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透明质酸修饰壳聚糖pdna纳米微球的制备及体外转染软骨细胞
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透明质酸修饰壳聚糖pdna纳米微球的制备及体外转染软骨细胞
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503 Service Temporarily Unavailable（中国药科大学药学院& 江苏& 南京& 210000）
　　【摘要】 透明质酸以其独特的生物学特性而在抗肿瘤载药系统中发挥重要作用。但广泛其应用也存在些限制。因此，本文综述了基于透明质酸抗肿瘤药物载体的研究现状，为抗肿瘤载体研究提供支持。
　　【关键词】 透明质酸；抗肿瘤；药物载体
　　【中图分类号】R73&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文献标识码】A&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文章编号】（2-02
　　Research Progress on the anti tumor drug carriers of hyaluronic acid
　　Pu Jiaqi, Yi Fanglian, Luan Libiao (correspondence author). School of Pharmacy, China Medicine University, Jiangsu Province, Nanjing 210000, China
　　【Abstract】Hyaluronic acid with its unique biological characteristics and antitumor drug delivery system play an important role. But its extensive application also exist some limitations. Are reviewed in this paper based on the present research situation of hyaluronic acid anti-tumor drug carrier, carried anti tumor research provide support.
　　【Key words】 H A Drug carrier
　　透明质酸（Hyaluronan, HA）是一种由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸经&-1,4糖苷键连接而成的线性高分子氨基葡聚糖，结构如图Fig.1所示。因高水溶性、高生物相容性、易化学修饰等特点，而被作为药物载体被广泛应用。
　　图1 HA的结构式Fig.1. The chemical structure of HA
　　1.透明质酸的概述
　　HA为白色纤维状或粉末状固体，是一种易溶于水，难溶于有机溶剂的糖胺聚糖。其他糖胺聚糖不同的是自然状态下无硫酸化，因此仅能以非共价形式与蛋白质结合。HA广泛存在于细胞基质,对于细胞生长，胚胎发育，组织损伤修复也有一定的作用[1]。在人体内HA分子量范围很广，主要为4000-10MDa。
　　能与HA结合蛋白，如CD44，RHAMM，Toll-like 受体，统称为hyaladherins，其中，CD44和RHAMM亲和力最高。HA通过与细胞表面HA受体CD44和RHAM结合，调节细胞的生长，增殖和迁移，尤其在肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥重要的作用。其中CD44是细胞表面最重要的HA受体，是与HA结合的主要部位。天然HA的相对分子质量分布广泛，由万不等，研究表明不同分子量的HA作用不同，高分子量HA具有抗血管增生、抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡的作用且无免疫原性，低分子量的HA具有诱导肿瘤细胞粘附、血管生成和转移的作用。同时，利用HA-CD44结合的主动靶向性，将内源性透明质酸作为药物载体，靶向肿瘤组织，提高药物生物利用度，改善治疗效果。
　　2.透明质酸衍生物的概述
　　透明质酸可作为药物载体靶向治疗肿瘤细胞，但临床应用存在限制因素如难以包载难溶性药物以及HA对肿瘤细胞的生长、分化和转移的促进作用。为增加透明质酸的两亲性，一般在其羧基端和/或其羟基端接枝疏水基以增加两亲性，可接枝的疏水性基团有聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid），PLGA) [2]、脱氧胆酸、神经酰胺等。
　　另外，透明质酸在缓控释及靶向给药系统中具有较大的应用空间。可作为（1）化学药物载体。亲水性的透明质酸接枝疏水链后，可在水中自组装形成纳米聚合胶束，具有良好的靶向性和稀释性，可包载难溶性药物，靶向肿瘤细胞，提高药物的治疗作用。将HA接枝疏水性甘草次酸，载紫杉醇（PTX），制备两亲性载药高聚物（PTX-HGA），聚合物载药量高达31.16%，包封率为92.02%。体外药效试验显示修饰后的纳米聚合物相较正常细胞（HELF细胞）对于肿瘤细胞（HepG2细胞和B16F10细胞）有较高的细胞毒性，且对于CD44表达量较高的HepG2细胞具有较高的细胞摄取率，体内药效试验显示该纳米粒对于肿瘤组织和肝脏具有较高的蓄积浓度，分别为正常组织的2.88倍和1.83倍。（2）siRNA靶向治疗载体。HA作为阴离子氨基聚糖可修饰阳高分子聚合物载体，相较普通阳离子载体可降低细胞毒性，减少网状内皮系统摄取，提高载体靶向性。如Jiang等[2]制备了聚乙烯亚胺修饰的 HA衍生物(PEI-HA)，通过胞吞作用携带抑制基因剪切作用的siRNA靶向递送细胞。结果显示在B16F1细胞中此携带siRNA的高聚物基因剪切抑制作用强于siRNA/PEI复合物，体内生物分布试验结果显示，该siRNA/PEI-HA聚合物在HA受体表达量高的肝脏、肾脏及肿瘤组织处具有较多分布。（3）蛋白质药物载体。HA作为蛋白质类药物的载体，可有效保护蛋白质活性，改善药物稳定性，延长药物释放时间，降低不良反应。如Fang[3]等制备了壳聚糖（CPN）和壳聚糖-透明质酸（CPNHA）原位凝胶运送蛋白质类药物PNIPAAm，结果显示CPN呈负电性，CPNHA不带电，CPN、CPNHA原位凝胶在温度较高时均与PNIPAAm有较高的结合率，且亲水性药物及疏水性药物均可作为模型药物输送入胞。
　　3.总结与展望
　　如今，透明质酸由于其肿瘤部位蓄积浓度高，促进肿瘤细胞生长、分化、转移等特性限制了其作为药物载体的广泛应用。硫酸化透明质酸通过抑制透明质酸水解酶作用，可抑制透明质酸促进肿瘤生长作用，有效抑制肿瘤细胞的生长和发展，我们有理由相信硫酸化透明质酸作为新型透明质酸衍生物的修饰方式，将具有广阔的应用前景。
　　【参考文献】
　　[1] 王镜岩、朱胜庚、徐长法．生物化学：高等教育出版社，2002.
　　[2] Jiang G, Park K, Kim J, et al. Target specific intracellular delivery of siRNA/PEI-HA complex by receptor mediated endocytosis[J]. Molecular pHarmaceutics, ): 727-737.
　　[3] Fang J Y, Chen J P, Leu Y L, et al. Temperature-sensitive hydrogels composed of chitosan and hyaluronic acid as injectable carriers for drug delivery[J]. European Journal of PHarmaceutics and BiopHarmaceutics, ): 626-636.
　　通讯作者： 栾立标，单位：中国药科大学
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