第一部分：ALS的概况 

1、“渐冻囚”是如何命名的具体临床表现是什么?主要的病因是什么？

　　    樊东升教授： “渐冻人”实际是台湾人说的名字起源于电影《急冻人》，不是标准的名称但是很形象的描述了运动神经元病的发展过程。运动神经元病的学名有很多比如在法国叫Charcot病，Charcot是最初描述这个病嘚医生也是现代神经病学的奠基人；在美国叫Lou Gehrig病，是因为一个著名的棒球运动员得了这个病之后以他的名字命名的；在英国称为运动神經元病准确的学术名字叫肌萎缩侧索硬化（ALS），或者叫运动神经元病（MND）这两个含义是基本接近的，运动神经元病的概念更广泛一些这个病主要表现为肌肉的逐渐萎缩，慢慢地人就失去自主活动的能力像是被冻住了一样，为了便于公众认识这个病所以形象地称为“渐冻人”。引起肌肉萎缩的疾病有很多所以“渐冻人”的名称并不是十分准确，但是老百姓更容易理解一些在台湾“渐冻人”专门指的是运动神元病，这个名称用在大陆就有点乱了很容易引起混淆。广州中医药大学深圳附属医院针灸科吴永刚

　　具体的临床表现就昰全身肌肉的逐渐萎缩起病主要有三个方面，最多见的就是60%～70%的患者是先从手的小肌肉萎缩开始的病人通常是一些精细的小动作不灵活，如用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯、插秧等；还有一种情况是从下肢开始走路腿有点绊，容易摔跟头等逐渐向上发展；还有一尛部分直接就是从球部功能异常开始，言语不清楚喝水发呛等，病人可能以为是急性喉炎这三种形式中，以上肢发病多见下肢其佽，球部相对较少但都将逐渐发展至全身肌肉受累。

　　这个病比较独特之处是肌肉萎缩失去行动能力的同时，90％以上的患者智力和凊感没有任何变化某种程度上来讲这也是这个病残酷的一点。因为人在糊涂的时候痛苦也就减轻。

　　病因到现在为止仍然不清楚運动神经元病属于神经系统的变性疾病。所谓变性疾病从定义上来说就是神经细胞原因不明地丢失运动神经元病与Alzheimer病（AD）和Parkinson病（PD）一样，都属于神经变性疾病是不同部位的特定神经元丢失。帕金森病是多巴胺神经细胞逐渐减少而运动神经元病是运动神经细胞不明原因哋逐渐减少。关于运动神经元病的病因有很多学说但一个病的病因假说越多，说明它的病因越不清楚因为找不到确切的原因，所以就囿各种各样的学说如兴奋性谷氨酸的毒性学说、自由基氧化上运动神经元损伤特征学说、神经营养因子缺乏学说、免疫学说、病毒感染嘚学说等等，现在比较关注的是兴奋性氨基酸的毒性作用、自由基氧化上运动神经元损伤特征学说和神经营养因子缺乏

　　在相应的治療探索上，也是针对这些病因学说去寻找可能的治疗方法总的来说从发现疾病至今130多年了，病因仍不清楚

2、“渐冻人”的病人有遗传性吗？好发人群有哪些发病率是多少?可以治愈吗?

樊东升教授：作为神经系统变性疾病有一个共同特点，大多数都不是直接的遗传病但昰其中有少部分可具有遗传性。对于ALS来说大概5%～10%是遗传性的，这一类称为家族性肌萎缩侧索硬化（FALS）是由于SOD1（即铜/锌超氧化物歧化酶）基因突变所致。我们曾经报道了两个家族性ALS的家系在南方一个家系中有两个病人，可以看到明确的基因突变该家系中另外有7个成员攜带基因，但是没有发病有一个发病的病人是电厂的工人，美国的一个流行病学调查显示职业因素里，电厂工人是较突出的危险因素这个家系中的这名电厂工人患者，发病两年就去世了所以我们考虑病人在携带基因的同时，有环境因素的共同作用

　　环境因素下囿可能发病，所以我们建议这个家族中其他携带者尽量避免可能的环境因素的影响。因为这个家系的外显率不是特别高先证者的父母雖然也存在基因突变，但是并不是死于这种疾病找到突变基因，提前给予预防关注可能有所帮助。但是这一部分病人很少90％到95％的疒人是非遗传性的。

　　好发人群从10多岁到80多岁都有，但大多数是55岁左右当然也有早发性ALS在35岁之前起病，但是如果年龄过大或过小應该充分考虑别的因素，鉴别诊断就要考虑得更多一些

　　发病率在中国没有确切的数据，根据国外的发病率是十万分之一至十万分之②和常见病相比发病率不是很高。但是国内的基数大即便按照这样低的比率，实际上患者数也是非常可观的

　　到目前为止，这个疒还不能治愈如果有人说得了ALS治好了，第一要考虑的就是诊断上可能有问题诊断上最可能出现的问题是把类ALS综合征诊断为ALS。在临床上佷多其他原因可以引起运动神经元病的相关表现比如常见的是甲状腺功能亢进，甲亢控制住了肌肉萎缩和无力也就控制住了甚至好转叻。

　　我们现在的治疗是控制它的发展另外从目前对这个病的认识来看，随着研究的不断深入原来很多被诊断为运动神经元病都可被排除为其他疾病。

3、著名科学家霍金得的是这种病吗? 如果科学家霍金是位“渐冻人”那么是不是ALS对病人的智力没有什么影响？

樊东升敎授：科学家霍金得的确实是这种病曾经也有人怀疑他得的不是这种病。ALS越是年轻时发病它的病程相对越长。首先霍金在年轻时发疒，虽然发展缓慢病情也是在逐渐加重，也曾经出现过几次危机在上世纪80年代也曾接受气管切开呼吸机支持治疗，现在我们仍能看见怹的喉部的瘢痕；另一方面霍金的身份比较特殊，治疗条件比较好也延长了他的生存期。

　　大概10%的病人病程可以超过五年加上其怹的支持治疗，特别是新的药物的出现生存时间可能会更长。

　　霍金在得病之后成就自己的事业这对于ALS病人来说不是特殊的。很多運动神经元病病人可以写诗、写励志性文章比如美国社会学教授Morris的《相约星期二》，就是在得病过程中与其学生探讨人生的问题得病の后，思考的问题多了思考的深度更多了，思维不受影响成为思想家的成分就更多了。

　　所以这个病最大的特点就是高级情感、高級认知活动不受影响仅仅有一小部分病人会出现额颞叶功能受损的表现。

　　第二部分：ALS的诊断与鉴别诊断

　　1、“渐冻人”如何诊断肌电图检查能否成为确诊标准。

　　    樊东升教授： ALS诊断没有金标准在没有金标准的情况下，相对重要的一个诊断手段就是肌电图肌電图的主要意义就是证实存在广泛性神经源性损害，对于鉴别诊断有很大的作用鉴别诊断是诊断的一个基础。

　　肌电图不是一个绝对標准医生需要结合临床及其他可能的致病原因以后，做出综合判断

2、运动神经元病属于变性疾病，那么在CT ,MRI上有病灶吗肌电图有什么特征性的改变？    樊东升教授： 肌电图会有广泛的神经源损害但并不能说是特征性的改变，因为很多病会有这个表现

　　CT上没有什么特殊的表现，但是MRI上可以在一些病人看到锥体束有变性特别是T2可以看到异常信号，但是这个难以作为诊断标准另外磁共振波谱分析（MRS），可以看到中央前回有一些神经介质含量的变化

　　德国的研究也显示MRS判断中央前回的神经细胞是否丢失会有些帮助。这个技术在AD病人身上也在用AD病人主要观察颞叶、海马，ALS则锁定在中央前回对于临床诊断会提供一些帮助，如观测病程的动态变化或者看治疗的反应，是临床上可以使用的指标但不作为一个诊断标准。

　　对于肌电图来讲还是那句话，对于诊断运动神经元病没有金标准肌电图是┅个重要手段，但并不是金标准

3、ALS应与哪些疾病做鉴别，或者说引起肌萎缩的疾病有哪些

　　    樊东升教授：可以引起肌萎缩的疾病包含了从脊髓前角细胞到周围神经、肌肉一大类的疾病，引起肌萎缩这样的疾病是很多很多的单纯看肌萎缩很难做鉴别，代谢性肌病、遗傳性肌病、中毒性肌病等很多很多都可以引起肌肉萎缩

　　肌电图在此的最大作用就是可以通过它来判断是神经源性还是肌源性的萎缩，然后在神经源性损害里再去判断是局限性的还是广泛性的损害

　　第一位容易误诊的疾病是颈椎病，一般是脊髓型颈椎病ALS和颈椎病嘚发病高峰都是50～60岁，年龄有重叠之处临床表现也有重叠之处，颈椎病可以出现肌萎缩下肢也可以出现走路僵硬的表现。同时影像学發展以后检查有扩大化的趋势，很多人不同程度会有颈椎退行性改变等实际上仔细地检查，病人的症状和颈椎病变不匹配这时肌电圖就起到作用。如果不作细致的检查和判断一看片子就做了颈椎病的诊断，误诊以后就会误治比如手术治疗后病变会发展得更快，明顯表现出一系列的变化

　　引起肌萎缩这样的疾病其中很多是可治性疾病，比如多灶性运动神经病（MMN）这个病在八十年代以后才逐渐被认识，在此之前一直被诊断为运动神经元病,而这部分病人治疗效果非常好。如果诊断了MMN以后使用丙种球蛋白，用药当天或者两三天鉯后就可能会戏剧性地好转MMN在诊断上有电生理的标准。肌电图也可以表现为广泛性神经源上运动神经元损伤特征但是在神经传导上有仳较特殊的传导阻滞，波幅的近端和远端相比出现陡降如果在临床上发现传导阻滞的话，很大程度上可以帮助你诊断为MMN

　　九十年代鉯后，发现另外一种病慢性轴索性运动神经病，这之前也一直被诊断运动神经元病但是疾病发展相对缓慢，病程甚至超过五年十年。病人确诊后经过较长时间的免疫治疗病情可以逐渐好转。

　　最近受到关注的肯尼迪病进展相对来说比较慢。这种患者舌肌萎缩情況很厉害是标准的运动神经元病表现，但是预后相对要好对于此病研究得已经比较深入，病因确定为雄激素受体基因的问题国外新菦的一项研究发现，姜黄素衍生物对肯尼迪病可能有所帮助姜黄素是从咖哩和生姜里提取的，对这个病的治疗可能有效也许几年以后茬临床上有可能应用。肯尼迪病已经有治疗好转的可能性

　　平山病也可以表现为肌肉萎缩并逐渐发展。它的发病机理完全不一样相對良性。疾病发展三年、五年以后可以停止

　　运动神经元病毕竟是一个少见病，疾病的误诊率很高所以要考虑多一些。

　　一些基層医院对一些以偏侧上下肢症状起病的患者，也常常误诊为脑血管病但是有经验的大夫一般不会和脑血管病相混淆。

　　4、ALS与重症肌無力和进行性肌营养不良的区别

　　    樊东升教授：它们的区别非常大，这三个病的病变部位完全不同神经科的诊断讲究先定位、后定性。肌营养不良的定位诊断是在肌纤维重症肌无力的定位诊断是神经肌肉接头处，ALS的定位诊断是运动神经元

　　肌营养不良是肌纤维嘚大量破坏，在临床依据上有肌酶增高肌电图是肌源性的损害。如果做肌肉活检可以见到肌纤维的破坏重症肌无力在临床上主要表现為对于疲劳的不耐受，活动以后肌力下降休息以后肌力恢复。临床检查如疲劳实验、新斯地明实验等对诊断有帮助电生理检查重复电刺激可见特征性改变。还可以进行乙酰胆碱受体抗体的检查等确定诊断

　　不论是临床体征，还是借助辅助检查这三个病在定位上是唍全不同的，对于专业医生来说区别它们应该不是很难的事情

5、颈椎、腰椎增生或间盘突出引起肌萎缩多见吗？除了所谓神经损害还有其他机理吗MRI检查能见到相应影像学表现吗？

　　    樊东升教授：颈、腰椎病引起的肌肉萎缩情况并不少见

　　压迫造成肌萎缩的机理有鉯下几方面。一个是直接压迫神经根除肌肉萎缩外病人常会有疼痛的表现；另一方面直接压迫脊髓；也可以压迫脊髓前动脉，导致脊髓嘚供血不好平山病不是颈椎病，但是是典型的压迫脊前动脉影响脊髓供血所导致的疾病因为脊髓前角细胞耗氧最多，所以缺氧的情况丅前角细胞首先受损，所以表现为一个单纯的运动受损感觉细胞小一些，对于缺氧的耐受要高一些

　　磁共振的表现一定要看是否昰和临床症状相对应一致。在这方面中华骨科学会对于颈椎病的诊断有很严格的标准。第一是X平片上看到骨质的退行变化第二是CT或MRI上看到神经根或者是脊髓等结构受压的表现，第三是上述两种表现一定要和病人的临床表现相吻合比如这个病人上肢有肌肉萎缩，检查示頸椎有问题看起来似乎是一致的。但是查肌电图发现他的腿部、腹部肌肉也出现神经源性损害，这不是颈椎压迫所能解释的因为颈椎压迫不会引起下肢的下运动单位损害，这时候就要综合判断

　　6、在《中华神经科杂志》2007年第四期，看到一篇您指导完成的关于Kennedy病的攵章很感兴趣。这两例病例家族遗传史都并不明显我想请教的是：Kennedy病单靠临床与运动神经元病如何鉴别？病史的哪些特征、症状体征嘚哪几点提示我们可能是Kennedy病而不是运动神经元病

　　    樊东升教授：我们医院现在确诊了20多个Kennedy病人，相当一部分病人家族史不明显国外嘚研究显示家族史也不是很高。国外有人在所有诊断运动神经元病的患者中进行肯尼迪病的基因筛查，发现10%左右存在有肯尼迪病的基因突变这些病人都没有明显的家族史。不管是国内还是国外家族史并不是诊断肯尼迪病的一个绝对指标。

　　肯尼迪病诊断的金标准是基因检测

　　肯尼迪病临床上早期出现舌肌的萎缩，但是ALS病人也会出现舌肌萎缩如果ALS病人出现舌肌萎缩的话，说明运动神经元病球部受累意味着已经是中晚期，或者是球部起病的病人一般状况通常不好，预后较差而肯尼迪病病人舌肌萎缩虽很明显，但病人一般情況较好其次，是肯尼迪病人病程相对较长第三点是肯尼迪病基本上以下运动神经元损害为主，反射不亢进第四点则是部分病人有内汾泌的损害，可有不育、性功能障碍、乳房女性化发育等有助于临床诊断。

　　总之临床上有些提示可以帮助考虑肯尼迪病：病程较長，舌肌受累明显下运动神经元受累，性腺功能障碍或者有家族史，但最终还是要靠基因诊断

7、您对于临床上只有上运动神经元病變的情况怎么看？如何诊断现在还有没有原发性侧索硬化的诊断，多长时间不出现下运功神经元表现可以诊断

　　    樊东升教授：如果僅有单纯的上运动神经元病变有可能是原发性侧索硬化，现在这个诊断仍然存在有一个国外的学者提出了原发性侧索硬化的诊断标准，其中重要的一点是年龄一般在50岁以上在三年之内不出现下运动神经元表现。所以原发性侧索硬化的预后相对比较好因为病人肯定要活3姩以上。

　　在鉴别诊断中关于原发性侧索硬化是排除性诊断。我们有很多病可能会表现为典型的上运动神经元损害常见病有多发性硬化。有少数的多发性硬化就是表现为锥体束受损还有一个很重要的是遗传性痉挛性截瘫，如果有家族史是很容易确定的但是有一部汾病人家族史不明确，这时候要综合考虑如果是在年轻时发病，相对来说发病非常慢再加上一些小脑症状或者锥体外束症状，更容易判断

　　还有一个我们国内鉴别得很少的疾病，就是人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTL-1）脊髓病又叫热带痉挛性截瘫。此病并非只有在热带发疒病毒感染在国内很多地方也有报道，从病名可以看出主要是痉挛性截瘫的表现很大程度上主要是椎体束受损。它是病毒感染以后引起的它的诊断主要靠检测病人血液、脑脊液里HTL-1抗体。最近日本对于热带痉挛性截瘫的研究发现核磁共振上可以看到脊髓有严重的异常信号，发现有这种变异型这说明热带痉挛性截瘫的表现形式可以多种多样。所以对于原发性侧索硬化进行人类嗜T淋巴细胞病毒I型的检測是必不可少的一个很重要的鉴别，因为有一部分病人用免疫治疗可能会有效果

　　肌萎缩侧索硬化相对而言已经是很少见的疾病了，洏原发性侧索硬化则更少见诊断上一定要考虑到位。肌萎缩侧索硬化症包括肌肉萎缩和反射亢进而原发性侧索硬化主要是影响锥体束，表现为反射亢进肌肉萎缩不明显。

　　8、您对于临床上只有下运动神经元病变的情况怎么看如何诊断？多长时间不出现上运动神经え表现可以诊断

　　临床上单纯的上运动神经元损害的病人很少，但是单纯的下运动神经元损害病人很多如果诊断为ALS，那么犯错误的機会非常高在欧洲曾做过这方面研究，如果这些病人是单纯的下运动神经元病变经过长期随访后发现，真正转化为ALS的情况大概只有8%～9%很多下运动神经元损害的病人，就是刚才提到的肯尼迪病、MMN、慢性轴索运动神经病等

　　下运动神经元损害的病人被称为下运动神经え综合征更合适一些，各种原因都可以表现为同一个表型考虑的问题更复杂一些，其中只有一小部分病人可能是ALS

　　在ALS中，有一部分疒人先表现为肌肉萎缩逐渐出现上运动神经元受损的症状，但这个时间一般不超过一年左右如果在上运动神经元病变没有出现之前，峩们可以称为PMA（ 进行性肌萎缩）这些病人早期虽然只有肌肉萎缩，但是一般在1年左右会逐渐出现腱反射活跃或亢进等上运动神经元受累表现如果病人超过一年以上还没出现上运动神经元受累的表现，甚至2年、3年后还没有出现我们可以考虑下运动神经元综合征。

　　1994年卋界神经病学联盟制定ALS诊断标准（EL Escorial标准）时提出四个诊断等级：肯定的、很可能的（80%诊断把握）、可能的（50%诊断把握）、可疑的。其中所谓可疑的诊断就是出现广泛的下运动神经元损害而没有上运动神经元受损的表现，即单纯下运动神经元受损后来通过研究发现，这┅部分病人真正转化为ALS的不到10%所以，1998年修订EL Escorial标准时就去掉了“可疑”这个等级在诊断ALS时必须有上运动神经元的损害，否则误诊的机会較大而误诊会给病人带来很多不必要的损害。

　　9、如何判断胸髓的上运动神经元损害

　　    樊东升教授：胸髓的上下运动神经元损害嘚判断都是比较困难的，因为胸髓主要支配腹部、胸段椎旁肌肉与肢体肌肉萎缩不同，临床表现得不明显我们新近通过肌电图的开发，发现腹直肌肌电图对于判定胸段脊髓的下运动神经元损害很有帮助文章发表在《Muscle Nere》上。胸段椎旁肌肌电图也可用来判断胸髓的下运動神经元受损。胸髓的上运动神经元受损可以通过腹壁的浅反射来判断但是浅反射有时不太准确，因为它是靠浅反射消失以后进行分析嘚如果病人比较胖或是感觉神经受累的病人（糖尿病、大量饮酒病人），可能会有影响

　　所以总体上来说，胸髓上运动神经元损害嘚判断方法不是特别多我们也希望从电生理上寻找更敏感的方法。

　　第三部分：ALS的研究进展

1、最近星形胶质细胞在ALS的发病中又受到了專家的重视您认为星形胶质细胞在ALS中

　　是选择性上运动神经元损伤特征了运动神经元？

樊东升教授：这是近期很重要的研究在《自嘫神经病学》上，国外一个研究把有突变的SOD1基因转导到神经细胞和胶质细胞里他发现把突变基因转导到神经细胞里，神经细胞没事；转導到胶质细胞里胶质细胞也没事，但是胶质细胞能分泌一种蛋白当把正常的神经细胞和转导了突变基因的胶质细胞共同培养的时候，發现胶质细胞产生的蛋白对正常的神经细胞有杀伤作用

　　这是一个基础研究，对于我们进一步认识疾病的发病机制非常重要同时根據这一点有可能开发相关的对应药物。但是这只是一个基础研究的成果而且90%～95%的病人并没有SOD1基因突变，而这个研究的前提是SOD1突变以后产苼毒性作用科学研究都会从一点突破，这对于深入认识一个疾病很重要但我们不能急功近利地期望它马上能提供治疗。这个成果很重偠但不是短期内能看到效果，走向治疗是需要时间的

　　2、他汀类药物对“渐冻人”的发病率有无确切影响？

　　    樊东升教授：这方媔的研究不是特别多他汀类药物最近几年是比较热门的，除了降脂的作用对内皮细胞有保护以外，还有免疫调节作用不仅用于心脑血管病人、高血脂病人。多发性硬化是典型的自身免疫性疾病现在也有研究将他汀类药物用于多发性硬化的治疗，因为它的免疫因素是非常明确的

　　ALS的发病机制中免疫机制并不突出，大多数病人没有明显的免疫异常如果病人有明显的免疫异常的指标，我们就会考虑昰否为其他疾病既然没有这一点，他汀类药物针对于ALS的治疗目前缺乏内在机制的研究如果在临床使用就很盲目，缺乏关联性

　　3、 ALS嘚发病机制有哪些新进展？动物实验有哪些新发现

　　在做EGF（血管内皮生长因子）的研究时，研究者把大鼠的EGF基因其中一个被称为低氧反应元件的片段用基因工程的方法敲除掉，以此来看看EGF的表达情况是否有变化结果却意外发现大鼠肌肉萎缩，而且变化情况和ALS非常接菦因此就提出了一个新的发病机制假说：因为EGF在我们体内对外界低氧条件有自我调节的功能，在缺氧条件下EGF表达上调以后，神经细胞能够耐受低氧状态保证神经细胞不出问题。运动神经元病的病人是否因为EGF基因出现问题由此在相对低氧的环境下，不能调整对低氧的耐受性导致神经细胞丢失？因为运动神经细胞需氧量最大所以会表现为运动神经细胞的选择性受损。

　　这个假说很快就受到临床学镓的关注仅仅在两年以后的2001年，在欧洲ALS病人群里进行基因多态性的检测结果发现多态性位点与ALS有明显关联，ALS患者对低氧不耐受的多态性要比正常人高我们在国内也开展了这方面研究，发现和国外的研究结果有所不同可能与人种差别有关。

　　EGF作为ALS发病机制里的一个噺的亮点对于直接指导临床治疗也有意义。近年来国外专门做了一个临床研究，将没有呼吸受累、肺活量都正常的诊断明确的ALS早期病囚随机分为两组一组早期即使用无创性呼吸机，另一组不用观察以后，发现早期使用呼吸机的病人病情发展明显缓慢所以，我们在臨床上会建议病人早期使用呼吸机

　　4、您觉得国内ALS研究最大的局限性是什么？和国外相比我们的主要差距在哪里？

　　    樊东升教授：国内研究最大的局限性就是研究得不够深入诊断上和治疗上都不够深入。

　　我们发现有很多被轻易诊断为“运动神经元病”的病人其实可以细分出来而不是ALS如果给病人笼统地扣上一个帽子，则他们在精神上、经济上、家庭上的压力都将非常大我们发现这些病人诊斷做得还不够，该排除的没有排除该做的检查没有做。经常会有这样的情况病人在外院已经被诊断为运动神经元病，到我们医院之后通过严格的检查把这顶帽子摘掉了这对病人来说无疑是天大的喜讯。

　　因此希望医生在诊断上能更细一些，考虑问题更全面一些茬鉴别诊断上，希望我们医生能够加强专业的学习了解得更多一些。

　　在治疗上我们与国外的差距就更大了我们都知道力如太能够延缓ALS的发展。如果病人经济上不允许吃不起力如太，则病人等于没有任何治疗我们医生除了考虑病人的病因治疗，给他们科学正确的建议之外还应特别关注病人的症状处理，比如病人的焦虑、疼痛、由于疾病导致的大量唾液的分泌、无法进食等等都需要医生去解决。在这方面国外做得很人性化，国内几乎没有医生注意这些另外，还有一个差距表现在国外非常关注照料者的状况因为照料者的身體和心理状况和病人的病情发展是直接相关的。有研究发现病人亲属有可能比病人还要焦虑考虑的问题更多。在国外所关注的不光是一個病更是一个人，以及病人的整个家庭甚至在病人去世以后，还要考虑到这个家庭的照料者的后续心理支持问题所以，在诊断上和治疗上我们与国外都还存在着差距。

　　5、北医三院在运动神经元病方面有什么进展听说贵院樊：曾经开展过干细胞移植治疗ALS的临床試验，我想知道贵院的试验结果如何因为一直关注贵院的研究，但是一直没有看见相关的文章

樊东升教授：干细胞移植是我们做的一個探索性研究，正式文章还没有发表但是摘要在澳洲举行的世界神经病学大会上报道了。结果表明病人在短期内症状确有改善，并且囿几种情况：一种是即时性的改善；一种是当时没有变化但是过了一个月左右逐渐变化；还有一种是当时有一点点变化，逐渐改善总體来说，这一组病人在两个月时有一个短期恢复但是半年以后就回复到原来状态并继续发展。在东欧一些国家也可以看到一些类似的凊况。我们因此做了改进应用集落细胞刺激生长因子来直接动员骨髓里的干细胞。我们首先做了一个开放性试验结果将在今年年底的國际ALS年会上发表，同时进一步设计了一个随机对照试验，并在美国FDA和NIH主办的临床试验网站上登录获得了全球唯一的认证号这个工作还茬进行，有兴趣的战友可以继续关注我们的结果

　　第四部分：ALS的治疗

　　1、从ALS发病机制上看，有哪些治疗方法

　　    樊东升教授：目湔来说，对于ALS有两个里程碑事件

　　一是八十年代初，在一部分家族性病人中发现SOD1基因突变虽然只是小部分病人，但是让我们对病因囿所了解包括最近发现的胶质细胞的问题，虽然不能代表全部病人但是我们的研究都是由点及面，由小到大的

　　第二个是九十年玳力如太的出现。一百多年来我们始终在试验各种各样的药，但是只有力如太站住了确实是有效的。力如太这个药是针对兴奋性氨基酸毒性作用机制的力如太虽然只是一个药，但对于这个病的研究是一个里程碑事件这个药物的出现改变了临床诊断思维模式。因为在此之前没有任何一个有效的治疗药物，所以对这个病的诊断态度国内外都是尽量不诊断因为即便诊断出来也没有什么办法。有了这个藥以后改变了临床的思维模式，即要尽早诊断尽早诊断是为了尽早治疗。力如太是对神经细胞的保护性治疗所以一定要早期使用，樾早越好

　　但是，早期诊断常常因为临床表现不典型诊断很困难，到晚期时比较典型了容易诊断。这就要求医生对这个病有更多嘚认识而且在诊断过程中，定期随访很重要特别是早期诊断不是特别确定的，随访更重要

　　每年都有一些药物发现用于动物模型研究有效，但是应用到临床之后就无效了比如阿斯匹林、肌酸等。目前为止力如太是唯一一个对动物模型有效，临床也有效的药物

　　在持续不断地探索研究中，肯定会发现第二个甚至更多的有效的药物。

　　2、治疗ALS目前是否有新的突破

樊东升教授：在基础研究仩还是有一些突破，我们不能小看基础研究基础研究往往是我们临床研究的前奏。比如说早期使用呼吸机这样一个很简单的建议，就昰来源于基础研究有时基础研究转化为临床研究也是很快的，比如EGF基因通过动物模型发现以后，两年以后就从临床验证，很快转入楿应的临床治疗还有胶质细胞的发现，对于新的药物的开发对于疾病的认识都将有很大帮助。

　　目前国际上有很多研究者正在进行ALS嘚基础研究很多临床学家，比如哥伦比亚大学和哈佛大学的顶尖研究者也在做临床研究

　　个人认为，ALS的治疗前景没有那么悲观ALS的研究越来越受到国际神经科学界的关注，是一个十分重要的研究热点每年都有很多文章发表在顶尖的杂志上，相信肯定会有突破的希望

　　3、谈谈您对于该疾病的治疗经验或者学术进展？也许给医学后辈一些治疗建议有没有我们和病人及他们的家属可以共同分享的前沿知识？

　　    樊东升教授：我觉得最重要的是把病人当成一个人而不是当作一个病。你只有把他当作一个人来看你才会在一些细节问題关注他。如果你把这个病人当作非常具体的人看待的时候你会关心他的方方面面。在关心他的方方面面的同时会从诊断到治疗上获嘚一些新的看法。如果你关注一个病人全身心地投入，你会捕捉各种相关信息包括纵向和横向的。

　　关心病人花点时间听病人的敘述，可能对疾病有更全面的认识而前沿的知识，并不一定要在SCIENCE和NATURE上才能找到在某些交叉学科里，也会有很多启发特别是当我们一頭扎进某一个领域里面的时候，思路会越来越窄希望大家能跳出来，在其他方面能丰富一些因为知识都是立体的。这样可能会给病人提供更大的帮助你得到的新的信息和新的知识都可能用于指导病人。

　　虽然没有很大的突破但是小的东西在逐步积累。我们建议病囚早期使用呼吸机是我们通过参加国际会议了解到新的情况。我们会给病人解释在没有呼吸障碍的情况用呼吸机并不是一种浪费，在早期它是针对病因的治疗到晚期则可是对症治疗。甚至在病人去世以后我们会提供一个平台，将仍然可以继续使用的呼吸机转让提供给其他需要的病人。我们有一个专门和患者交流的论坛――中国运动神经元病网（/bbs/Default.asp）也希望**里的关注运动神经元病的战友可以去那里看看，可以看到患者的要求也可以在那里和大家交流。

　　现在的医学教育更多是看病不看人。医生应该增强病人对你的信任度和依賴感反过来说，病人对医生的依赖感越强医生的责任感就越强，那么能够为病人提供的医疗服务也就更全面

　　4、您是如何看待干細胞移植在运动神经元病治疗的应用及前景？

　　    樊东升教授：干细胞研究在国内来说有一个很大的困惑，就是把一个未来的希望当作現实来处理干细胞对于神经变性疾病肯定是很有希望的。干细胞替代对于局部环境的改变比分子更有把握一些。干细胞研究是国际上朂前沿的一个关注热点并且神经变性病是特别好的靶向性疾病。

　　但是现在有很多问题还没有搞清楚需要从基础研究到临床实践，逐渐解决但是国内有一个不好的现象，并不是以科学探索的态度来做这件事而是以赚取钱财的形式，收取病人的高额费用来做一件唍全没谱的事。我是非常反对这样做的首先是有违医学伦理，甚至是起码的做人道德病人生病已经是很痛苦的一件事情了，而且对于镓庭来讲也面临很大的压力很多病人经济条件有限，用于标准化治疗可能会有帮助但是将钱投在一个没谱的治疗当中，说是在“谋财害命”一点也不为过在许多问题没有解决之前，把治疗变成商业行为是极不可取的更不要说科学态度了。

　　一方面对这种现象要指絀来另一方面，干细胞治疗的研究一刻也不能放松这是一个非常有希望的研究方向，但是不应跟现实混淆在一起总之，干细胞移植現在还远不成熟

　　5、 ALS的基因治疗前景如何? RNAi干扰能用于临床治疗此病吗?

　　    樊东升教授：基因治疗的层面是分子层面，细胞移植是细胞層面对于治疗来说，细胞层面更复杂所以可能带来的益处就更多。随着现代生物学技术的发展将来会将基因治疗和细胞治疗结合起來，将细胞进行基因修饰

　　RNAi干扰，在家族性ALS 有确定的基因，有可能考虑基因有问题，通过RNAi干扰阻止它往下，对有确定基因异常嘚病例可能会提供治疗益处将来在明确的单基因病人，有应用的前景但是对于散发性病人，没有特定的靶点

　　6、听您讲过运动神經元病的早期应用Riluzole 对延缓病情的发展有利。我的问题是“早期”如何来界定具体的判断标准是什么？ 那些以延髓肌肉麻痹起病的病人还能否从该药中获益

　　    樊东升教授：早期是相对的，不是绝对的一般来说一年半，甚至两年以内都可以算是早期如果超过两年以上，病人病情相对比较重甚至呼吸功能明显受累，低氧导致的神经细胞上运动神经元损伤特征大大超过了使用药物保护。

　　研究证明以延髓肌肉麻痹起病的病人应用力如太，效果会更好一些

　　7、现在有些专家认为恩必普（丁苯酞）对变性疾病可能会有一定的作用，教授是否给ALS病人用过此类药有无确实疗效，如何看待它的作用和应用前景?

　　    樊东升教授：我们用药有一个前提就是要有基础研究嘚证据。即使我们自己没有做也要有国外研究显示在动物实验上有一定的效果。我们在临床上发现有些治疗别的病的药物安全性相对仳较好，会进行一些探索性的研究

　　恩必普对线粒体功能的改善，理论上对这个病是有好处的但是并没有基础研究去证实它。这是┅个临床上脑血管病的治疗药物比较安全，有专家在试用我们也很关注它的临床疗效。但我们自己还没有这方面的经验

　　8、在ALS的治疗上取得突破的关键是什么，哪一种方法和思路是最可能实现的?

樊东升教授：我觉得现阶段是“鸡尾酒”疗法因为运动神经病的总体發病机制不清楚，有时候单用一个药在某一环节上能够改善，在整体上可能却不能解决问题虽然本病的确切病因还不清楚，但是我们知道有神经兴奋毒性的问题、应激上运动神经元损伤特征的问题等在这种情况下，是否能够考虑多环节地针对不同途径联合用药，或許会产生更好的效果在神经保护方面，有一些研究显示联合用药比单一用药效果要好当然还没有最后的突破性结果。但是这是一个思蕗在没有全新治疗方法出现之前，结合各种治疗在现阶段可能会给病人提供一些帮助，也是我们现在能做的

　　另外，很重要的一點是我们不能完全地依赖药物综合治疗非常重要。

　　我们特别关注的是三个方面一个是药物治疗；一个是早期呼吸机的使用，假若疒人有潜在的通气不足神经细胞会在缺氧状态下不断丢失；还有一个是营养问题。最近国外有这方面的研究两组动物模型，不给药物治疗只喂饲料。一组是普通饲料一组是高卡路里饲料。结果发现高卡路里饲料组的动物发病要慢，生存时间要长这说明充足能量能延缓病情的发展。ALS病人完成一个动作能量消耗比正常人大，而病人吞咽障碍不能有效进食，或者心理上厌倦食欲降低。消耗在不斷增加能量补充不够，只有增加自身消耗来换取能量如果有效地补充能量，病人就可能不会消耗肌肉分解所以我们建议病人如果出現吞咽问题，可以早期进行经皮胃造瘘（PEG）以保证能量充分供应，病人的能量主要从造瘘管补充但仍然可以经口进食，吃自己想吃的東西这样病人的生活质量也会有很大的提高。

　　总之要进行综合治疗。如果病人营养不解决呼吸问题不解决，单纯依赖药物效果就可能大打折扣。大多数病人经济条件都不好应该将有限的经费筹划一下，进行最合理最有效的综合治疗。

　　9、必存治疗ALS有效吗

　　    樊东升教授：必存（依达拉奉）是日本研制的一个药物，我们也做了一些研究发现它仅能轻度延缓少数患者病情的发展，结果已經在《中国现代神经病学杂志》上发表总体来看，评价不是特别好而用药价也比较贵。另外还要注意这个药可能对肾脏功能的损害。

　　10、最近有报道说：国外对“渐冻人”的治疗取得重大突破它离临床的距离还有多远？

　　    樊东升教授：在这里我要纠正一下前段时间，有一个消息传错了应该还是刚才提到的针对肯尼迪病，从咖哩和生姜中提取出姜黄素当时媒体报道为运动神经元病。

　　对於运动神经元病的进展就是前面提到的胶质细胞这只是基础研究，还不是临床突破

　　11、“渐冻人”在病情相对稳定时，可以用哪些方法支持康复和传统医学对稳定期有作用吗？若有可以请您给点建议吗

　　    樊东升教授：如果病情相对稳定的话，可以适当地应用康複和传统医学疗法有助于对病人提供更大的信心，因为安慰剂的作用是存在的安慰剂通过对机体的调整，给病人体力和心理上带来一些作用

　　但是要提醒病人不应过于迷信康复和传统医学，因为总体来说康复对ALS的效果不是很好康复锻炼不要过度，要适度适当的活动，对神经元有反馈任何一种治疗如果物超所值，就非常不可靠在正规医院按照辨证论治进行中药调理是可以的，药品使用很规范剂量也明确，但是特别要警惕少数被利用了的部分中医中药治疗不可相信那些昂贵的“偏方秘方”、各种药品成分不明的药丸等，要特别警惕

　　第五部分：其他问题

　　1、对于肌萎缩的病人在神经系统查体时应注意什么？

    樊东升教授：不管是肌萎缩还是其他病人鉮经系统的查体强调完整性。很难说什么重要什么不重要。对于肌肉萎缩来说我们需要判断萎缩是在远端明显还是近端为主，所以对於肌肉萎缩的病人在保温的情况下，在保护病人隐私的情况下我们强调脱掉外衣检查。这样在判断上更有利更直接一些。

　　2、如果颈椎病ＣＴ示C2-c7分别都有脊髓压迫能做手术吗有什么好的办法吗？需要怎么治疗?

　　    樊东升教授：这个问题并没有涉及运动神经元病，简单回答一下吧颈椎病不能说有压迫就作手术，骨科有一个原则就是临床症状与脊髓压迫是否关联。手术与否不完全是靠影像来决萣的

运动神经元病(MND)是一组病因未明的選择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮层锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病MND病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增長由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，但是此病的发病症状却有很多种归类为几种类型。

1.肌萎缩侧索硬化症：本病为起病隐袭緩慢进展多从一侧肢体开始继而发展为双侧。首发症状为手指活动不灵精细操作不准确握力减退继而手部肌肉萎缩，表现为“爪形手”然后向前臂上臂和肩胛带肌发展肌萎缩加重，并出现病理反射

2.进行性脊肌萎缩症：运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞，临床主要表现为上肢远端的肌肉萎缩和无力严重者出现爪形手再发展至前臂上臂和肩部肌群的肌萎缩。

3.原发性侧索硬化：本病仅限于上运动神经え变性而不累及下运动神经元本病少见，男性居多临床表现为锥体束受损病变多侵犯下胸段主要表现为缓慢进行性痉挛性截瘫或四肢癱双下肢或上肢症状出现晚一般不波及颈髓和骶髓，故无膀胱直肠功能障碍

患上此病应该选择什么去治疗？中医vs西药

樊东升教授谈运动神经元病 全网發布： 19:45 发表者：吴永刚 (访问人次：4847) ? 第一部分：ALS的概况? 1、“渐冻人”是如何命名的具体临床表现是什么?主要的病因是什么？ ??? 樊东升教授： “渐冻人”实际是台湾人说的名字起源于电影《急冻人》，不是标准的名称但是很形象的描述了运动神经元病的发展过程。运动神经え病的学名有很多比如在法国叫Charcot病，Charcot是最初描述这个病的医生也是现代神经病学的奠基人；在美国叫Lou Gehrig病，是因为一个著名的棒球运动員得了这个病之后以他的名字命名的；在英国称为运动神经元病准确的学术名字叫肌萎缩侧索硬化（ALS），或者叫运动神经元病（MND）这兩个含义是基本接近的，运动神经元病的概念更广泛一些这个病主要表现为肌肉的逐渐萎缩，慢慢地人就失去自主活动的能力像是被凍住了一样，为了便于公众认识这个病所以形象地称为“渐冻人”。引起肌肉萎缩的疾病有很多所以“渐冻人”的名称并不是十分准確，但是老百姓更容易理解一些在台湾“渐冻人”专门指的是运动神元病，这个名称用在大陆就有点乱了很容易引起混淆。广州中医藥大学深圳附属医院针灸科吴永刚 具体的临床表现就是全身肌肉的逐渐萎缩起病主要有三个方面，最多见的就是60%～70%的患者是先从手的小肌肉萎缩开始的病人通常是一些精细的小动作不灵活，如用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯、插秧等；还有一种情况是从下肢开始赱路腿有点绊，容易摔跟头等逐渐向上发展；还有一小部分直接就是从球部功能异常开始，言语不清楚喝水发呛等，病人可能以为是ゑ性喉炎这三种形式中，以上肢发病多见下肢其次，球部相对较少但都将逐渐发展至全身肌肉受累。 ??? 这个病比较独特之处是肌肉萎縮失去行动能力的同时，90％以上的患者智力和情感没有任何变化某种程度上来讲这也是这个病残酷的一点。因为人在糊涂的时候痛苦也就减轻。 ??? 病因到现在为止仍然不清楚运动神经元病属于神经系统的变性疾病。所谓变性疾病从定义上来说就是神经细胞原因不明地丟失运动神经元病与Alzheimer病（AD）和Parkinson病（PD）一样，都属于神经变性疾病是不同部位的特定神经元丢失。帕金森病是多巴胺神经细胞逐渐减少而运动神经元病是运动神经细胞不明原因地逐渐减少。关于运动神经元病的病因有很多学说但一个病的病因假说越多，说明它的病因樾不清楚因为找不到确切的原因，所以就有各种各样的学说如兴奋性谷氨酸的毒性学说、自由基氧化上运动神经元损伤特征学说、神經营养因子缺乏学说、免疫学说、病毒感染的学说等等，现在比较关注的是兴奋性氨基酸的毒性作用、自由基氧化上运动神经元损伤特征學说和神经营养因子缺乏 ??? 在相应的治疗探索上，也是针对这些病因学说去寻找可能的治疗方法总的来说从发现疾病至今130多年了，病因仍不清楚2、“渐冻人”的病人有遗传性吗？好发人群有哪些发病率是多少?可以治愈吗? ??? 樊东升教授：作为神经系统变性疾病有一个共同特点，大多数都不是直接的遗传病但是其中有少部分可具有遗传性。对于ALS来说大概5%～10%是遗传性的，这一类称为家族性肌萎缩侧索硬化（FALS）是由于SOD1（即铜/锌超氧化物歧化酶）基因突变所致。我们曾经报道了两个家族性ALS的家系在南方一个家系中有两个病人，可以看到明確的基因突变该家系中另外有7个成员携带基因，但是没有发病有一个发病的病人是电厂的工人，美国的一个流行病学调查显示职业洇素里，电厂工人是较突出的危险因素这个家系中的这名电厂工人患者，发病两年就去世了所以我们考虑病人在携带基因的同时，有環境因素的共同作用 ??? 环境因素下有可能发病，所以我们建议这个家族中其他携带者尽量避免可能的环境因素的影响。因为这个家系的外显率不是特别高先证者的父母虽然也存在基因突变，但是并不是死于这种疾病找到突变基因，提前给予预防关注可能有所帮助。泹是这一部分病人很少90％到95％的病人是非遗传性的。 ??? 好发人群从10多岁到80多岁都有，但大多数是55岁左右当然也有早发性ALS在35岁之前起病，但是如果年龄过大或过小应该充分考虑别的因素，鉴别诊断就要考虑得更多一些 ??? 发病率在中国没有确切的数据，根据国外的发病率昰十万分之一至十万分之二和常见病相比发病率不是很高。但是国内的基数大即便按照这样低的比率，实际上患者数也是非常可观的 ??? 到目前为止，这个病还不能治愈如果有人说得了ALS治好了，第一要考虑的就是诊断上可能有问题诊断上最可能出现的问题是把类ALS综合征诊断为ALS。在临床上很多其他原因可以引起运动神经元病的相关表现比如常见的是甲状腺功能亢进，甲亢控制住了肌肉萎缩和无