转移性去势抵抗性前列腺癌的研究现状以及新颖的治疗措施
转移性去势抵抗性前列腺癌的研究现状以及新颖的治疗措施
去势抵抗前列腺癌的治疗方案近年来已经取得了很大的进展，让患有这种侵袭性致死性疾病的患者有了更多的希望。对这种疾病的生物学的进一步了解已经产生了几种新的靶向治疗方案，并且继续强调雄激素受体为主的治疗的重要性。治疗方案变化得很快，也更需要更多的生物学依据的基于生物标记物的临床试验。本文综述了主要的去势抵抗前列腺癌临床试验的最新结果。同时还综述了一些目前正在进行临床研究和评估的新药剂，包括肿瘤血管生成，微管，分子伴侣，AR和细胞外激酶的抑制剂和免疫治疗，放射性治疗和骨靶向药剂。最近去势抵抗前列腺癌预后研究的进展为将来的发展提供了希望。设计缜密的临床试验和治疗抵抗性机制的深入了解有助于进一步优化对去势抵抗前列腺癌患者的护理。
Evolving landscape and novel treatments in metastatic castrate-resistant prostate cancer
Treatment options for castrate-resistant prostate cancer (CRPC) have advanced in recent years and significantly improved the outlook for patients with this aggressive and lethal disease. Further understanding of the biology of CRPC has led to several new targeted therapies and continues to emphasize the importance of androgen receptor (AR) directed therapy. The treatment landscape is rapidly changing and further biologically rationale, biomarker-based ongoing clinical trials are needed. We review the recent results of major clinical trials in CRPC. New and investigational agents now in clinical evaluation are reviewed including inhibitors of angiogenesis, microtubules, chaperones, AR and intracellular kinases, as well as immunotherapy, radiopharmaceuticals and bone-targeted agents. The recent improvement in prognosis for CRPC brings continued optimism for further improvements. Thoughtful planning of clinical trials and further understanding of the mechanisms of resistance to therapies will allow for continued progress in patient care.
影响因子: 2.996日讯 /BIOON/ --日本药企安斯泰来（Astellas）近日宣布，评估Xtandi（enzalutamide，恩扎鲁胺）治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的关键性大规模III期临床研究PROSPER（n=1401）的数据已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究显示，与雄激素剥夺疗法（ADT）单独治疗相比，Xtandi与ADT联合治疗使病情发生转移或死亡风险显著降低了71%：Xtandi与ADT联合治疗组23%的患者发生转移或死亡，ADT单独治疗组为49%。该研究的主要终点无转移生存（MFS）方面，Xtandi与ADT联合治疗组为36.6个月，ADT单独治疗组为14.7个月，延长达22个月（HR=0.29[95%CI:0.24-0.35]，p＜0.001）。在全球范围内，前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因，仅次于肺癌。据估计，有七分之一的男性在其一生中会确诊前列腺癌。该病通常发生在老年人群中，前列腺癌常由男性激素（包括睾酮，即雄激素）过量引发。因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或ADT达到这一目的。CRPC是指尽管睾酮水平已达到去势水平但病情依然进展的前列腺癌类型。非转移性CRPC则意味着没有临床证据显示癌细胞正在扩散至身体其他部位（转移）、并且前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，这类患者虽然癌症尚未出现转移，但最终往往难以逃脱转移的厄运，因此迫切需要一种有效的药物控制病情。Xtandi（enzalutamide，恩扎鲁胺）由安斯泰来与Medivation（现为旗下公司）联合开发及销售。截止2018年5月，Xtandi已在全球70多个市场销售。Xtandi是一种新颖的、每日一次的口服雄激素受体信号传导抑制剂，该药能够抑制雄激素受体信号传导通路中的多个步骤，旨在干扰睾酮结合前列腺癌细胞的能力，已被证明能够降低癌细胞的生长，并能诱导细胞死亡。睾酮是一种男性激素，能够激化前列腺癌细胞的生长。目前，Xtandi已是临床上治疗转移性CRPC的标准疗法。今年3月，美国受理了Xtandi治疗非转移性CRPC的补充新药申请（sNDA）并授予了优先审查资格，将在7月份作出审查决定。同时，欧盟EMA也在3月份受理了Xtandi治疗非转移性CRPC的II类变更申请。目前，非转移性CRPC的治疗选择非常有限，疾病进展的唯一证据是PSA快速上升。如果获批，Xtandi将介入疾病的早期阶段，将为非转移性CRPC患者群体带来一种重要的治疗选择。值得一提的是，今年2月，强生的前列腺癌药物Erleada获美国批准，成为首个治疗非转移性CRPC的药物。（生物谷Bioon.com）原文出处：
小编提示：87%用户都在上阅读，扫描立刻下载!探讨转移性去势抵抗性前列腺癌新疗法
中国前列腺癌联盟与西安杨森制药有限公司在上海共同举行了“泽被生命，创造可能”前列腺癌高发趋势及前沿治疗媒体沟通会，旨在提高公众对前列腺癌的认知，呼吁大众增加对日益攀升的前列腺癌发病率的关注。此次会议汇聚了国内多名顶级泌尿外科专家，期间深入探讨了晚期前列腺癌创新的治疗方案。数据显示，前列腺癌已成为全球范围内男性中第二位最常见的癌症，2012年新诊断的前列腺癌患者为110万，约占新增癌症病例总数的15%[ 2012年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2012），世界卫生组织国际癌症研究机构， http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx ]。近十年来，中国的前列腺癌发病率骤增，而大城市更成为“重灾区”。北京市前列腺癌发病率由2001年的5.53/10万上升至2010年的16.62/10万[ 2012年北京市卫生与人群健康状况报告，北京市卫生局]，上海市20年间的前列腺癌发病率则增长了10余倍[ 上海市疾病与预防控制中心. 上海市市区年恶性肿瘤发病率. 肿瘤. (2013)]。现任中华医学会泌尿外科学分会主任委员、中国前列腺癌联盟主席、第二军医大学校长兼长海医院泌尿外科主任孙颖浩教授中国前列腺癌联盟主席，中华医学会泌尿外科学分会主任委员孙颖浩教授在沟通会上表示，“中国前列腺癌联盟一直与众多高校、科研机构以及像西安杨森这样的制药企业通力合作，不断致力于为中国前列腺癌患者探索创新的治疗选择，以期通过应用抗癌新药以及创新疗法大大改善前列腺癌患者及其家人的生活质量。”复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿外科主任叶定伟教授，江苏省人民医院泌尿外科主任殷长军教授前列腺癌也被形容为“沉默的杀手”，其早期不易被发现，通常确诊时病情已发展至晚期，主要症状表现为尿血、尿痛及骨痛。晚期前列腺癌最主要的治疗方法是内分泌治疗，也叫雄激素阻断治疗。在前列腺癌中，雄激素能够促进肿瘤生长，而雄激素阻断治疗能够降低雄性激素水平从而实现“去势”。虽然该疗法有一定疗效，但对肿瘤的控制一般仅能维持1.5~ 4年[ 李鸣.前列腺热点问题评述.现代泌尿生殖肿瘤杂志.3.3(1]，随后会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。甚至转移至前列腺以外的其它器官，比如骨骼，成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。中山大学附属第三医院泌尿外科主任高新教授，中华医学会泌尿外科学分会副主任委员、浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科主任谢立平教授 中华医学会泌尿外科学分会副主任委员谢立平教授指出，“在中国，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗面临着严峻挑战。除了传统的化疗方法以外，国内缺乏有效的治疗方法。目前，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存期通常小于2年。”值得期待的是，在晚期前列腺癌患者中，雄激素水平进一步降低后，患者的生存期可进一步延长。目前，国际上已有一些治疗方案可提升去势抵抗性前列腺癌患者的生存率，比如内分泌治疗药物阿比特龙。2014年，这些新药也会被陆续引入国内，为我国去势抵抗性前列腺癌患者带来有效的治疗方案。西安杨森副总裁牟艳萍女士西安杨森制药有限公司副总裁牟艳萍表示：“我们与中国前列腺癌联盟有着共同的目标，即致力于改进中国前列腺癌患者的治疗效果，从而帮助改善他们的生活质量。在我们的信条和关爱精神的指引下，我们将继续通过创新与合作为中国患者能够通过有效途径获得创新的治疗方案不懈努力。”欢迎收听“腾讯健康”官方微信：扫描下方二维码添加；或在微信上搜索“腾讯健康”（英文ID：qq-health）。
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【名医堂34期：颈动脉狭窄支架成形术】大脑是人们身体中最关键的部位。如果得了脑梗死，有个比较狠一点的说法“非死即残”。预防脑梗死的发生就特别重要了。本期邀请到北京地坛医院神经外科主任王清河和大家讲解如何预防脑梗死的发生。
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【摘& 要】目的：探讨醋酸阿比特龙对于去势抵抗型前列腺癌治疗的治疗效果及安全性评价。方法：选取42例于2015年9月&2016年4月来我院治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，随机分为对照组和观察组，观察组接受醋酸阿比特龙+泼尼松治疗，对照组接受多西他赛+泼尼松治疗，化疗至少4周期后，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）评价疗效和毒性反应；采用Kaplan-meier法对患者总生存时间（OS）进行分析。结果：观察组患者中治疗总有效率为19.05%，疾病控制率为66.67%，中位OS为（15.3&1.4）月，13例患者前列腺特异性抗原下降＞50%，上述结果与对照组比较均有统计学差异（P＜0.05）。结论：醋酸阿比特龙联合泼尼松对去势抵抗性前列腺癌具有良好的治疗效果。
【关键词】阿比特龙；去势抵抗性前列腺癌；疗效；安全性
&&&&&&& 前列腺癌是欧美男性常见的恶性肿瘤，每年新增诊断人数约为240000，是肿瘤男性死亡率第二的肿瘤，且转移性强，据统计2012年约28000人死于该症[1]。虽然我国前列腺癌发病率远低于西方国家，但是随着生活方式的改变前列腺癌特异抗原（PSA）筛查的普及，我国前列腺癌的患病人数也呈直线型上升趋势，且其中大多数发展为晚期前列腺癌。其发展的主要机制为细胞内雄性激素受体受到雄性激素的持续刺激，目前对于前列腺癌的首选治疗方法为去势治疗（androgen-deprivation therapy& ADT），但研究显示初期显效后平均36个月后很大一部分患者发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer& CRPC），经过研究后发现患者在接受治疗后前列腺癌细胞内仍可继续合成少量雄性激素。随后研究发现第一代雄激素受体拮抗剂酮康唑可控制雄性激素轴，但是所面临的问题都是治疗效果短暂，并且酮康唑对于剂量依赖性的雄性激素合成抑制耐受性很差。多项研究表明，在血清睾酮达到去势水平（＜50ng/dL），前列腺癌细胞内的AR信号轴依然能够保持活性并对其增殖具有重要影响作用。临床研究证实，ADT治疗后血清PSA的增加可被二线激素治疗药物所降低，且AR通路活性与睾酮循环水平无关。
&&&&&&& AR信号轴对于性腺外源的前列腺素剩余水平高度敏感，盐酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，[2]此发现对于前列腺患者类固醇激素合成信号通路的理解至关重要，且对去势抵抗性前列腺癌的治疗也开拓了新的领域，本文应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗去势抵抗型前列腺癌患者21例，现将疗效及安全性效果报告如下，以期对临床治疗提供理论依据。
1.资料与方法
1.1一般资料
&&&&&&& 选取我院去势抵抗性前列腺癌患者，排除患者Karnofsky体能状况评分70，严重心脑血管疾病，重大手术及出血性疾病未愈者。选取42例随机分为对照组和观察组，观察组中位年龄68岁（61~81岁），其中7例伴有骨转移、5例伴有膀胱转移、3例伴有肝转移、2例伴有肺转移，PSA水平中位数为144.3ng/ml；对照组中位年龄为67岁（60~80岁），其中8例伴有骨转移、5例伴有膀胱转移、1例伴有肝转移、2例伴有肺转移，PSA水平中位数为143.7ng/ml。两组患者均符合欧洲泌尿外科学指南中CRPC的诊断标准，且在年龄、转移类型、PSA等方面均无统计学差异，具有可比性。
1.2治疗方法
&&&&&&& 观察组给予醋酸阿比特龙1 g，口服1次/日；泼尼松5 mg，2次/日；对照组给予多西他赛75mg/m2，1次/3周，28天为一周期。化疗4周期后评价疗效及不良反应。
1.3疗效评价
&&&&&&& 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。按美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）对与醋酸阿比特龙治疗不良事件反应进行分级。醋酸阿比特龙治疗至少4周期后行疗效评价，每周期后记录不良反应。
1.4 PSA的检测&&
&&&&&&& 依据美国肿瘤协作组提出标准，根据患者是否正常生活及患者病情，将患者健康状况视为100分，10分一个等级。采用对时间分辨荧光免疫法（TRFIA）检测前列腺特异性抗原变化。化疗前后对患者Karnofsky体能状况进行评分及检测血清PSA变化。
1.5统计学方法
&&&&&&& 使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，应用Kaplan-Meier法计算总生存期，在所有统计学检验中P0.05为差异有统计学意义。
2.1临床疗效及生存性评价
&&&&&&& 观察组在可行评价疗效例患者中，PR 4例（19.05%），SD 9例（42.86%），PD8例（38.10%），总有效率（ORR）19.05%（10例），疾病控制率（DCR）66.67%（14例）；中位总生存期为（15.3&1.4）月
&&&&&&& 对照组在可行评价疗效例患者中，PR 1例（4.76%），SD 2例（9.52%），PD4例（19.05%），总有效率（ORR）4.76%（1例），疾病控制率（DCR）33.33%（7例）；中位总生存期为（8.3&0.9）月
2.2 PSA水平
&&&&&&& 观察组有13例患者PSA下降＞50%，治疗前后PSA中位数分别为78 ng/ml和37ng/ml，两者比较差异有统计学意义。对照组有5例患者PSA下降＞50%，治疗前后PSA中位数分别为77ng/ml和67ng/ml，两者比较差异无统计学意义。
&&&&&&& 首先去势治疗后失效的主要原因在于，除睾丸外其他器官和组织也具有合成前列腺素的功能，例如肾上腺、肾周围脂肪、前列腺癌细胞本身等等。其次，ADT治疗主要是导致前列腺癌细胞的生长停滞，对于细胞凋亡只是在初始阶段产生轻微的影响，但是体内的前列腺癌细胞完全可以适应体内循环睾酮的去势水平从而重新生长繁殖。此外，体外研究表明ADT治疗后重新生长的癌细胞干细胞标志物的表达增强且迅速寄居于肿瘤内并在AR轴内发生适应性的改变。对于CRPC组织AKT等信号可抑制基质细胞产生的促凋亡信号，在持续的AR信号刺激下PSA的表达不断升高，导致癌细胞在去势环境下继续生存。此外，AR mRNA和蛋白质的过表达是由AR基因的扩增引起的，这也进一步增加了前列腺癌细胞在去势环境下的敏感性。同样，敏感性的提高与AR配体结合域突变密切相关，这些突变使得AR的识别特异性降低，即可与其他一些甾体激素结合而活化。[3]上述机制中，对于AR过表达和获得性功能突变以及共激活物/共阻遏物比例变化的治疗可选用第一代抗雄激素激动剂、拮抗剂转换治疗的方法，又称为&抗雄激素撤退&疗法。临床研究表明20%-25%的CRPC患者经过治疗后血清PSA水平下降。
&&&&&&& 研究显示，促性腺激素释放激素激动剂治疗了抑制90%以上的循环睾酮和DHT，但是前列腺内的睾酮和DHT浓度只降低了60%-80%。此外，在伴随其他器官转移的CRPC患者转移器官内睾酮水平比原发性前列腺组织高出四倍之多，足以刺激AR依赖基因的表达。所以，在去势环境下前列腺癌细胞可以做出一种适应性的反映，很多研究显示此种适应性反映可通过上调一些转换酶的表达（例如SRD5a1、AKR1C3、CYP17A1等）增加肾上腺皮质前体合成睾酮和DHT。
&&&&&&& 目前，对于睾酮从头合成途径的概念还不是很清晰，一方面研究显示，经过去势治疗前列腺癌细胞内CYP17表达的上调，即前列腺癌细胞可以在细胞内部推动胆固醇转化为睾酮的整个过程的关键酶变化。另一方面研究显示，前列腺癌细胞内的CYP17并不足以完成自身合成睾酮的全过程，必须依赖于肾上腺前体细胞。但是无论如何，有一种观点是一致的，即CYP17表达或过表达的异常都将导致新的癌细胞生成并完成由胆固醇合成雄性激素的过程，这对于前列腺癌的治疗有着重大的意义。总之前列腺癌细胞的生长离不开雄性激素的支持，二线激素治疗药物联合酮康唑或阿比特龙是新一代推向临床的治疗方法，且具有一定的治疗效果，也是对上述理论的进一步支持，同时由于CRPC患者具有更高的雄激素基线水平，所以对于二线激素治疗由更高的敏感性，在治疗同时监测循环雄激素水平对于诊治也具有一定的指导意义。
参考文献：
[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin. &29.
[2]Attard G，Reid AH，A&Hern R，et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol. 42&3748.
[3]de Bono JS，Oudard S，Ozguroglu M，et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment：a randomised open-label trial.Lancet. ：.
作者简介：
叶世华（1986-），男（汉族），住院医师，研究方向：泌尿生殖系统肿瘤的微创治疗，
通讯作者：
刘昌明（1968-），男（汉族），主任医师，研究方向：泌尿生殖系统肿瘤研究。
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