人物访谈：韩小弟谈脑胶质瘤术中放化疗与靶向治疗
办公桌上堆积着一摞摞的厚厚的书籍和学术资料，白大褂里面总是穿着手术服，在北京天坛普华医院的办公室里，北京天坛普华医院副院长、首席专家韩小弟教授就脑胶质瘤的热点问题接受了私人医生网的专访。与学术会议上的严肃表情不同，办公室里的韩小弟大夫言语幽默，思维敏捷。有沉浸和专注于一项技术之中，由内而外散发的宁静和喜悦。除了脑胶质瘤的技术问题，韩小弟大夫似乎对别的问题很少感兴趣，他很少主动谈及治疗好了多少明星权贵。在他眼里，所有患者不分贫富贵贱都是一样，都要帮他们选择到最佳治疗方案。在脑胶质瘤治疗领域，韩小弟大夫最早实践了术中放化疗这一突破性的治疗技术，而且在国内最早使用靶向药物治疗脑胶质瘤患者，从而被誉为中国脑胶质瘤的靶向治疗第一人。以下是私人医生网与韩小弟教授的对话实录：私人医生网：您学医的历程从什么时候开始？韩小弟：我本来对医学没有什么兴趣，我们家都是搞生物的，父亲是大学里的生物学教授，我其实对生物学感兴趣，经常在父亲的实验室里晃悠，但高考那年正赶上我父亲他们的系不招生，所以我就学医了，就这么简单。后来就考入上海医科大学（现在已经并入复旦大学），6年制的最后一年选的神经外科。因为我在中山医院急诊实习时，看到一些脑外伤患者，来了就都转到华山医院去了。我很纳闷问为什么，原来是中山医院没有神经外科，不知道怎么处理。这样我就选择了神经外科，想看看神经外科到底有什么神秘的。结果在华山医院神经外科实习期间，天坛医院就来招人，天坛的人事处长就直接把我要过来了。 私人医生网：在北京天坛医院有什么经历？韩小弟：很简单，做大夫。期间读在职研究生并直接攻读博士。我老师是赵继宗院士，是做血管病的，但是因为我是他第一个博士，他说课题你自己选，选什么都行，我说我对胶质瘤感兴趣，就开始做了这方面的研究。后来就出国，第一次去的是澳大利亚，因为墨尔本要建立国家创伤研究所，神经外科需要高年资的医生去帮助他们，赵院士推荐我去，就这样去了。当时我做的是神经修复，在那边注册了两年，这样可以同时做手术，也做研究。两年之后，没再续，就回国了。回国两年后又去美国堪萨斯州Wichita州立大学和纽约州罗切斯特大学医学中心神经外科做博士后工作，课题仍是神经修复和干细胞的研究。后来发现做干细胞研究和肿瘤的研究是一样的，而且他们的标记物（Marker）不尽相同，这个很有意思。当时我在美国第一年就发表一篇文章，就是干细胞治疗胶质瘤的，这个研究很有趣，可以看到干细胞可以把胶质瘤抑制住。私人医生网：干细胞能够抑制肿瘤增长？韩小弟：打个比方，肿瘤和干细胞，就是一个好孩子和一个坏孩子，好孩子可以把坏孩子带好，但是不能完全带好也就是根治，只能够缓解。我做了一个胶质瘤模型，再用干细胞试，效果相当好，结果两个月就发表文章了。其实美国的神经外科杂志，2005年有个专刊就是干细胞治疗胶质瘤。已经很成熟了，我的实验只是应用不同的干细胞，但证明效果很好。目前，我国干细胞治疗还没有进入临床，但在不久的将来干细胞一定是治疗胶质瘤的一个好方法。在堪萨斯州Wichita州立大学，他们对晚期患者还有一个特殊的办法，就是服用大量维生素C；当地虽然很闭塞、传统和保守，但用这种自然疗法，治疗了几十年了，效果还不错。那个中心诊所，外面种了很多蔬菜，现摘现吃，自然环境很好。这种方法今年一月份在科学杂志上发表了一篇，进一步证明了其有效性。现在我们的晚期患者，我也在尝试着用，确实让晚期患者生存质量改善，不能杀死，但是能够抑制肿瘤增长。私人医生网：在美国期间研究的重点是什么？韩小弟：我们主要在研究脑保护，预防二次损伤，让脑损伤后脑功能恢复得最好，神经外科现在的趋势是手术中脑功能保护是第一位的，实现肿瘤安全切除，尽量采取术中磁共振、超声波、电生理功能区定位等手段等，来保护脑部功能。因为我在国外研究的是脑保护，而且做修复治疗，所以回国再做手术时，概念就不一样了。我现在首先确保病人生存质量提高，在这个前提下尽量延长生命，减少复发，复发后选择的任何方法都以进一步不伤害脑功能为原则。私人医生网：从美国回来就到天坛普华了吗？韩小弟：在美国时原本没有准备回来，但是天坛普华总裁杨世春找我，说中国机会这么好，为什么不回来呢。后来我请我导师在我美国的大学讲了一次课，由于美国医生之前对中国的天坛医院很不了解，我老师来讲了一次巨大动脉瘤。讲完之后，美国人很震惊，居然你们做了这么多巨大动脉瘤手术，马上态度就不一样了，特别兴奋，请我导师去高尔夫球等最高级的地方去Party，全程都是我们大学出钱。我导师晚上和我聊，说我来这的目的不只是给你们讲课，主要想跟你聊聊，我希望你回去。虽然这很舒服，但我觉得还是回去更好。 本来我导师让我回某公立三甲医院，但我谈过之后，发现他们人都很好，但和我思维不一样，我要做实验，和一些新的研究，对这些他们好像很迷茫。和天坛普华杨总谈了，我的想法他都能帮我实现，这点我觉得非常认同。 私人医生网：怎样防止脑胶质瘤复发？韩小弟：方法很多，不想复发还保护脑功能，就要”只切瘤子，不切脑子”。那肿瘤边缘怎么办呢，我们可以通过术中放疗，把一个球放到瘤腔里面照一下，可以照到瘤腔外两厘米，两厘米之内的瘤子就很难复发了（90%以上胶质瘤复发在2cm内）。 再有一个就是看不见的癌细胞，在手术中会播散，我们在瘤腔里面照射（这个直接翻译过来叫光子治疗），播散的瘤细胞都会被杀死，这样它将来远处播散的机会就会变少了，局部复发的可能性也就变小了，这就是防止复发。原来好多医生说恶性胶质瘤百分之百复发，既然复发难治，我们在想怎么让它不复发。 如果还不放心，肿瘤侵润的范围超过两厘米了，就可以手术中放疗后贴上一个化疗片，局部的，会逐步释放5-7公分外，这样残留的瘤子也可以得到有效抑制。 如果患者的肿瘤恶性程度很高，还需要外放疗的时候，我们再和外放疗的大夫商量几个方案，把剂量减到最小，（因为大剂量的话会引起脑损伤，这是最常见的，也是大部分患者拒绝放疗的原因）。化疗也是一个道理，全身用药的化疗会造成骨髓和胃肠道等脏器的一些很明显的反应，而真正到达脑肿瘤的已经所剩无几了。所以局部的化疗（贴化疗片）会更合理，对全身没有什么伤害，不会产生骨髓抑制，也不会恶心呕吐。因此，我们利用外科的优势，有这个机会，打开脑子和肿瘤，进行局部化疗处理。我们和其他医院相比的技术优势，就是可以在手术室内同时直接做局部放疗和化疗。去年有几个患者，做完术中放化疗，前几天来复查，干干净净，没有一点复发的迹象。私人医生网：有些儿童的室管膜瘤也适用术中放化疗吗？韩小弟：室管膜瘤最好的选择，就是手术后，在瘤腔根部用光子线照射一下，这个在美国芝加哥儿童医院已经做得很成功了，是针对儿童的。我们做过几个小孩的室管膜瘤，第一要手术做得好，必须切的干净。因为如果做不好的话，肿瘤会扩散。所以我们切得很干净之后，用放射球在那个地方照一下，尤其是根部，剩下什么治疗先不用做，因为它对其他的放疗和化疗不敏感。这在指南中写得很清晰，室管膜瘤的化疗药是最少的。因为胶质瘤光做手术是没用的，医生还要做的就是防止复发，这个在第一次做手术时，就提前想好解决方案，不能总是稀里糊涂的做手术。私人医生网：脑胶质瘤的靶向治疗是怎么开始尝试的？韩小弟：我回国后经常和天坛医院的老同事们推广我的观念，包括术中放化疗和靶向治疗，他们都觉得很新鲜，最早我的博士课题做的是胶质瘤的血管生成 （VEGF）。2010年回国之后，我发现 VEGF的单克隆抗体上市了，我觉得很好，就到处找他们厂家问，你们的药能不能给我点，我用胶质瘤。药厂说在中国刚上市只给肠癌的。我说没有关系，我博士课题做的就是这个，肯定对胶质瘤效果很好，美国FDA早批了，没问题。于是药厂就给了我一点，我给病人用了一些，复发的病人会奇迹般的好。
私人医生网：靶向药物有时会不会难以控制？韩小弟：这就看怎么理解靶向药了，要理解透彻，靶向药有很多种。现在所有肿瘤药，靶向药基本上属于第一位的，像肺癌、肠癌等，全世界都是以这个为最先导的，化疗和放疗都是排在后面的，这看现在药品的产业结构都能看出来。这个方向是阻挡不了的，因为它明显改善病人的生活质量。 靶向治疗最愚蠢的做法，就是脑胶质瘤都没了，还给患者用靶向药物，这会促进新的脑胶质瘤长出来。这就是为什么现在有些人越做越差的原因。一个再好的东西也不是万能的，没有任何一个药是万能的，靶向药应用上必须挑选病人，要根据病人的不同阶段，在一定阶段的时候必须要停止靶向，或者是换别的治疗方法。如果单用一个东西，会促进这个肿瘤变得更恶。因为它只是单克隆抗体，只阻止了肿瘤生长的一个通道。 私人医生网：靶向药在中国究竟是否可以用？韩小弟：在美国批准后，涉及到在中国扩大适应症的问题，现在好像只批了肠癌，肺癌也没有批，但是实际上肺癌是最先用的，效果也很好，中国的审批比较慢，美国很简单，因为它是特效药，会起死回生，是很神奇，是史无前例的，对胶质瘤靶向药美国只批了一个药，就是贝伐单抗，就是这个 VEGF的单克隆抗体，而且在二期临床后就批了，很特殊原因，就是因为它太神奇了，会明显提高生存质量。 私人医生网：2010年回国后，做了多少患者了？韩小弟：脑胶质瘤手术是每年100例以上，靶向是刚刚开始做，现在有200多例，今年开始还有一种方法，光动力的治疗，在手术中切了瘤子后，周边用光动力治疗。这个和光子治疗不一样，一个是弱X线，一个用荧光的方法，因为肿瘤会吸收荧光剂，然后我们再用单波谱的激光，去照射瘤腔，这样肿瘤细胞携带了这个荧光，变得很敏感，癌细胞就死了，和正常组织不一样了。现在，我们一年开颅的手术量是300多，胶质瘤就占到200多例。
私人医生网：为什么对胶质瘤感兴趣？韩小弟：因为它最难治，单一手术是没用的，必须想其他的办法，所以最有挑战性。 私人医生网：为什么被称为脑胶质瘤靶向第一人？韩小弟：因为是我最早去寻找的这个靶向药。最早的一个患者是在外院胶质瘤的复发病人说没救了，让回家等着，有些医生听我说过靶向的概念，就让患者来，说去找韩主任问问，如果他有方法的话，或许还有救。后来患者来了，我说也没有更好的办法，只能试一试靶向药物。结果昏迷的病人就完全好了，而且是立竿见影，当天就见效，我自己也觉得很惊讶。后来病人回来见到最早让他回家等死的医生时，那个医生也非常惊讶，这个病灶怎么没有了？ 这个对我印象很深，没有想到这个药这么快起效。慢慢这类患者就多了起来了。而且，最早别的医生不敢做的原因是担心这个药的适应症还没有扩大到恶性脑胶质瘤，另外不知道做了出现哪些问题，出了问题不知道怎么处理。但是我把所有的文献都看了，包括美国的指南也都看了，指南上写的很清晰，复发的恶性脑胶质瘤首选就是这个靶向治疗，而且我们也知道会出什么问题，怎么处理。 私人医生网：您的方法是术中放化疗，后期靶向这两个最大优势，那么手术中有什么需要注意的？韩小弟：手术功能保护是第一位的，在此前提上可以想各种办法，包括术中放化疗、导航、术中超声、术中电生理监测等。 比如我们上周做了一个功能区肿瘤，我导师也看了，说这个可能要瘫痪，要做好术前准备，后来我们就做评估，术前做功能磁共振，看他功能区在哪里，后来我认为这个可以做，为了保障手术中不损伤功能区，我们又用了一个电生理监测，就可以术中确认功能区等位置，测好之后避开功能区，再安全切除。如果觉得肿瘤切除不满意，恶性程度高，可以术中放化疗。 私人医生网：国内有别人在做吗？韩小弟：目前还没有人做这两项。我个人喜欢研究，在美国也发了很多论文，但我觉得所有的研究，最终的目的都是为了病人。我的目的是在临床上做研究，而且针对病人，把病人的病治疗到最好。 私人医生网：目前脑胶质瘤在你们这里的治愈率如何？韩小弟： 2010年底刚开始做，术中放化疗才做了一年零五个月，现在随访效果很好。目前做了术中放化疗的病人大概70-80%都没有复发。 目前看，靶向的缓解率很高，但是靶向必须选择病人，不是对所有人都有效。我们现在有三种靶向药，对于肿瘤在影像学上的表现是，肿瘤有大面积水肿和坏死，这种脑胶质瘤对贝伐单抗效果最好；如果是弥漫性的胶质瘤，没有增强，没有坏死，这个对于尼克珠单抗效果比较好一些；对于播散的肿瘤，最新发现晚期胶质瘤也会扩散到脊椎或骨髓等器官，这种又得用别的方法了，如用化疗泵治疗，脑脊液里面的肿瘤，再加上靶向的治疗。 私人医生网：如何看待放疗？韩小弟：从70年代开始，放疗并没有对肿瘤的治疗效果明显提升，变化的只是对给脑部带来的放射损伤减少了，放疗设备的改革变得越来越局部了，调强的放疗更精确，所以革命性进展的原因并不是对肿瘤疗效好了，而是越来越精确了。 私人医生网：越来越朝着保护脑功能的方向在发展？韩小弟：是的，无论手术、放疗都是这个方向，尤其是化疗，在过去的亚硝脲类时代，大多数病人放弃化疗了，因为毒副作用太大了，静脉和口服都不行，很快就病人全身情况衰竭了。后来有了替莫唑胺，他的疗效并没有比亚硝脲代疗好多少，但是好处就是副作用减少了，所以病人可以持续的用，有些患者甚至可以吃两年，这是革命性的药，他给了这些患者一个机会。 现在，亚硝脲类变成局部用药了，就是在手术中使用的化疗片，这又是一个革命性的发现。从肿瘤治疗历史上看，最后的目标都是提高人的生活质量，这是在指南里面写的很清晰的，现在各种研究都是往这一个方向去的。 私人医生网：术后复发到底有没有最终的解决办法？韩小弟：靶向治疗可以把复发病人的生存期从3-6个月延长到8个月，关键是这8个月的生活质量太好了。这个时候病人至少可以和家人在这一年里共度一个比较好的时光。 我觉得要人性化治疗，我们医院可以有足够的时间和病人及其家属交流，可以让患者很舒服。我一直和我们的医生和护士讲，治疗晚期患者，除了要治疗病人，还要治疗家属，只有这样才能配合治疗，才能真正让患者不痛苦。这是医生应该做的东西，就像希波克拉底的誓言说的那样，就是我们上医学院所背诵的东西，其实最好要做的就是这些。 私人医生网：未来有什么发展计划？韩小弟：脑胶质瘤有了实验室，将它存在库里。我们正在和大的医院与公司等做基因的实验室，做疫苗，同时也可以做靶向药物的筛选。还计划做个小型实验室，把所有脑胶质瘤患者的标本，包括天坛的，都放到一起筛查基因，然后可以跟国外联系最新的靶向药，帮助病人甚至可以送病人到美国去治疗。我们不是医疗旅游中介，我们直接和美国那边合作。用这种方法，可以让一些绝望的病人有最后的希望。因为国内药物目前很有限，就像贝伐单抗在美国都这么多年了，竟然在中国在胶质瘤上还不是适应症。 另外，将来可能也有一些自然疗法，包括和正规的中医治疗。 私人医生网：免疫疗法也准备开展？韩小弟：我从美国回来之后，也提出建了这个实验室。免疫疗法对全身肿瘤的效果挺好，包括Dc-cik，其实靶向治疗也是一种免疫治疗，是单克隆抗体，本来就是属于免疫治疗。Dc-cik只有四分之一的患者有效，胶质瘤中只有分子分型为间充质胶质类母细胞瘤，对免疫治疗是有效的，其他效果都不好。这就是我们建实验室筛查基因的原因。 对于Nk细胞，lak细胞，最好立体定向打到肿瘤周边，很多患者不接受这种方式，但是静脉注射只是全身免疫，没有特异，对脑肿瘤的作用较弱。 私人医生网：干细胞应用到脑胶质瘤上了吗？韩小弟：虽然国外研究很多，临床应用还不允许，还在找更好的临床证据，最大的问题是胚胎干细胞不能直接应用，要诱导出定向的干细胞，这样安全很多。另外，异体干细胞，越接近定向，排斥就越厉害。不过，最终发现还是自体的最好，这点可能是将来的趋势。自体干细胞也得分化为定向的。干细胞的好处就是会跟着肿瘤跑，所以现在可以作为一个工具，携带不同的靶向药物和不同的基因，来改变肿瘤的行为，促进其死亡，这是目前研究最多的方向。
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脑胶质瘤的化疗现状及进展
　　摘要：脑胶质瘤的治疗至今仍是一个医学难题，标准的手术切除后加放化疗都不能取得满意的疗效，对改善恶性脑胶质瘤预后，延长患者生存期，改善患者生活质量起着越来越重要的作用，特别是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）等新型抗肿瘤药的发现，靶向治疗、基因治疗、间质化疗等新式化疗手段的研究，使得胶质瘤的术后化疗发展也较迅速，疗效也在不断得到提高。但是血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）的存在和肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance ，MDR）限制了化疗药物的疗效，难以达到杀灭瘤腔残留肿瘤细胞要求，无法彻底根治。也正因为如此，胶质瘤的化疗研究才显得尤为重要，发展空间巨大，也是现在研究的重点和热点。 中国论文网 /1/view-6204416.htm　　关键词：脑胶质瘤；化疗1概况 　　脑胶质瘤(Glioma)是神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤,约占颅内所有肿瘤的35.26%~60.9%，平均为44.6%[1]。手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，基于其易复发性及侵袭性生长的生物学特性，单纯手术治愈率低。放射疗法除对髓母细胞瘤敏感外，对其他胶质瘤均不佳。Stewat[2]实验发现手术后加以放疗和化疗，明显延长胶质瘤患者的生存期。但由于血-脑屏障的存在，肿瘤的耐药性以及化疗敏感性的个体差异，使得化疗药物的疗效很难达到理想的疗效，如何提高化疗药物对脑胶质瘤的杀伤作用已成为研究的难点和热点。 　　2主要常用化疗药物 　　脑胶质瘤的化疗药物种类很多,主要包括：① 亚硝脲类：目前亚硝脲类仍是恶性胶质瘤的首选化疗药物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此类药与肿瘤细胞DNA起烷化作用，阻止DNA修复，改变DNA和蛋白质的结构，作用于细胞增殖期及非增殖细胞。其非离子特性和高脂溶性有助于穿过血脑屏障。② 其他烷剂：如甲基苄肼、TMZ。TMZ:TMZ是一个口服安全有效的咪唑并四嗪类烷化剂抗肿瘤药,其作用基理是直接作用于合成DNA的底物,使之甲基化，导致DNA单链和双链断裂,使细胞死亡。因为分子小，具有很好的脂溶性，所以它能较好地通过血脑屏障。以TMZ为基础的联合放化疗对新诊断胶质母细胞瘤比单用放疗效果要好，不仅能够提高患者总生存率、延长无进展生存时间，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和给药方便而受到越来越多的关注。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以TMZ作为新诊断的神经胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者平均存活率从单独放疗的12.1个月提高到14.6个月，且5年的存活率为9.8%[4]。它是被多中心临床III期研究证实可延长恶性脑胶质瘤患者生存时间的新药[5]。2005年美国临床肿瘤学会(American Society of clinical oncology,AS-co)发表临床肿瘤研究进展报告,评出肿瘤临床研究的十一项重大进展,其中包括TMZ治疗恶性胶质瘤有效[6]。③挽救性药物：如铂类、伊立替康。顺铂是细胞周期非特异性的广谱抗肿瘤药物,在临床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等实体瘤的治疗，并且均能显示疗效。但是,由于血脑屏障的作用,顺铂对于胶质瘤的化疗效果甚微。相对于顺铂,卡铂的肾毒性和神经毒性均有所减轻,临床使用更为安全。④植物药类：如拓扑替康、紫杉醇类等化疗疗效尚有争议。⑤其它一些常用化疗药：雌二醇氮芥与放疗结合有较好疗效,Bergenheim的研究则显示,给予脑胶质母细胞瘤细胞放射治疗(2Gｙ×30次)并同时使用雌二醇氮芥,可以提高对瘤细胞2~3到5~10指数倍的杀伤力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治疗胶质瘤的一线药物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶，导致双链或单链破坏，使细胞阻滞于晚S期或早G2。此外在间质化疗中莫万彬等[7]所使用的盐酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通过回顾性分析有一定疗效，因为ADM是非周期性抗肿瘤药，有很强的杀肿瘤能力，它能导致肿瘤DNA链裂变及双链横折。药代动力学表明瘤内多柔比星浓度比静脉给药高8~38倍，药物穿透能力达3cm[8]。 　　3胶质瘤化疗的难点 　　要提高胶质瘤化疗的效果就必须解决两大难题，①如何让药物透过血脑屏障；②肿瘤细胞的多药耐药。 　　血脑屏障（BBB）：指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）进入神经系统，从而维持脑组织内环境的稳定，比如化疗药物的选择，应选择能透过BBB的化疗药物；化疗方式的选择，尽量选择那些能绕过BBB的化疗药物；想办法打开BBB，但目前打开BBB的方法都没有得到广泛认可，用得最多的是甘露醇，但此法同时也增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会，现已很少用。 　　多药耐药（MDR）：MDR广泛存在于肿瘤细胞以及一些细菌中，是指对所应用的一种药物耐药，同时对另外一些与之化学结构，作用机制完全不同的化疗药物交叉耐药。恶性胶质瘤化疗失败的主要原因之一是肿瘤对化学药物产生MDR。如何避开多药耐药就是摆在胶质瘤化疗面前的一大难题了，药物逆转是针对MDR的主要方法，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环胞霉素A）等，其中钙拮抗剂应用最多。合理组合的联合化疗可使药物之间优势互补，用不同的杀瘤机制最大程度地杀灭残余瘤细胞。体外药敏实验可以有效筛选出敏感率最高的药物以为患者制定最适合的个性化治疗方案。当然以后从细胞分子水平也可以剔除多药耐药基因。这些就需要我们所有的医务工作者付出更多艰辛的努力去克服。 　　4主要化疗方式 　　4.1联合化疗无论是体外药敏实验的结果还是临床疗效观察都证实联合化疗较单一药物化疗效果明显。这是由于不同的化疗药物，其杀瘤机制不同，作用于肿瘤的细胞生长周期和作用靶点不同，致使联合化疗被广泛使用及深入研究。但胶质瘤联合化疗方案的制定，不是简单地将两种药物组合，而是要考虑肿瘤细胞自身的生长特点，化疗药物的生化靶点，多药耐药和交叉耐药。以下为几种最常用的的化疗方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是应用得较多较广的方案。Brandes等人应用PVC方案对58例多形胶质母细胞瘤进行了临床观察，结果显示显著提高了BCNU对多形胶质母细胞瘤的化疗效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此种联合化疗方法临床观察尚不充分，但体外药敏试验的方法测定VM-26和BCNU联合用药能提高胶质瘤对药物的敏感性。还有其它自行组合，如近年来在间质化疗中应用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU）,具体方法是往Ommaya泵里注射ADM，静脉滴注Vm-26，口服me-CCNU。通过临床观察此法治疗效果显著提高，操作简便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推广及更深入研究。 　　4.2局部化疗在脑胶质瘤的化疗中，有一个很大的问题要解决，就是血脑屏障的存在，其阻断大部分从血液进入神经系统的化疗药物，这就使得瘤胶很难达到有效的药物浓度而影响化疗效果，这也是通过静脉注射方式化疗的一个弊端。除了通过药敏实验等方法来选择化疗药物，还得探索创新更高效的化疗方式，如近年来通过安装ommaya泵而进行的间质化疗便是其中一个很有效的方法。其主要优点是不用透过血脑屏障而直达瘤腔，副作用小，局部药物浓度高，操作简便。通过方立仁、莫万彬[10]对桂林医学院附属医院92例符合由ommaya 泵注药间质化疗资料条件的患者回顾性研究分析得出，此方法也存在着一些争议问题，比如明胶海绵降解过程中释放药物浓度不容易控制，且术中用药有造成瘤腔周围局部水肿的风险，而Ommaya泵的药物释放速度并不能体外控制等。虽然ADM控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗中也存在一些问题，但在提高手术治愈率和患者生存率上有了重大提高。而刘金龙等应用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明胶海绵贴敷创面作单次的间质化疗，然后进行临床追踪观察，也取得了良好的效果[11]。以上两种方法具有局部化疗药物浓度高，与肿瘤接触时间久，无需考虑药物水溶性还是脂溶性，不受BBB影响及全身不良反应小等优点，应用此法，无论是在给药途径、药物用量、种类以及药物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另该法所用之药物只位于术灶局部，不进入血液循环，不对骨髓等造血系统有影响，且不需要通过血脑屏障，故临床应用较广。
　　4.3经导管化疗早在1973年,Garfield等[13]就曾通过导管将氨甲蝶呤注入瘤内取得较好效果。这种方法虽具有简便低廉等优点,但易于引发颅内感染，不能控制给药的恒定浓度,且部分患者亦难以接受,现临床上已很少使用。 　　4.4动脉内化疗动脉内化疗从1952年French[14]应用颈动脉穿刺灌注氮芥治疗脑肿瘤开始，经过大半个世纪的发展，无论是化疗药物的推陈出新，还是给药技术的改变，都没有取得比其它给药方式更好的治疗效果，加上操作复杂、治疗费用高、患者难以接受、眼毒性及神经毒性等并发症都无法很好得到解决，所以现在临床上已很少使用。 　　5 分子靶向治疗 　　近年来,随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,称之为“靶向治疗” [15]。“靶向治疗”较传统化疗方式具有毒性损伤小，对肿瘤选择性强，陪化率低等优势。其应用价值以及前景已经明显体现 “靶向治疗”药物主要包括单克隆抗体如赫赛汀(曲妥珠单抗)、小分子化合物如格列卫(伊马替尼)等。如何将细胞毒性药物与小分子靶向药物联合用药的疗效最大化是未来一段时间里恶性胶质瘤化疗最为关注的重点[16]。目前,许多临床二期实验已经在进行,目的是探索如何将多种分子靶向药物与放化疗联合应用以克服肿瘤对单个分子靶向药物的耐药[17]。 　　6基因治疗 　　1992年，Oldfield首次采用基因治疗神经胶质瘤患者并取得一定疗效后得到众多学者的认同和参与，并在全球得以深入开展。目前已有许许多基因被用于治疗神经胶质瘤，展现了神经胶质瘤基因治疗的广阔前景。此外免疫疗法也可能成为未来恶性胶质瘤化疗研究方向。 　　7问题与展望 　　目前,由于血脑屏障的存在和肿瘤细胞的耐药性，使得传统的化疗药物的应用并不能使脑胶质瘤患者的病情得到十分明显的改善,新的化疗药物TMZ比以往药物毒性低,但只能使患者生存期得到有限度的延长,胶质瘤的治疗仍是现代神经肿瘤学面临的难题。随着新的胶质瘤化疗药物研究的不断深入,高选择性、高效、低毒的胶质瘤化疗药物的出现,分子靶向药物的问世，支持疗法的改进以及间质化疗的成熟，脑胶质瘤的化疗疗效必将有光明的前景。 　　参考文献： 　　[1]张世.深入开展胶质瘤综合治疗及其基础研究[J].中华神经外科杂志，）：1-2. 　　[2]Ttewart LA.Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta analysis kr individual patient data from 12 randomised trials[J].Lancet， 1):1011. 　　[3]孙才兴，张建民.恶性脑胶质瘤化疗研究进展[J]，肿瘤学杂志,). 　　[4]STUPP R,HEGI ME,MASON WP,et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lanect Oncol,);459-466. 　　[5]Dehdashfi AR,HegiME,Regn Letal,New trends in the medical management of glioblastoma multi for me:therole of temozolomide chemotherapy[J].Neurosurg Focus，):E6. 　　[6]BalanaC,Capellades J,Teixidlr P,etal.Clinical course of high-grade glioma patients with a “biopsy-only” surgical approach:a need for individua lised treatment[J].Clin Transl Oncol,):797-803. 　　[7]方立仁，莫万彬.盐酸多柔比星控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗中的疗效[J].求医问药下半月刊,):243. 　　[8]关良，张纪.脑恶性胶质瘤的瘤内化疗[J].军事医学科学院院刊, ). 　　[9]KokkinakisDM,BocangeIDB,ScholdSC,etal.Thresholdsof06-alkylguanine-DNAalkyltransferasewhich confersignifi.multiforme[J].Neurology,):. 　　[10]方立仁，莫万彬.盐酸多柔比星控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗中的疗效[J].求医问药，). 　　[11]刘金龙，陈硕朗，林佳平，等.胶质瘤显微手术切除加术中间质化疗的临床效果[J].中华显微外科杂志，）：156-158. 　　[12]邓万凯，黄书岚.恶性胶质瘤术后应用替莫唑胺化疗联合放疗的临床研究[J].肿瘤防治研究，）：758-760. 　　[13]Garfield J,Anthony DD.Postoperative intracavitary chemotherapy of m alignant gliomas[J].J Neurosurg,):315-322. 　　[14]Kokkinakis DM,BocangeIDB,Schold SC,etal.Thresholds of 06-alkylguanine-DNA Thresholds.multiforme[J].Neurology,):. 　　[15]陈忠平,张俊平.恶性脑肿瘤化疗新动态:分子靶向治疗[J].中国神经肿瘤杂志,):1-6. 　　[16]张熠丹，马文斌，王任直.恶性胶质瘤化疗的过去、现在和未来[J]，. 　　[17] Hussain Heimberger AB.Immunotherapy for human glioma:innovative approaches and recent results[J].Expert Rev Anticancer Ther,-790.编辑/王敏
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