ±10.4 表 4 实施例 4及其对照例 7、 8样品药物释放速率测试结果 (x±Sr(%)) (n=9) 测试品 5h (%) lOh (%) 15 (%) 20h (%) 实施例 4 31.3±3.4 58.6±3.9 80.6±4.2 90.4±4.5 对照例 7 22.5±3.2 44.4±4.1 68.4±4.3 82.5±4.7 对照例 8 27.5 ±9.7 52.4 ±10.1 74.4 ±10.3 85.5 ±10.7 表 5 实施例 5及其对照例 9、 10样品药物释放速率测试结果 (&：±5?{ 3) (n=9) 测试品 5h (%) lOh (%) 15 (%) 20h (%) 实施例 5 37.4±3.7 71.5±4.5 87.4±4.6 94.3±4.9 对照例 9 23.2±3.5 45.6±4.6 63.3±4.7 75.4±4.8 对照例 10 19.3±3.3 38.6±4.0 56.7±4.5 67.5±4.6 试验结果表明， 实施例制剂样品较以小尺寸分子作致孔剂的对照例样品药物释放速率更 快， 与以可溶于消化液的颗粒物作致孔剂的对照例样品药物释放速率相当， 但药物释放重现 性却较之高。 检测例 2 制剂药物释放稳定性测试
测定样品： 实施例 3、 5及对照例 6、 10第 1批中的样品。
检测方法： 样品置入温度 40°C， 相对湿度 85%的加速环境下， 定期取样并测定制剂未进 行药物释放测试时的药物含量及药物释放度 （测定 12片， 以平均值计）， 其中， 药物释放度 (%)=溶出进入溶出介质中的药物量 /制剂中的药物量 X 100%。 溶出进入溶出介质中的药物量 的测试方法： 参见检测例 1; 制剂中的药物量测试方法： 药物完全提取制剂中后以 HPLC法测 定。 测试结果见表 6及 7。
表 6 实施例 3与对照例 6样品 10小时的药物释放量测试结果
测试品 0月 （％) 加速 3月 （％) 加速 6月 （％) 实施例 3 65.9/100 65.6/99.5 65.3/99.1
对照例 6 40.5/100 36.2/89.4 31.5/77.8 表 7 实施例 5与对照例 9样品 10小时的药物释放量测试结果
测试品 0月 （％) 加速 3月 （％) 加速 6月 （％) 实施例 5 68.7/100 68.2/99.3 67.8/98.7 对照例 10 39.3/100 33.5/85.2 26.8/68.2 从未进行过溶出试验的实施例 3与对照例 6的 0月及加速 6月样品上取控释衣膜， 用显 微镜对其观察， 结果发现对照例 6加速 6月样品的控释衣膜中的致孔剂与控释衣膜间相对于 0月样品发生了相互渗透， 界面变得模糊； 实施例样品未发现上述现象。
对照例 10的 3月加速， 特别是加速 6月试验样品表面出现 "泛霜"现象， "泛霜"率分 别为 23%、 57%， 而实施例样品 "泛霜"率分别 2%、 5%。 取已进行过溶出试验的实施例 5与对 照例 10的 0月及加速 6月样品的溶出残留物即控释衣膜低温冷冻干燥衣膜中水分后，用显微 镜对其观察， 结果发现对照例 10的加速 6月样品的溶出残留物即控释衣膜中的微孔相对于 0 月样品较大程度地縮小。 实施例样品未发现上述现象。
结果显示， 实施例较对照例具有更佳的贮藏稳定性。 检测例 3 制剂控释衣膜机械性能测试 用实施例中制备样品及对照例样品所用的控释膜包衣液在聚四氟乙烯板上浇铸制成厚度 为 150μπι的薄膜， 把薄膜切成 IX 7cm的大小。 然后在 INSTRON抗张强度测试器下测定抗张 强度。 结果见表 9。
表 9 机能性能测定结果
薄膜 断裂负荷 g) 断裂伸长率 （％)
实施例 2 283 102 对照例 3 186 63 对照例 4 125 41 实施例 3 324 110 对照例 5 197 75 对照例 396 95
实施例 5 470 185 对照例 9 309 103 对照例 10 197 62 结果表明， 含有以分子形式分散的较高取代的水溶性的环糊精衍生物的薄膜较含有以分 子形式分散的较低取代的水溶性的环糊精衍生物及以分子形式分散的水溶性的物质的薄膜具 有更优的机械性能。 检测例 4 制剂体内释放试验
12名男性健康志愿受试者， 随机交叉一次口服实施例样品和对照例样品各 1片， 进行人体 生物利用度研究， 血药浓度用液相色谱法 （HPLC) 或液-质联用法 （HPLC-MS/MS) 测定。 测 试结果见表 10、 11、 及 12。
表 10 盐酸地尔硫卓体内释放测试结果 （平均值士 SD， n=6)
(h) ( μ g/L) ( g/L · h) (h) 实施例 3 5.8±2· 1 123.3±28· 9 2· 6 1.1±0· 6 对照例 5 8.8±2· 6 67.4±29.2 846.6±478· 5 1.2±0· 7 实施例 3 6.1±2· 3 118.5±28· 5 1· 5 1.3±0· 5 对照例 6 9.2±4· 6 62.6±67· 6 723.5±842· 6 2.9±1· 3 表 11 硝苯地平体内释放测试结果（ I ) (平均值士 SD， η=6)
(h) ( μ g/L) ( g/L · h) (h) 实施例 4 6.8±1· 5 39.3 ±10.9 815.5±282· 6 1.1±0· 5 对照例 7 10.7±1· 6 23.4±9· 2 436.6±178· 5 1.3±0· 7 实施例 4 7.2±1· 6 41.4±11· 3 849.6 ±287.5 1.2±0· 6 对照例 8 12.2±5· 7 25.5±22· 7 441.6±172· 8 3.4±1· 8 硝苯地平体内释放测试结果（Π) (平均值士 SD， n=6)
(h) ( μ g/L) ( g/L · h) (h) 实施例 5 7.1±1· 6 45.3±12· 3 985.5±325· 8 1.2±0· 8 对照例 9 11.2±1· 8 27.8±11· 4 514.8±218· 7 1.3±0· 7 实施例 5 7.4±1· 7 44.7±13· 8 959.7 ±296.9 1.3±0· 7 对照例 10 13.8±1· 9 23.5±11· 7 461.5±187· 2 1.1±0· 8 结果显示， 实施例样品较对照例样品有更佳的体内释放行为。 结果也显示， 对照例 6、 8 样品在体内释药行为的变异程度大于其他样品， 这暗示着影响它们在体内的吸收影响因素要 多于其他样品。
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