技术转让，他达拉非原料+片剂（化药3+3或3+6）_项目,技术,专利转让_科易网技术转让
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技术转让，他达拉非原料+片剂（化药3+3或3+6）
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药品名称：他达拉非、他达那非、他达拉菲　　英文名称：tadalafil　　商品名称：希爱力（国内），CIALIS（国外，针对ED及BPH适应症），ADCIRCA（国外，针对PAH适应症）　　化学名称：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮　　注册分类：他达拉非：化药3.1类　　他达拉非片：化药6类(ED)　　&& 化药3.4类(BPH)　　&& 化药3.1类(PAH)　　适应症：第二代磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（ED）（6类），治疗良性前列腺增生（BPH）（3.4类），肺动脉高压（PAH）（3.4类）。　　剂型及规格：片剂，2.5mg，5mg，10mg，20mg。　　产品特点：勃起功能障碍通常是指明茎不能达到、维持足以完成一次性交所需要刚度的一种疾病，俗称ED。全世界范围内收录的ED患者约有1.5亿人，仅美国已超过3000万。　　良性前列腺增生症（BPH）又叫前列腺肥大，随着老龄人口的增加，其发病率不断上升，据欧美国家统计在老年男性中可达80%以上，国内报道较低，但也在50%以上。据调查报告显示，如以前列腺体积＞20毫升、最大尿流率＜15毫升/秒，作为前列腺增生症的诊断标准，则城市和乡村40岁以上居民良性前列腺增生症患者分别为：40－49岁城市10.2%，乡村2.3%；50－59岁城市17.8%，乡村10.5%；60－69岁城市30.5%，乡村10.3%；70－79岁以上城市50%，乡村26.8%。　　我国特发性肺动脉高压发病率每年约为1-2百万，患者平均年龄36岁，女性发病率较高。从诊断肺动脉高压起平均存活时间为2---5年。其治疗困难，预后差，严重程度甚至远远超过了癌症，被医生们称为“心脏病中的癌症”。　　西地那非(俗称“伟哥”)是全球第一个磷酸二酯酶－5抑制剂，它的商业成功不仅提高了社会对此疾病的认识，而且也使得更多男性病者乐于接受并积极寻求治疗。但调查发现，眼下亦只有10％的勃起功能障碍男性使用西地那非。庞大的未接受治疗的病人群体标志着ED药物市场仍存在巨大的商业机会。　　他达拉非(商品名称“Cialis”“ 希爱力”)和伐地那非都为第二代磷酸二酯酶-5抑制剂，它们的上市又为该类药物市场注入新的活力，为勃起功能障碍男性提供了更多的副作用更小、临床疗效明确的新选择。　　此外，还可用于治疗良性前列腺增生（BPH），肺动脉高压（PAH）。肺动脉高压的患者使用他达拉非长期治疗，有较好的耐受性。在PHIRST研究中，无论患者接受T20 mg 或T40 mg的药物治疗，其6分钟行走距离均有改善，且该情况一直持续长达52周（PHIRST-2研究中）。（肺动脉高压和他达拉非应答：NCT）。BPH的常见症状包括开始排尿困难、尿流细，尿急，以及夜尿多。BPH症状的严重程度可用国际前列腺症状评分（IPSS）评估。在两项临床试验中，BPH男性服用5 mg希爱力每日1次，与用安慰剂者相比，前者BPH症状有统计学显著性改善，IPSS总分减少。在第三项研究中，与用安慰剂者相比，同时患ED和BPH的男性服用5 mg希爱力每日1次，其ED和BPH症状均显著改善。　　他达拉非药理作用特点：他达拉非口服经胃吸收后，能在30分钟内起效，且疗效持续36小时，是目前仅有的三种ED药物中起效最快，药效持续时间最长，且唯一不受高脂饮食和摄入影响的药物。西地那非和伐地那非需提前3小时服用，药效持续时间不超过1小时，酒精和高脂饮食均影响药效的发挥。凭借这些明显的药效优势，他达拉非在上市首年销量即已超过2亿美元，年均销量超过17亿美元，已轻松跻身“重磅炸弹”药物行列。　　市场前景： 男性勃起功能障碍（ED）适应症：　　FDA批准的用法用量：单次治疗：起始剂量为10mg，在性行为开始前服用。基于个体的疗效及耐受性，可增加至20mg或减少至5mg。每天服用一次治疗ED：推荐起始剂量为2.5mg，在每天大约相同时间服用，与性行为活动无关。基于个体的疗效及耐受性，每天一次的服用剂量可增加至5mg。　　希爱力的全球销量一路驰骋，全球的销售额至2008年约达14亿美元（1）。同期在法国超越竞争对手，荣登销量榜首。希爱力在全球26个国家的市场占有率占第一位；在所有主要市场的表现都已远远超过艾力达，在法国、意大利、墨西哥、巴西等多个国家的市场份额则已超过万艾可，居市场首位；而在美国，希爱力是泌尿科医生最常处方的PDE-5抑制剂类产品（12）。希爱力无疑将在未来的ED治疗市场中独领风骚。　　治疗良性前列腺增生（BPH）：　　FDA批准的用法用量：每天服用一次治疗肺动脉高血压：推荐每天一次剂量为5mg，在每天大约相同时间服用。治疗周期为26周。　　组织学上BPH的发病率随年龄的增长而增加，最初通常发生在40岁以后，到60岁时大于50％，80岁时高达83％。与组织学表现相类似，随着年龄的增长，排尿困难等症状也随之增加。大约有50％组织学诊断BPH的男性有中度到重度下尿路症状。有研究表明似乎亚洲人较美洲人更易于产生中重度BPH相关症状。他达拉非作为新一代的选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5Is）为男性勃起功能障碍（ED）的治疗带来了全新的理念。目前日益受到关注的他达拉非每日一次口服方案（OAD）治疗ED的新方案在临床研究中表现出了对继发于BPH的LUTS的显著的疗效，在治疗的早期，国际前列腺症状评分（IPSS）就得以显著改善。还有研究表明在同时存在ED和LUTS症状的BPH患者中，他达拉非也显著有效。　　他达拉非在BPH治疗领域正以良好的疗效不断扩大市场份额，市场潜力巨大。　　肺动脉高压（PAH）　　FDA批准的用法用量：成人一天一次，剂量40mg。　　肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20～40岁年龄段，15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括：短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。肺动脉高压的患者使用他达拉非长期治疗，有较好的耐受性。在PHIRST研究中，无论患者接受T20 mg 或T40 mg的药物治疗，其6分钟行走距离均有改善，且该情况一直持续长达52周。　　专利：专利2015年到期，有2个，《单位剂量形式（）》及《β-咔啉药物组合物（）》，均在2020年到期。　　国内申报情况：截至2014.11,原料及片国内有15家申请。　　进度：完成合成及制剂工艺小试研究，正在进行合成及制剂工艺中试研究。
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点击咨询客服，提交服务需求肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗？
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　　治疗目的是主要是缓解患者的临床症状、增加活动耐量、预防疾病进展、延长患者的生存期。PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗的评价。根据PAH的不同临床类型制订个体化治疗方案；根据PAH的功能分类，选择降低PAH药物。不同类型PAH治疗原则不尽相同，正确认识引起PAH的相关疾病，并针对相关疾病进行积极治疗，是治疗疾病相关性PAH的首要措施。例如：结缔组织病相关PAH应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗；药物或毒物所致PAH应首先停止使用药物或接触毒物。对于直接影响肺血管功能或结构的PAH，治疗上以纠正或逆转肺血管改变为主；目前国内可供选择的药物包括：前列环素类药物：如万他维；内皮素-1受体拮抗剂：波生坦、安立生坦等；磷酸二酯酶-5抑制剂：如西地那非、他达拉非等。对于严重的PAH，可以考虑介入或手术治疗。
擅长: 盆腔炎,子宫内膜炎,宫颈糜烂,
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　　问题分析：肺动脉高压是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg的一组临床病理生理综合征肺动脉高压可以作为一种疾病而独立存在更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现三尖瓣关闭不全罕见于瓣叶本身受累而多由肺动脉高压及三尖瓣扩张引起　　意见建议：贝前列环素在肺动脉高压治疗中起重要作用可以降低肺动脉压力和肺血管阻力、增加心排量和六分钟步行距离提高生活质量延长生存时间波生坦、安立生坦具有扩张肺血管、抗增殖、改善内皮功能作用临床应用可改善患者活动耐力延长患者生存期西地那非舒张血管平滑肌扩张肺动脉降低肺血管阻力从而降低肺动脉压增加活动耐力万维他可以有效改善患者运动功能和生活质量延缓疾病进展并提高了患者的生存率但临床反应效果没有凡瑞克效果好这些药物是肺动脉高压保守治疗的必须药物经规范内科保守治疗无效患者可考虑介入或心肺移植手术治疗
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　　问题分析：您好！根据您的描述及临床资料分析，考虑手术治疗，估计要5-8万左右你好，建议不要紧张，积极治疗，有效地控制感染是治疗肺心病的中心环节，常选择比较敏感性抗生素，足量使用，目前仍以青霉素和链霉素为首选。病人如有浮肿，给予适量利尿剂及补充钾盐，还可选用血管扩张药（消心痛、心痛定、哌唑嗪等）减轻心脏的负担。　　意见建议：如果仍不能控制心力衰竭，可以考虑小剂量的洋地黄制剂。慢性肺心病病人，注意给予氧气治疗，也可收到很多的疗效。对轻、中度缺氧或恢复期患者，可给予间歇吸氧治疗，在1小时治疗中，吸30分钟，休息30分钟，或每晚睡前，吸20～30分钟的氧气。重度缺氧者，用持续低流量给氧或面罩吸氧。为了改善肺功能，可应用胆茶碱，氨茶碱、喘定、舒喘灵等药物，解除支气管痉挛，还可选用超声雾化器进行雾化治疗，促进排痰。　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
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　　问题分析：您好很荣幸为您解答.万维他和安立生坦是用来治疗肺动脉高压的.后者效果和肝功能损害比前者小.贝前列环素是用来慢性肺动脉高压患者的.波生坦也可以用于治疗肺动脉高压.但是这个药物不良反应多肝功能损害叫严重.需要注意的地方较多.不宜选择.　　意见建议：您提到的都是用于治疗肺动脉高压的药品可以单独用不必合用.建议您用的话单用.而且在医师的指导下选择.有些药物可能会导致过敏.还有最后一个如西地那非我记得不是用来治疗肺动脉高压的.除了这个其他的药物是可以用的.希望我的解答对您有所帮助如果您还有什么其他不理解的地方您可以继续追问我尽量第一时间帮助您.祝您身体健康.
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　　你好，新生儿持续性肺动脉高压的并发症有：脑缺血缺氧性损害，心肌损害，心力衰竭等。可以人工呼吸机治疗，常频和高通气治疗：将PaO2维持在大于80mmHg，PaCO230～35mmHg。纠正酸中毒。维持体循环压力。药物降低肺动脉压力。PPHN的治疗包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用、血管扩张药应用、表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮(NO)吸入及体外膜氧合(ECMO)。高通气与碱性药物应用都为了使血pH值升高，肺血管扩张，但研究显示两者的临床效果是有差异的，高通气似对氧合改善及预后更有利　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
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　　你好,可以人工呼吸机治疗，常频和高通气治疗：将PaO2维持在大于80mmHg，PaCO230～35mmHg。纠正酸中毒。维持体循环压力。药物降低肺动脉压力。新生儿（刚出生一月内的孩子）肺高压可能是正常的新生儿肺高压。因孩子在肚子里的时间是不需要使用肺泡呼吸的，所以流经肺部的血液与动脉血液压力相当。　　肺动脉的压力将下降至15-30MMHG为正常。各种孩子的情况可能有所差别，卵圆孔及肺动脉导管的关闭可能在出生一周至一月关闭均正常，有些孩子也可能更迟些，就需要密切注意观察。&quo
　　病情分析： 我们心脏的跳动，是由窦房结发出电信号，沿心房间房室交界区→房室束→左、右束支→左、右心室，使心房和心室相继收缩。完全性右束支传导阻滞意味着传到右心室的右束支有了毛病，生物电信号不能直接传到右心室，尽管如此，电信号仍可以由左心室传导过去，仅是右心室收缩稍延迟而已。右束支传导阻滞常见于风湿性心脏病、肺源性心脏病、室间隔缺损和冠心病等，有时也可见于正常人。　　意见建议：建议去医院专门的心内科给以药物治疗~　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
　　病情分析： 肺动脉高压 是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg的一组临床病理生理综合征。肺动脉高压可以作为一种疾病而独立存在，更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现。由于肺血管重塑引起肺循环血流动力学改变，最终可导致右心衰竭　　意见建议：前列环素类：前列环素（PGI2）是花生四烯酸代谢的生理产物，主要由血管内皮合成，它扩张肺血管，抑制肺血管重塑。在肺动脉高压治疗中起重要作用
　　病情分析： 你好，肺动脉高压是比较少见的一种病，但比较凶险，你提到的药物的确都是用来治疗本病的。其中万维他是前列环素类，波生坦和安立生坦是内皮素受体拮抗剂类，西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，贝前列素片是抗血小板和扩血管的作用。　　意见建议：上面有些药物价格昂贵，这些药你可以择其中两种药使用，目前国内常用的就是贝前列素片和西地那非。可以先选择这两种药物看看效果如何。
　　问题分析：你好肺动脉高压是比较少见的一种病但比较凶险你提到的药物的确都是用来治疗本病的其中万维他是前列环素类波生坦和安立生坦是内皮素受体拮抗剂类西地那非是磷酸二酯酶抑制剂贝前列素片是抗血小板和扩血管的作用　　意见建议：上面有些药物价格昂贵这些药你可以择其中两种药使用目前国内常用的就是贝前列素片和西地那非可以先选择这两种药物看看效果如何
　　肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20～40岁年龄段，15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括：呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。此外，心脏听诊可闻P2亢进。如果不及时治疗，患者的肺动脉高压会逐步加重，甚至使寿命缩短。多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。
　　指导意见：红斑狼疮是一个累及身体多系统多器官，临床表现复杂，病程迁延反复的自身免疫性疾病。 红斑狼疮可分为系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮两大类。急性活动期应卧床休息。慢性期或病情已稳定者可适当参加工作，精神和心理治疗很重要。病人应定期随访，避免诱发因素和刺激，避免皮肤直接暴露于阳光。
　　病情分析： 您好！完全性右束支传导阻滞一般是由心脏原发病引起的，因为你小孩有先天性心脏病，等待你心脏手术完全治愈后，可能会缓解，但是缓解的机会比较小，因为存在了一般不会缓解，但是完全性右束支传导阻滞没有太大的问题，很多正常人都有该问题。　　意见建议：如果是心口疼的话，还是要去医院检查一下　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
　　问题分析：你好，从描述来看，如果做了心脏手术以后，心房的压力会恢复正常的，所以肺动脉高压是可以治愈的，但如果以后心脏有问题的话，还是可以出现肺动脉高压的。　　意见建议：建议，目前是没有太大的问题的，注意定期检查就行了。平时不要太劳累，避免加重心脏的负担，祝你健康。
　　你好，现在已经有三公分大小了，室水平双向分流，以左向右为主，肺动脉高压已经超过了70，要马上进行手术治疗！不然很快就失去手术机会了。建议到上海心脏专科医院进行手术治疗，成功率高。手术方案和和费用需要根据具体病情，具体可以咨询，详细说明病情，专家会帮到你的　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
　　病情分析： 您好，完全性右束支传导阻滞可见于很多心血管疾病，如风心病、先心病、冠心病等，患儿先天性心脏病术后出现此病。　　意见建议：建议您到医院检查心脏彩超是否有器质性病变，如果有器质性病变主要治疗原发病，如果经检查未发现任何器质性疾患者，则不一定需要治疗。
　　这个是可以手术的，但是如果是再拖延就没有手术的机会了因为现在的肺动脉压力还是一个动力性的肺动脉高压，可以在手术后降低的，以后在发展就是可以导致患者出现严重的问题的，主要是器质性肺动脉高压，那个时侯就失去了手术机会了，可以去省级医院手术。
　　指导意见：你好，肺动脉高压是比较少见的一种病，但比较凶险，你提到的药物的确都是用来治疗本病的。其中万维他是前列环素类，波生坦和安立生坦是内皮素受体拮抗剂类，西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，贝前列素片是抗血小板和扩血管的作用。
　　肺动脉高压的形成是一个多因素的病理生理过程，采用不同作用机制的药物联合应用进行干预治疗，可能是一种颇有吸引力的选择。联合用药时可选择两种作用机制不同的药物同时应用或序贯应用，联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。　　以上是对“肺动脉高压PASP37，是肺动脉高压吗，怎么治疗”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
　　问题分析：肺动脉高压的症状包括：呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。　　意见建议：对待肺动脉高压应该是一个系统的治疗，慢性病变的治愈也是比较困难的，建议去医院评价你的疾病程度后，检查治疗。FDA批准安贝生坦与他达拉非联用治疗肺动脉高压--《世界临床药物》2015年10期
FDA批准安贝生坦与他达拉非联用治疗肺动脉高压
【摘要】：正2015年10月,美国FDA批准吉利德科学公司的安贝生坦(ambrisentan,Letairis)与他达拉非联用治疗肺动脉高压(PAH)。本品可用于疾病进展及因PAH恶化入院患者,以提高患者的运动能力。安贝生坦是一种内皮素受体拮抗剂,单药治疗PAH于2007年在美国获批,可改善患者运动能力,延缓临床恶化;他达拉非于2009年在美国获批用于
【分类号】：R544.1
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他达拉非治疗肺动脉高压研究现况.pdf
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他达拉非治疗肺动脉高压研究现况
徐 波1，宋 宁2，蒋国印1，付春玲2
(1．石家庄市公安消防支队卫生所。河北石家庄．河北医科大学第二医院呼吸内科。河北石家庄050000)
关键词：高血压，肺性；他达拉非；研究进展
(cGMP)。PH患者血管内皮细胞释放一氧化氮受
中图分类号：R544．16
损，肺血管平滑肌细胞内cGMP浓度减低，PDE5是
文献标识码；A
肺血管系统内主要的PDE，他达拉非通过抑制PDE5
文章编号：i004—583X(8-05
增加细胞内cGMP含量从而松弛血管平滑肌，降低
肺动脉高压(pulmonaryhypenension，PH)是一
PAP。体外实验表明，他达拉非抑制PDE5的作用
种血流动力学和病理生理状态，临床以平均肺动脉
pulmonarypressure，PAP)增高为
10000倍以上，约700倍于抑制PDE6，>9000倍于
特征。PH可继发于多种疾病，也可为病因不明的特
一发性PH[1]。其确切的发病率和患病率尚未可知，但
并不少见，绝大多数患者疗效不满意，预后险恶[2]。
非降低PAP具有高度选择性，使其抑制心肌收缩等
目前选择性降低PAP的药物包括前列腺素、内皮素
不良反应较小，但可能存在干扰视网膜光传导等不
受体拮抗剂、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)5
良反应[6呵]。
抑制剂【1]。他达拉非(Tadalafil)是一种长效PDE5
1．2药代动力学 口服他达拉非20mg或40mg
抑制剂，由美国礼来公司研发，最初用于治疗男性勃
每日1次，5天内达到稳态血药浓度。单剂口服后，
起功能障碍，商品名为Cialis，治疗剂量为10mg或
约2～8小时(平均4小时)达到最大观测血药浓度。
mg，每日1次口服[3]。日他达拉
单剂口服后，他达拉非的绝对生物利用度尚未确定。
非被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗世
他达拉非吸收的速度和程度不受进食与否影响，因
界卫生组织(WH0)临床分类为1类的PH，即动脉
此无需考虑是否与食物同服。平均表观分布容积为
性肺动脉高压(pulmonaryhypertension，
77L，提示他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，他
PAH)[．]，同年10月22日他达拉非获准在欧洲用于
达拉非的血浆蛋白结合率为94％。他达拉非主要在
治疗WHO功能分级为Ⅱ级和Ⅲ级的PAH，目的在
肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP3A代谢为儿茶
于改善运动耐力[5]。他达拉非治疗PAH的商品名
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欧美肺动脉高压诊疗指南解读 @MedSci
作者：郭航远（浙江省绍兴市人民医院）肺动脉高压是一大类以肺动脉压力进行性增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往可引起右心功能衰竭甚至死亡。在前列环素等药物应用前，肺动脉高压患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅2.8年，因此肺动脉高压是一类严重威胁人类身心健康的常见疾病。1951年Dresdale等首先提出了原发性和继发性肺动脉高压的概念，此后对肺动脉高压的研究逐渐增多。1973年WHO主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会。1998年WHO在法国Evian召开了第2次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压的临床分类标准。2003年WHO在意大利威尼斯又举行了第3次肺动脉高压专家工作组，根据前几年的研究成果以及对肺动脉高压认识的深入，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一命名取代了“原发性肺动脉高压”。近十余年来，随着国内外对肺动脉高压流行病学和发病机制、病理学及病理生理学研究的深入，诊断评价手段的不断丰富以及大规模临床研究结果的公布，特别是2008年WHO制定了第4次肺动脉高压诊断和之后，美国和欧洲分别于2009年3月和8月相继发表了《肺动脉高压专家共识》和《肺动脉高压诊断和治疗指南》，2014年6月，美国胸科医师学会又在线发布了成人肺动脉高压药物治疗指南，2014年ESC也对肺动脉高压进行了专题讨论。这些诊疗指南和专家共识规范了临床医师的诊疗行为，显著改善了肺动脉高压患者的生活质量和预后。美国和欧洲在肺动脉高压领域的指南各具特色。与美国指南比较，欧洲指南的最大特点是有关肺动脉高压的诊断和治疗均有建议类别和证据水平分级。1 流行病学既往研究对澳大利亚西部的阿玛代尔及周边地区所有居民采用超声心动图进行肺动脉高压，该地区的总人口数为165450人，男女比例1：1，平均年龄35岁。对筛查发现的肺动脉高压患者进一步行病因学检查，其中超声心动图估测肺动脉收缩压＞40mmHg定义为肺动脉高压。结果显示，肺动脉高压患病率为326/10万，左心疾病相关的肺动脉高压最为常见（250/10万），其中15例为肺动脉高压，另外144例未发现明确病因。根据该研究结果，粗略估计全因肺动脉高压患病率为0.3%。另一项类似的小规模人群研究显示，肺动脉高压总体患病率达6.6%，主要是因为包括较多年龄大的居民。因此，普通人群中肺动脉高压总体患病率约为0.3%~6.0%。根据日本政府统计，肺动脉高压患病率大约为15/百万人群；法国报道肺动脉高压患病率为10/百万人群。2 定义和分类欧美指南均指出，确诊肺动脉高压需经右心导管证实：肺动脉平均压（mPAP）在静息状态下≥25mmHg，介于20~25mmHg者为临界肺动脉高压。欧洲指南还指出，不支持运动状态下mPAP＞30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准，并依据肺动脉楔压（pulPAWP）将肺动脉高压分为毛细血管前性和毛细血管后性肺动脉高压。2008年Dana Point全球肺动脉高压大会根据PAWP和跨肺压差（TPG，TPG=mPAP-PAWP）进行分类。mPAP≥25mmHg，同时PAWP≤15mmHg，心排血量正常或下降定义为毛细血管前性肺动脉高压；mPAP≥25mmHg，同时PAWP＞15mmHg，心排血量正常或下降定义为毛细血管后性肺动脉高压；在此基础上，TPG≤12mmHg定义为被动性肺，TPG＞12mmHg定义为反应性或不成比例性肺。2013年法国尼斯召开的全球第五届肺动脉高压大会对诊断标准略作修改。根据舒张压差（DPG，DPG=肺动脉舒张压-PAWP）进行肺动脉高压分类。PAWP≤15mmHg、DPG≥10mmHg定义为毛细血管前性肺动脉高压；PAWP＞15mmHg、DPC＜7mmHg定义为孤立性毛细血管后性肺动脉高压：PAWP＞15mmHg、DPG≥7mmHg定义为毛细血管前、后混合性肺动脉高压。根据病理、病理生理和治疗策略将肺动脉高压分为五大类。第一类包括特发性肺动脉高压以及结缔组织疾病、艾森曼格综合征、肝脏疾病、HIV等疾病相关性肺动脉高压；第二类左心疾病（瓣膜性心脏病、心肌病、缺血性心脏病等）相关性肺动脉高压；第三类呼吸系统疾病或低氧相关性肺动脉高压；第四类血栓或栓塞性肺动脉高压；第五类混合性肺动脉高压。但欧美指南在第一、四、五的分类上有所差别：（1）美国专家共识中“家族性动脉型肺动脉高压”在欧洲指南以“可遗传性肺动脉高压”所替代。（2）欧洲指南将先天性心脏病患者体-肺循环分流相关的肺动脉高压分别根据临床和解剖-病理生理分类。（3）血吸虫性肺动脉高压在欧洲指南中归于疾病相关性肺动脉高压。（4）肺静脉闭塞性疾病（PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH）在欧洲指南中作为特殊分类单列。（5）慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）在欧洲指南中不再刻意划分为近端和远端肺动脉血栓栓塞。（6）美国专家共识中被划分为第一类的甲状腺疾病、糖原蓄积症、Gaucher's病、慢性骨髓增生性疾病、脾切除等疾病相关性肺动脉高压，在欧洲指南中被划入（5）。3 诊断与鉴别诊断欧美指南均支持右心导管检查用于确诊肺动脉高压患者，考虑可能口服钙通道阻滞剂（CCB）治疗的患者还应行急性肺血管扩张试验。美国专家共识中评估可疑肺动脉高压患者，推荐最合适的初始检查是超声心动图，欧洲指南则进一步提示肺动脉高压可能性较大的超声心动图标准：三尖瓣反流速度＞3.4m/s，肺动脉收缩压＞50mmHg。欧洲指南还建议：所有肺动脉高压患者均可进行高分辨CT检查；对于不能解释的肺动脉高压患者为排除CTEPH，建议做肺灌注通气显像；所有肺动脉高压患者需要进行常规生化、血液学、免疫学和甲状腺功能检查以区分特异性相关疾病；腹部超声检查用于筛查门脉性肺动脉高压患者；不建议对肺动脉高压患者进行开胸或胸腔镜肺活检。总之，欧洲指南关于肺动脉高压的诊断更为简化：首先确定是否为最常见的第二类和第三类肺动脉高压，然后鉴定是否为第四类CTEPH，最后诊断第一类并区分各亚类，以及诊断少见的第五类。肺动脉高压的鉴别诊断非常重要，因为其决定了治疗策略的选择和预后。肺动脉高压相关病因对于鉴别诊断非常有用。经过病史采集、体检及超声心动图检查，明确鉴别诊断的相关线索。超声心动图通常可诊断肺动脉高压并确定其病因，大部分左心疾病相关的肺动脉高压，即第二大类，可通过超声心动图明确。然后进行X线胸片、心电图、动脉血气分析、肺功能（包括一氧化碳弥散功能）、胸部CT等检查，从而判断是否属于肺部疾病导致的肺动脉高压（第三大类）。当肺部疾病排除后，可进行肺通气-灌注显像以排除CTEPH，即第四大类。在进行治疗决策前，必须进行肺动脉造影及右心导管检查。如果排除了第二、三和四类肺高血压，则诊断为第一大类肺动脉高压。以下方法可以评估肺动脉高压的严重程度：（1）常规右心导管检查：常用穿刺路径包括股静脉、颈内静脉或肱静脉。有时由于股静脉和肱静脉离心脏相对较远，插入右心导管存在一定困难，采用颈内静脉可更方便、更容易进入肺动脉，也利于术后早期下床活动。通过右心导管检查获得的血液动力学测量值是诊断的金标准，也是评估肺高血压严重程度的指标，可明确肺动脉高压的原因。血液动力学参数包括肺动脉氧饱和度、平均右心房压、心输出量、肺血管阻力以及肺动脉压均为预后相关指标，而且相关研究提示动脉氧饱和度下降、体循环收缩压下降都是评价预后的良好指标。（2）急性肺血管扩张试验：对于肺动脉高压患者，右心导管检查时应行急性肺血管扩张试验以明确是否存在CCB阳性患者，这类患者服用CCB预后良好，存活时间均在5年以上。既往报道所有肺动脉高压患者中急性肺血管扩张试验阳性率为5%~10%，但在日本阳性患者罕见。（3）B型脑钠肽（BNP）和尿酸：BNP—直作为左竭的生化标记物，但是肺动脉高压患者存在右心室超负荷时BNP和尿酸也会升高，因此通过检测BNP和尿酸可预测患者预后，可反映血液动力学异常情况（右心室负荷过重）。（4）MRI和三维超声检查：可准确计算右心室容积和射血分数，提供更好的预后信息。（5）骨形成蛋白II型受体（BMPR II）：特发性肺动脉高压患者存在基因突变，约6%有遗传特性，2000多个基因异常与BMPR II基因突变有关。4 治疗策略欧美指南均强调一般措施和基础治疗的重要性。在抗凝药物治疗的标准略有差异：美国专家共识推荐对特发性肺动脉高压患者使用华法林，将国际标准化比值（INR）设定为1.5~2.5，对于疾病相关性肺动脉高压患者仅推荐在疾病晚期阶段进行抗凝治疗；欧洲指南推荐对特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、药物相关性肺动脉高压和疾病相关性肺动脉高压患者使用华法林，INR设定在2.0~3.0。欧美指南均强调CCB仅适用于急性肺血管扩张试验呈阳性应答的患者。对于急性肺血管扩张试验阴性患者：（1）美国指南根据肺动脉高压危险度评估来决定患者的治疗策略。低危患者推荐的一线治疗为内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酷酶抑制剂，高危患者推荐的一线治疗为持续静脉注射依前列醇或曲前列素。（2）欧洲指南根据WHO肺动脉高压功能分级决定治疗策略：II级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酷酶抑制剂治疗；III级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酷酶抑制剂或前列环素类似物治疗；IV级患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇。（3）单一药物治疗效不佳，考虑联合治疗。（4）肺移植和（或）房间隔造口术可用于虽经最佳药物治疗但病情仍持续进展的患者（图1）。（点击图片查看大图）肺动脉高压需根据分类进行治疗。目前的肺动脉高压治疗流程可分为三大步骤：（1）包括康复、运动训练、心理支持、避免妊娠、接种疫苗等一般措施，抗凝、利尿、强心和给氧等支持治疗，急性肺血管扩张试验阳性者长期CCB治疗；（2）肺动脉高压初始治疗，包括所有国家批准上市的肺动脉高压治疗药物（3）观察初始治疗的临床应答情况，如效果不佳，考虑联合用药或介入治疗，包括球囊房间隔造口和肺移植等。4.1 肺动脉高压（1）一般治疗：限制爬山、跑步等类似活动。女性患者需严格避孕，因为妊娠可增加患者病死率、加重病情。出现右心衰竭时可加用利尿剂和（或）强心药，如地高辛、多巴酚丁胺。出现明显缺氧时需吸氧。抗凝药物可有效改善预后，如华法林，但目前认为与肺血管扩张剂同时使用可能有害，属于相对禁忌。（2）新型肺血管扩张剂：目前有3大类针对不同作用途径的肺血管扩张剂：①前列环素类药物（依前列醇、长效贝前列素），通过中心静脉持续输注，是目前最有效的药物，但在药物输注方面需特别护理，且价格昂贵。最新研发的NS-304、PCI2受体激动剂临床研究已完成，很快将在全球推广。②内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦），研究表明，波生坦可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量和预后，常见不良反应有肝功能异常、白细胞和血小板减少等，并且存在较多的药物间相互作用。安立生坦为选择性内皮素受体A拮抗剂，不良反应较少，偶可引起水肿或间质性肺炎加重。③5型磷酸二酷酶抑制剂（西地那非、他达拉非）可减少一氧化氮（NO）的分解，改善活动耐量、血液动力学指标及其预后，最早因治疗男性勃起功能障碍而闻名，而其除了分布于睾丸血管外，肺血管分布也非常丰富。利奥西呱（Riociguat）是最新研发的一类鸟苷酸环化酶激动剂，相关临床试验已完成，在西方国家已上市，很快将在我国上市。（3）药物的使用方法：当单个药物无法有效改善症状和（或）血液动力学时，建议加用另一种药物，即启动联合治疗，该治疗策略称为序贯联合治疗。初始联合治疗指一开始就使用一种以上的血管扩张剂，即以最大的效应开始使用，但要注意血压下降等不良反应。各类药物的临床证据水平及推荐等级详见表1。表1 2013年法国尼斯第五届全国肺高压大会已批准使用的药物注：a.基于心功能分级的证据水平，来自大多数的研究人群；b.仅美国批准；c.尚未批准；WHO-FC：WHO肺动脉高压功能分级4.2 左心疾病和肺部疾病相关性肺动脉高压基本的治疗策略是治疗原发疾病和诱发因素。4.3 CTEPH（1）药物治疗：以上所提及的肺血管扩张剂可缓解此类患者症状和预后。血栓栓塞性狭窄和较大肺动脉阻塞可导致继发性肺动脉病变，如小肺动脉血管壁增厚，这些血管扩张剂对肺血管异常病变的治疗有效。（2）肺动脉内膜剥脱术：将增厚的肺动脉内膜剥除，像大多数心脏病手术一样需要使用体外循环和超低温冷却技术，技术要求高。该手术最先于1980年在美国开始应用，目前全世界包括东南亚都能开展此种手术。（3）球囊血管成形术：该技术最早于20世纪初期在美国开展，但频繁出现严重不良反应而被摒弃。20世纪后期日本更新了此项技术，更新的技术和策略减少了致命并发症，使这项以导管为基础、创伤性较小的治疗技术效果与肺动脉内膜剥脱术相当。4.4 特殊类型的肺动脉高压（1）儿童肺动脉高压：先天性心脏病相关性或特发性丨可遗传性肺动脉高压为主，预后差，晕厥多见，猝死常发生在右心衰竭出现前。诊断和治疗可借鉴成人的方法，确诊同样依靠右心导管检查并应进行血管扩张试验。（2）先天性心脏病相关性肺动脉高压：波生坦可用于who肺功能m级的艾森曼格综合征患者；若无或仅有轻度咯血，抗凝药物可用于有肺栓塞和心力衰竭的患者；氧疗能增加动脉血氧饱和度并改善症状；CCB不建议用于艾森曼格综合征患者；对药物治疗无反应的患者可选择心肺移植术。（3）结缔组织病相关性肺动脉高压：有相应症状的结缔组织病应进行超声心动图检查以筛查肺动脉高压；怀疑有肺动脉高压且需要特异性药物治疗者，应行右心导管检查；治疗同特发性肺动脉高压，可予抗凝治疗。（4）门脉高压相关性肺动脉高压：有相应症状的肝病患者或需肝移植者应行超声心动图检查以筛查肺动脉高压；所有肺动脉收缩压增高的患者均应行右心导管检查，具有较高的心排血量和较低的肺血管阻力，预后似乎更好；治疗同特发性肺动脉高压，但要考虑并存疾病，不推荐抗凝治疗。（5）HIV感染相关性肺动脉高压：HIV感染者出现无法解释的呼吸困难时需进行超声心动图检测以明确是否有肺动脉高压；治疗同特发性肺动脉高压，不推荐抗凝治疗。5 随访与预后欧美指南均建议肺动脉高压患者定期随访。评估内容包括临床评估（WHO肺动脉高压功能分级和心电图）、运动耐量（6min步行试验距离或心肺运动试验）、B型脑钠肽（BNP）或N末端B型脑钠肽（NT-BNP）、超声心动图和右心导管检查。稳定者每3~6个月随访1次，不稳定或联合治疗的患者每1~3个月随访1次。肺动脉高压患者最好每年进行1次右心导管检查。相比特发性肺动脉高压，PVOD以男性为主且预后更差。综合分析临床表现、体格检查和影像学检查可判断是否有PVOD的高度可能性，肺活检是诊断的金标准。欧美指南均以患者的临床表现、运动能力、超声心动图、血液动力学参数、生化指标等预测变量，对肺动脉高压进行预后评估。此外，欧洲指南根据预测变量，将患者的病情和状态分为“病情稳定且状态满意”、“病情稳定但状态欠满意”和“病情不稳定且恶化”三类，并对下一步治疗提出建议。6 欧美指南对我国肺动脉高压诊疗的启示基于2003年WHO肺高压诊治指南，我国于2007年公布了《中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识》，对提高我国临床医师肺动脉高压的诊断意识及整体诊治水平发挥了重要作用。欧美指南中更新的内容及近年来我国公布的肺动脉高压诊断和治疗临床研究结果均提示，有必要及时更新我国对于肺动脉高压诊疗的指南文件，用于指导临床实践。因此，中华医学会心血管病分会肺血管病学组相关专家和《中华心血管病杂志》组织国内肺高压领域专家于2010年参考上述最新指南及根据自身特色，对我国关于肺动脉高压的指南文件进行了修订和更新。虽然2009年和2014年版欧美指南无疑是这一领域的最新推荐文件，对指导我国肺动脉高压的防治工作有所裨益，但我们在学习和应用欧美指南时也应注意以下几点：（1）美国指南是以专家共识形式出版，而欧洲指南的证据水平大多为C级，即这些推荐的主要依据是专家的共识、小规模研究和注册研究，缺少恰当的大规模前瞻性随机对照研究，循证医学证据不是特别充分。（2）欧美指南大多基于西方人群的研究，这些结论是否适合中国人群仍不清楚。我们期待更多以中国人为目标人群的研究发表。（3）由于中国的人口基数大且先天性心脏病的发病率高，各种肺动脉高压患者在我国也是一个庞大的人群。自1998年以来，肺动脉高压的治疗方案变得越来越复杂，如果完全照搬欧美指南，肺动脉高压的诊治费用将是沉重的医疗负担。结合我国的实际情况，如何选择成本-效益比最佳的诊疗策略是一个漫长而艰巨的探索过程。来源：心电与循环2014年第33卷第6期 每日精选
作者：郭航远（浙江省绍兴市人民医院）&&&来源：心电与循环2014年第33卷第6期&原始出处：
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