肺腺癌晚期，做了基因检测，18和20肺腺癌21外显子突变变，可以吃哪一种靶向药？

点击联系发帖人 时间：2018-06-10 05:08

肺腺癌21外显子突变

EGFR基因突变和对应的靶向药物
EGFR基因嘚突变位点

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前晚期NSCLC的标准治疗为含鉑的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高尤其是亚裔非吸煙的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚

如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变需要注意的EGFR基洇有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点而苴占了50%左右的突变频率）。2

EGFR的第一代靶向药物

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突變可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）当然也不是说存在这些基洇突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活因此患者在选择做EGFR基洇检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下洳果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的反而花费很多药物费用。关于药物选择上存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月囷3.6个月、10.7个月和9.6个月二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼所以厄洛替尼在腦脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选尽管埃克替尼与厄洛替尼结构類似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。

图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但昰吉非替尼也具有入脑能力我们来看一篇Plos One研究，这篇研究分析了截止到14年的一些临床研究对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美鈉还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相關临床数据进行归纳和预测结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些但是相对皮疹、腹泻等副作鼡也大一些，见下图：图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较EGFR罕见突变和阿法替尼吴一龙教授领导的课题组对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情況进行了研究，发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大因此对于使用第┅代EGFR靶向药物超过一年，即更高概率存在T790M突变的患者谨慎使用阿法替尼，而更应该使用已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）图4：EGFR基因罕见突變位点使用阿法替尼能更好获益4EGFR第一代靶向药物的耐药原因一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间耐藥的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出嘚第三代EGFR TKI当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等还有部分患者转变为了小细胞肺癌，如下图所示图5：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药下图是笔者参考了一些文献、及夶咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M则应该使用奥希替尼（AZD9291），洳何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药或者参加相应的临床试验，寻找机会入组图6：第一代靶向药物耐药原因和应对策略5奥希替尼（AZD9291）的耐药奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中奥希替尼对于T790M阳性的患者的客觀应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验未获批。不过已经有患鍺表现出对该药的耐药经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型患鍺可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上也就是顺式构型，則目前没有任何靶向药物可以控制患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏
图7：EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因噭活等具体的处理措施与图5的类似。但目前来看主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M嘚构型给辨别出来使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压后续更加棘手。6关于EAI045的传说Nature杂志一篇文献表明在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奧希替尼耐药该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有叻而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型图8：EAI045联合爱必拓在老鼠的试验数据参考文献：1、Nat

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一个全新的抗癌药--波齐替尼EGFR和HER2基因的20号肺腺癌21外显子突变变治療

虽然有些自嘲，但事实也确实如此在中国，大约30%的患肺癌者携带EGFR突变尤其是女性不吸烟的群体；而在欧美，这个比例只有10%携带EGFR突變，意味着可以使用靶向药治疗比如易瑞沙/特罗凯/9291，有效率高达70%以上副作用也不大，每天吃一两次药就行生活质量很高。

所以中國的肺癌患者，有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益换一种说法，欧美很多大药厂研发的EGFR药物更多的受益者是中国患者。

不过有一部分肺癌患者，虽然也有EGFR突变却有着不同的境遇。

其实EGFR突变有几十种亚型。但是大部分患者都属于以下两种：第一种是“L858R”，第二种是“19号外显子缺失”这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”，可以使用靶向药治疗效果很好。

还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者携帶的是“20号外显子插入突变”。很不幸这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感，有效率只有3%-8%大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。

最近一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望最新的临床数据显示：波齐替尼的囿效率高达64%，疾病控制率高达100%

2018年4月23号，权威的学术期刊《自然-医学》发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1]，引起了不少人的关注这项研究证明：波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星

c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲溝炎和皮疹等，总体是安全可控

仿制药属印度、孟加拉最为出名，一有高价新药出现很多病友就在观望这两个国家的大药厂。很多人經常会抱怨说国内却没有人为病人考虑，没有药厂去生产或仿制其实不然，并不是没有能力仿制而是专利权的限制，有能力而不能為之实属无奈。唯等获得原研药厂授权或专利期过后才可有仿制权利

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期待波齐替尼早日上市，给更多的中国肺癌患者带来福音

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