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目录1 拼音xī ní dì píng2 英文参考Cilnidipine[湘雅医学专业词典]cilnidipine[湘雅医学专业词典]3 西尼地平药典标准
3.1 品名3.1.1 中文名西尼地平3.1.2 汉语拼音Xinidiping3.1.3 英文名Cilnidipine3.2 结构式3.3 分子式与分子量C27H28N2O7&&& 492.533.4 来源（名称）、含量（效价）本品为（±）-3-（2甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-基]-2,6-二甲基-4-（3-基）-1,4-二氢-3,5-二酯。按品计算，含C27H28N2O7不得少于99.0%。3.5 性状本品为淡黄色粉末。本品在或中易溶，在或中略溶，在水中几乎不溶。3.6 鉴别（1）取本品20mg，加少许，加1ml，水浴中加热10分钟，放冷，2滴，再滴加碱性β-萘酚试液数滴，即生成橙红色沉淀。（2）取本品适量，加无水乙醇并稀释制成每1ml中含50μg的，照紫外－可见（ A）测定，在356nm的波长处有最大，在305nm的波长处有最小吸收。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（2010年版药典二部附录Ⅳ C）。3.7 检查3.7.1 有关物质避光操作。取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取本品适量，置杯中，紫外灯（254nm）下光照5～6小时，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，作为适用性溶液。照（ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以－0.025mol/L二氢铵溶液－（60：39：1）为流动相；波长为240nm。取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按西尼地平峰计算不低于8000，西尼地平峰与相邻杂质峰的度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。
3.7.2 残留溶剂3.7.2.1 乙醇、二氯甲烷、环己烷、乙酸乙酯、2-甲氧基乙醇与正丁醇取约625mg，用稀释至500ml，摇匀，作为内标溶液；取本品适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5g的溶液，作为供试品溶液；另取乙醇、、、乙酸乙酯、2-甲氧基乙醇与各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中分别含2.5mg、0.3mg、1.94mg、2.5mg、0.025mg与2.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照残留测定法（ P 第）测定，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液，起始温度为45℃，维持10分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持2分钟；检测器温度为240℃；进样度为220℃。取对照品溶液1μl注入气相色谱仪，乙醇、二氯甲烷、环己烷、乙酸乙酯、2-甲氧基乙醇与正丁醇各组分峰间和与内标峰间的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，应符合。3.7.3 干燥失重取本品1.0g，在80℃减压干燥至，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。3.7.4 炽灼残渣取本品1.0g，依法（2010年版药典二部附录Ⅷ N），不得过0.1%。3.7.5 重金属取炽灼项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H 第二法），含不得过百万分之十。3.8 含量测定取本品约0.16g，精密称定，加无水乙醇15ml，于40℃水浴中加热使溶解，加溶液（取70%高氯酸溶液8.5ml，加水至100ml）10ml，加邻二氮菲指示液2滴，用铈（0.1mol/L）至橙红色消失。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于24.63mg的C27H28N2O7。
3.9 类别钙通道阻滞药。3.10 贮藏，密封。3.11 制剂3.12 版本《》2010年版 第二增补本4 西尼地平说明书4.1 药品名称西尼地平4.2 英文名称Cilnidipine4.3 西尼地平的别名Cinalong4.4 分类 & 物 & 4.5 剂型5mg，10mg；2.胶囊：5mg。4.6 西尼地平的药理作用西尼地西尼地平是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞药，西尼地平除了和大多数钙拮抗剂一样于L型钙通道外，还能作用于末稍的N型钙通道，交感神经激活，因此，使用时不会出现增加的现象。西尼地平的降压活性与、，但起效慢，作用维持时间长，对抑制较弱，并且有较强的扩张冠脉作用。此外，西尼地平还能降低脂质过氧化酶浓度，提示西尼地平可能具有抗的作用。4.7 西尼地平的药代动力学西尼地平口服体内结合率为99.3%，持续时间为24h，产物从尿中排出。4.8 西尼地平的适应证治疗原发性高血压、肾性和。4.9 西尼地平的禁忌证1.对西尼地平及其他钙通道阻滞药过敏者；2.高度者。4.10 注意事项1.老年患者；2.肝、肾疾病患者；3.孕妇；4.患者。4.11 西尼地平的不良反应西尼地平较轻，少数患者有面部潮红、、的表现。在上市前的临床研究中，率为3.7%。4.12 西尼地平的用法用量治疗原发性高血压：每次5～10mg，每天1次。必要时可增至每次20mg，每天1次。4.13 西尼地平与其它药物的相互作用1.、和可能减低钙通道阻滞药的降作用。2.圣约翰草可增加钙通道阻滞药的降压作用。4.14 专家点评西尼地平为新型氢吡啶类钙拮抗剂，具有强大的舒张和降作用，并松弛基底动脉血管。国外报道治疗原发性高血压疗效高达90%以上。不良反应少。西尼地平具有清除超氧化自由基和抗氧化作用，也具有抗特性。
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编辑QQ群：8511895 （不接受疾病咨询）高血压合理用药指南
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高血压合理用药指南
1　高血压流行及治疗现状　　1.1　高血压流行现状　　随着社会经济的发展和居民生活方式的改变，慢性非传染性疾病（简称慢性病）已成为影响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题，而高血压是患病率较高的慢性病之一，也是心脑血管疾病最重要的危险因素。据世界卫生组织（WHO）统计资料显示，2012年全球心血管病死亡人数为1700万，占慢性病死亡人数的46%，其中高血压并发症死亡940万，已成为影响全球疾病负担的首要危险因素。2011 年世界银行《创建健康和谐生活遏制中国慢病流行》报告指出：慢性病已经成为中国的头号健康威胁。在每年约1030万例不同原因导致的死亡患者中，慢性病所占比例超过80%，其中心脑血管疾病死亡位居慢性病死因首位，50%~75%的卒中和40%~50%的心肌梗死的发生与血压升高有关。年，每年如果能够使心血管病死亡率降低1%，相当于每年创造2010 年国内生产总值15%的经济收益（2.34万亿美元），而如果心血管病死亡率下降3%，每年经济收益将达到2010年国内生产总值的34%（5.4万亿美元）。相反，如果不能有效应对慢性病，这些疾病势必将加剧可以预见的人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社会影响。　　自新中国成立以来，1959年、1979年、1991年我国分别开展的3次针对15岁及以上居民高血压流行状况的调查，2002年的中国居民营养与健康状况调查，年中国慢性病及其危险因素监测的4次现场调查和年的中国居民营养调查等均获得了大量高血压患病及控制数据。这些资料显示，我国成人高血压患病率不断升高，已由1959年的5.11%升至2002年的17.65%，最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》显示，2012年我国18岁及以上居民高血压患病率为25.2%，男性高于女性，城市高于农村，估计目前我国成人高血压患者约为2.6亿；与2002年相比，高血压患病率明显上升，农村地区增长更加迅速。但我国成人高血压患病知晓率仅为46.5%，治疗率为41.1%，控制率为13.8%。与此同时，高血压危险因素（如吸烟、过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、活动不足、超重和肥胖及总胆固醇升高等）在人群中普遍存在，并且不断升高或居高不下，成为高血压、心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁。而美国年的高血压知晓率、治疗率和控制率已分别达到82.7%、75.6% 和51.8%。与发达国家相比，我国居民的高血压患病人数多，虽然近年来高血压知晓率、治疗率和控制率有所提高，但仍处于较低水平，高血压控制率地区差异较大，为我国慢性病预防控制形势带来极大挑战。　　为了有效控制慢性病，2013年WHO颁布了《全球非传染性疾病预防控制行动计划（）》、我国十五部委联合颁布了《中国慢性病防治工作规划（）》，旨在通过多领域、多部门合作，控制慢性病危险因素增长，遏制或降低慢性病发生率和死亡率，降低慢性病造成的疾病负担。因此，为了加强我国居民高血压的防治工作，应多部门参与制定相关政策，如制定降低低钠盐的价格、食品添加食盐量限制、增加体育锻炼设施和改善环境等，提倡全民健康生活方式，降低高血压危险因素的流行水平；大力提倡通过医疗机构首诊测血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查，提高居民高血压患病知晓率，以便早发现、早诊断、早治疗；在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层医疗机构的指导作用，规范高血压药物治疗流程，在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和技术水平的同时，进一步加强基本公共卫生服务中高血压患者的健康管理和规范治疗，提高高血压合理用药水平以及高血压控制率。　　1.2　基层高血压用药现状　　我国高血压控制现状极为严峻。2002年的调查结果显示，我国高血压患病知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，仍处于较低水平。　　基层社区是高血压防控的主战场，基层医疗卫生人员对抗高血压药物的合理使用对于改善高血压防治状况意义重大。通过对年纳入项目管理的来自近1000个社区的25万例在社区接受治疗管理的高血压患者相关情况的统计分析发现，在9万余例接受药物治疗的患者中，近6万例患者接受联合用药治疗。　　就总体用药而言，利尿剂使用比例最高（56.0%），其余依次为中枢性降压药（38.3%）、钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB，36.8%）、血管扩张剂（26.5%）、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI，24.5%）、β受体阻滞剂（10.4%）、血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blocker，ARB，4.1%）。就单一用药而言，CCB使用比例为54.3%，ACEI为5.3%，β受体阻滞剂为7.7%。　　当单药控制血压效果不理想时，患者需要采用两种或多种降压药物联合治疗。资料分析显示，二联用药比例最高为利尿剂＋中枢性降压药（61.4%），三联用药比例最高为血管扩张剂＋中枢性降压药＋利尿剂（69.2%）（图1）。现行高血压防治指南主张，联合用药应避免使用同一类药物。值得注意的是，分析结果显示，在接受两种药物联合治疗的高血压患者中，有1.1%的患者实际上使用的是同一类药物；在三联用药的患者中，有0.9%的患者所用药物中有两种是同一种类。高血压联合用药的问题还需引起注意。　　分析结果还显示，在社区高血压人群中，近50%的患者应用单片复方制剂，其中传统复方制剂使用比例较高（87.2%），ACEI＋利尿剂所占比例为12.8%，余不足1%（图2）。我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组合，符合目前关于降压药物理念。而且这些药物价格低廉，服用方便，在基层有广大的适应人群。当然，部分药物含有一定的中枢性降压药，如可乐定、利血平等，安全问题不容忽视。尽管2013年欧洲心脏病学会（ESC）高血压指南指出中枢性降压药和α受体阻滞剂也是有效的抗高血压药物，但仍需大规模的研究证实其对预防心脑血管疾病的作用以及安全性。　　我国社区医疗机构高血压控制率仅为25%，较低的控制率与基层医生的用药习惯、药物选择等也有一定关系。提示，国家和行业组织应进一步有组织、有计划地针对基层医生开展培训，使基层医生能够及时了解和掌握现行指南，提升高血压防治一线医务人员的防治技能。　　1.3　高血压等级医院药物治疗现状　　近10余年在中华医学会心血管病学分会以及中国医师协会高血压专业委员会的指导下，对我国不同城市的等级医院高血压或伴糖尿病的患者进行现状以及用药状况的调研，其中包括TRIP研究、CONSIDER研究等，结果显示，高血压确实是一种多种因素并存的疾病，血压控制不良及控制率较低在某种程度上与临床药物治疗有关。CONSIDER研究发现，高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占23.6%，4.5%的患者缺血性脑血管病的10年发病风险高于20%。医保患者血压控制率为53.9%。药物使用包含CCB、ACEI、ARB以及利尿剂和β受体阻滞剂5类，联合治疗比例仅为23%。TRIP研究纳入32 004例高血压患者，结果显示，低危及中危高血压患者占16.0%，高危和极高危患者分别占48%及36%。其中50.0%的患者伴不同程度的靶器官损伤，49%的患者伴高血压相关临床疾病。以血压＜140/90mmHg为高血压患者的靶目标，全部高血压患者的达标率仅为26.8%，冠心病、糖尿病、肾病及卒中的控制率分别为27.7%、30.0%、25.4%及21.3%。总体血压控制率不足30%，调查发现，在这些高血压患者中，11.7%未接受治疗，69.3%使用单药治疗，30.7%采用联合治疗，其中CCB、ARB是单药治疗中使用最多的药物，但在未达标的单药治疗中增加剂量的很少，联合治疗的比例不足40%，这些都限制了血压的达标率，因此，合理和规范化使用降压药物是高血压管理的重要环节，也是本指南撰写的主要目的。　　2　高血压药物分类　　抗高血压药物作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发挥作用，故可根据药物主要作用部位的不同进行药理学分类，此外还包括具有协同降压机制的固定复方制剂。　　2.1　利尿剂　　肾小管是利尿剂作用的重要部位，可根据药物作用的不同部位分为以下4类：　　（1）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶，减少近曲小管上皮细胞内H+的生成，抑制H+-Na+交换，促进Na+排出而产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，该类利尿剂作用弱，现已少作利尿药使用。　　（2）噻嗪类利尿剂：主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型（thiazide-type）利尿剂（如吲达帕胺、氯噻酮）和噻嗪样（thiazide-like）利尿剂（如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪）。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳酸酐酶活性外，其他框架结构存在很大差异。　　（3）髓袢类利尿剂：选择性地阻断髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-共同转运载体，抑制肾对尿液的浓缩过程，产生强大的利尿作用。　　（4）保钾利尿剂：螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的K+-Na+交换，排钠保钾而产生低效利尿作用；氨苯蝶啶则直接抑制该段的钠通道而利尿。阿米洛利可抑制该段的H+-Na+交换而排Na+。　　2.2　肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂 主要包括ACEI、ARB和肾素抑制剂3类药物。ACEI降低循环中血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ水平，消除其直接的缩血管作用；此外，其降压作用还可能与抑制缓激肽降解、促进Ang1-7的产生有关。ARB阻断通过血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）和其他旁路途径参与生成的AngⅡ与AngⅠ型受体相结合，发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生AngⅠ，降压疗效与ACEI、ARB比较无优势，应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制肾素的活性发挥降压作用，但目前尚未在我国上市。　　2.3　钙通道阻滞剂　　根据其化学结构和药理作用可分为两大类：①二氢吡啶类CCB：主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道，发挥舒张血管和降低血压的作用；②非二氢吡啶类CCB：对窦房结和房室结处的钙通道具有选择性，其扩张血管强度弱于二氢吡啶类CCB，但是负性变时、降低交感神经活性作用是二氢吡啶类CCB不具备的。　　不同制剂的二氢吡啶类CCB作用持续时间、对不同血管的选择性及药代动力学不同，其降压效果和不良反应具有一定差异。　　2.4　肾上腺素能受体阻滞剂　　2.4.1　β受体阻滞剂　　通过选择性地与β受体结合产生多种降压效应，如降低心输出量、减少肾素释放及中枢交感神经冲动等。根据对β1受体的相对选择性，β受体阻滞剂可分为：①非选择性β受体阻滞剂；②选择性β1受体阻滞剂；③非选择性、作用于β和α1受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶性，以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。各种β受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。　　2.4.2　α1受体阻滞剂　　该类药物选择性阻滞血液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后α1受体相结合，通过扩张血管产生降压效应。　　2.5　交感神经抑制剂　　2.5.1　中枢性降压药　　以可乐定和甲基多巴为代表，激活延脑中枢α2受体，抑制中枢神经系统释放交感神经冲动而降压；因降低压力感受器的活性可出现直立性低血压。　　2.5.2　交感神经末梢抑制药　　利血平阻断去甲肾上腺素向其储存囊泡的转运，减少交感神经冲动传递，降低外周血管阻力，消耗脑内儿茶酚胺。　　2.6　直接血管扩张剂　　代表药物为肼屈嗪，直接扩张小动脉，降低外周血管阻力，增加心输出量及肾血流量，但有反射性交感神经激活作用，由于新的血管扩张剂的出现已很少使用。　　3　用药原则及规范　　3.1　利尿剂　　利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪。多项临床研究证实，此类药物降压效果好，价格低廉，且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。因此，国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位，并将其作为难治性高血压的基础用药。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效、减少不良反应、改善依从性，因而受到越来越多的关注。　　3.1.1　分类　　鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常少见，本指南中没有涉及。本指南仅对袢利尿剂、噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂进行阐述。　　3.1.1.1　袢利尿剂　　主要作用于髓袢升支粗段髓质部，抑制NaCl的主动重吸收，导致外髓部的渗透梯度难以形成，影响尿液的浓缩过程。其利尿作用强大，属于强效利尿剂。临床常用药物包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米。　　3.1.1.2　噻嗪类利尿剂　　该类药物作用于远曲小管始端，减少NaCl和水的重吸收，属于中效利尿剂。根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类，后者持续作用时间更长。噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂，但含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用，且为降压的主要作用，参阅《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》，其中明确指出。　　3.1.1.3　保钾利尿剂　　分为两类，一类抑制远曲小管和集合管的Na+-H+共同转运体，抑制Na+重吸收并减少K+分泌，其作用不依赖醛固酮。代表药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。另一类为醛固酮受体拮抗剂，可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用，代表药物包括螺内酯和依普利酮。该两类药物利尿作用弱，属于弱效利尿剂。　　3.1.2　用药原则　　3.1.2.1　主要适应人群　　利尿剂适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。　　（1）老年高血压：老年收缩期高血压（SHEP，主要采用氯噻酮）研究是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中及其他重要临床事件的预防作用。结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。高龄老年高血压研究（HYVET，主要采用吲达帕胺）也发现，80岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础、必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率，并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。由于老年高血压患者对盐更敏感，且常表现为低肾素活性，因此利尿剂更适合老年人。　　（2）难治性高血压：盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验-降压支（ASCOT-BPLA）是一项迄今为止规模最大、在高血压且至少合并其他3项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究，其难治性高血压亚组分析包括1411例患者，在已有3种降压药物基础上，加用螺内酯（平均剂量为25mg），中位治疗时间为1.3年，结果显示治疗前后血压降低21.9/9.5mmHg，并显著提高达标率。　　美国心脏协会（AHA）2008年发表的难治性高血压诊断、评估和治疗的声明指出：未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一，增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段，难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。　　（3）心力衰竭合并高血压：心力衰竭是高血压的常见并发症，不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用，有效缓解患者症状，因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。高血压伴心力衰竭患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留，则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同，合用可以增加利尿效果。　　（4）高盐摄入人群的高血压：我国居民平均食盐摄入量显著高于WHO建议的标准，并且我国人群中盐敏感者更多，占15%~42%。高血压人群中50%~60%为盐敏感者，有高血压家族史的成人中盐敏感者为65%，青少年中盐敏感者为45%。黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型，属于难治性高血压。盐敏感性高血压患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切，因而更应严格控制食盐摄入量。对于此类患者，利尿剂、CCB可作为首选药物，盐摄入＞12g/d的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂，同时由于高盐饮食可激活局部组织RAAS，因此也可联合应用ACEI或ARB。　　（5）其他适用人群：低肾素型高血压、黑人高血压、肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。　　3.1.2.2　临床用药注意事项　　禁忌证：痛风患者禁用噻嗪类利尿剂，高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂。此外，长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱、糖代谢异常、高尿酸血症、体位性低血压等不良反应的可能性。　　利尿剂较少单独使用，常作为联合用药的基本药物使用。由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标，多数患者需要联合用药。研究表明，联合应用小剂量利尿剂与其他降压药物（如ACEI、ARB或CCB）较足量单药治疗降压效果更明显，且不良反应小，临床获益多。利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效，优势互补。这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药物应用后液体潴留作用。利尿剂与β受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险，因此应尽量避免该两种药物联合使用。如两种药物联用时血压仍不达标，则需换用另外两种药物或联用3 种药物，此时推荐选用有效剂量的ACEI或ARB、CCB及利尿剂联用。　　严重肾功能不全，特别是终末期肾病患者，应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差，此时可选用呋塞米等袢利尿剂。利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应（特别是电解质紊乱与血糖、血脂、嘌呤代谢紊乱）的发生率较高，故一般不建议采取这种用药方式。单药治疗推荐使用中小剂量。小剂量利尿剂与ACEI/ARB或CCB联用可改善降压效果并降低不良反应发生风险。　　3.1.3　单药应用与联合治疗方案推荐　　对于适于利尿剂治疗的高血压患者，一般以中小剂量（如氢氯噻嗪12.5~25mg或吲达帕胺1.25或1.5mg）作为初始治疗。若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标，不建议继续增加剂量，应在此基础上加用ACEI/ARB或CCB。由于少数患者接受噻嗪类利尿剂治疗时可能发生低血钾，故需注意监测血钾水平的变化，可在开始用药2~4周后检测血液电解质。若患者无低血钾表现，此后每年复查1~2次即可。联合应用利尿剂与ACEI/ARB治疗可降低低血钾发生率。痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证。对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者，虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证，但不建议将利尿剂作为首选药物，可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。　　2013年欧洲高血压学会（ESH）/ESC指南指出，利尿剂与ACEI、ARB或CCB联用为理想的治疗方案。利尿剂与CCB联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。2014年美国成人高血压治疗指南（JNC 8）、AHA/美国心脏病学学会（ACC）/美国疾病预防控制中心（CDC）科学建议和美国高血压学会（ASH）/国际高血压学会（ISH）指南均认为噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB及CCB所组成的联合方案是合理的，而前者应作为顽固性高血压的基础用药。常用利尿剂的单药应用见表1。　　3.2　钙通道阻滞剂　　钙通道是细胞膜上对Ca2+具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。Ca2+通过钙通道进入细胞内，参与细胞跨膜信号转导，介导兴奋- 收缩耦联和兴奋-分泌耦联，维持细胞正常形态和功能完整性、调节血管平滑肌的舒缩活动等。一旦细胞内钙超载，将引发一系列的病理生理过程，如高血压等。CCB作为抗高血压治疗药物已用于临床多年，其卓越的降压疗效、广泛的联合降压潜能、优越的心脑血管保护作用使其在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管疾病发病率及死亡率方面占有重要地位。　　3.2.1　分类　　3.2.1.1　根据与血管及心脏的亲和力分类　　根据CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类，其中二氢吡啶类CCB主要作用于动脉，而非二氢吡啶类CCB苯烷胺类（如维拉帕米）和苯噻嗪类（如地尔硫）则血管选择性差，对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力作用。　　3.2.1.2　根据与钙通道亚型的亲和力分类　　根据CCB与钙通道亚型的亲和力不同将其分为L型、L/N型或L/T型（双通道）、及L/N/T型（三通道）。　　（1）L型CCB：L型钙通道大量存在于心肌细胞、窦房结、房室结、骨骼肌、血管平滑肌细胞和神经元等组织中，介导长时间的Ca2+内流并且失活缓慢，L型钙通道在心脏兴奋-收缩耦联及冲动传导等方面发挥重要作用，同时影响血管平滑肌的紧张度。二氢吡啶类、苯烷胺类和苯噻嗪类CCB均能抑制L 型钙通道的开放，扩张外周血管，降低动脉血压。　　（2）T型CCB：T型钙通道控制自主活性细胞（如心脏起搏细胞或丘脑神经元）的激活、激素分泌的调节及组织生长和发育，T型钙通道在肾小球出/入球小动脉上均有分布，故具有T型钙通道阻滞的CCB可以同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力，作用类似于RAAS抑制剂。　　（3）N型CCB：N型钙通道主要分布于交感神经系统，可以阻断去甲肾上腺素的释放。有学者研究发现能够选择性阻滞N型钙通道的二氢吡啶类CCB可以在控制血压的同时不引起交感神经兴奋，不增加心率，甚至对伴有左室肥厚的高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用。另外，N型钙通道也同时分布于出/入球小动脉，通过阻断N型钙通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力。　　（4）多通道阻滞剂：同时能阻断L型钙通道与T型钙通道的马尼地平和同时能阻断L、N型钙通道的西尼地平均为双通道CCB，而同时能阻断L、T、N型钙通道的贝尼地平为三通道CCB。　　3.2.1.3　根据药代动力学和药效动力学特点分类　　根据CCB在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物分为第一、二、三代。　　（1）第一代CCB由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖。　　（2）第二代CCB通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构。　　（3）第三代CCB克服了第一代和第二代的多数缺点。包括氨氯地平和拉西地平，药物本身为长效制剂或“膜控”，起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小。　　3.2.2　用药原则　　3.2.2.1　适应证　　CCB降压疗效强，药效呈剂量依赖性，适用于轻、中、重度高血压。其中二氢吡啶类CCB优先选用的人群包括：　　（1）容量性高血压：如老年高血压、单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压患者，而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点。大量临床循证研究及临床实践证实，CCB降压作用不受高盐饮食影响，尤其适用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者。　　（2）合并动脉粥样硬化的高血压：如高血压合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病。CCB通过影响Ca2+生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节，多项大型临床研究均证实，CCB在临床抗高血压的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展。ELSA研究是在2000例高血压患者中使用拉西地平与阿替洛尔的随机双盲治疗4年的研究，结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管的内-中膜厚度，同时INSGHT研究也显示硝苯地平控释片与利尿剂比较均可明显改善颈动脉内-中膜厚度的增厚和斑块，因此国内外多部高血压指南均确定CCB对合并动脉粥样硬化的高血压患者为首选降压药物。　　非二氢吡啶类CCB的药理特点包括松弛血管平滑肌、扩张血管作用及负性肌力、负性变时作用，故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者。　　3.2.2.2　禁忌证　　二氢吡啶类CCB可作为一线降压药物用于各年龄段、各种类型的高血压患者，疗效的个体差异较小，只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证。　　（1）二氢吡啶类CCB明确的血管扩张作用，短中效的CCB在降压的同时会出现反射性心率加快。相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者。　　（2）由于非二氢吡啶类CCB的心脏亲和性及其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性传导作用，维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者。　　3.2.2.3　临床用药注意事项　　（1）由于CCB扩张血管降压，必然出现反射性交感激活，心率加快，使血流动力学波动并抵抗其降压作用，故应尽量使用长效制剂，其降压平稳持久有效，不良反应小，患者耐受性好，依从性高。　　（2）CCB如硝苯地平、维拉帕米与地尔硫均有明显的负性肌力作用，应避免用于左室收缩功能不全的高血压患者。　　（3）非二氢吡啶类CCB有明显的负性传导作用，存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压患者应慎用维拉帕米、地尔硫。同时非二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂联用可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全。　　3.2.3　单药应用与联合治疗方案推荐　　3.2.3.1 CCB通过松弛平滑肌，扩张血管使血压降低，几乎适用于所有类型的高血压患者，降压效果明确，控制血压达标率较高。　　3.2.3.2 CCB类药物对代谢无不良影响，更适用于糖尿病与代谢综合征患者。　　3.2.3.3　我国临床主要推荐应用的以CCB为基础的优化联合治疗方案包括：①二氢吡啶类CCB联合ARB（ACOMPLISH研究证实）；②二氢吡啶类CCB联合ACEI（ASCOT研究证实）；③二氢吡啶类CCB联合噻嗪类利尿剂（FEVER研究证实）；④二氢吡啶类CCB联合β受体阻滞剂（HOT研究以及INSIGHT研究证实）。　　3.2.3.4　以长效二氢吡啶类CCB为基础的联合降压治疗不良反应小、疗效好，CCB联合RAAS抑制剂，前者直接扩张动脉，后者通过阻断RAAS既扩张动脉又扩张静脉，同时CCB产生的踝部水肿，可被ACEI或ARB消除。　　常用CCB的单药应用见表2。　　3.3　血管紧张素受体阻断剂　　ARB是继ACEI后，对高血压及心血管疾病等具有良好作用的作用于RAAS的一类降压药物。ARB与ACEI相比，虽然降压和心血管保护作用有许多相似，但其作用于AngⅡ受体水平，更充分、更直接阻断RAAS，避免了“AngⅡ逃逸现象”，具有较好的降压效果，无ACEI的干咳、血管紧张性水肿等不良反应，患者治疗依从性更高。ARB已成为一线降压药物，在临床广泛应用。　　3.3.1　分类　　3.3.1.1　二苯四咪唑类 如氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等。　　3.3.1.2　非二苯四咪唑类 如伊贝沙坦等。　　3.3.1.3　非杂环类 如缬沙坦等。ARB类均有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，导致理化特性不同，如脂溶性、组织穿透性、对AT1受体/AT2受体亲和力等存在差异，因此，不同ARB的半衰期及降压效果也有所不同，如替米沙坦以特异的异芳香基团修饰，使该药具有较强的脂溶性和组织穿透性，与AT1受体亲和力更高，对AngⅡ拮抗更强，具有强效、长效（半衰期24小时）、安全的特点。又如国家1.1类新药阿利沙坦酯，经胃肠道酯酶水解生成降压活性物Exp-3174，降压作用不依赖肝脏CYP 450酶，起效更快、更强，长期服用安全性更高。　　3.3.2　用药原则　　3.3.2.1　适应证　　ARB降压药效呈剂量依赖性，但不良反应并不随剂量增加而增加，适用于轻、中、重度高血压患者。　　ARB通过有效拮抗AngⅡ与AT1受体结合引起的各种有害作用，增加了AngⅡ和AT2受体结合所产生的有益效应，同时也使AngⅡ转化为Ang1-7，发挥心血管保护作用。因此，ARB除降压外，还具有心血管、肾脏保护及改善糖代谢的作用，优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚、心功能不全、心房颤动（房颤）、冠心病、糖尿病肾病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代谢综合征及不能耐受ACEI患者。　　3.3.2.2　禁忌证　　（1）ARB可致畸，禁止用于妊娠高血压患者。　　（2）ARB扩张肾小球出球小动脉，导致肾小球滤过率（GFR）下降，肌酐水平升高，血钾升高。高血钾或双侧肾动脉狭窄患者禁用ARB。　　3.3.2.3　临床用药注意事项　　（1）因ARB扩张肾小球出球小动脉＞扩张肾小球入球小动脉，肾小球滤过压下降，肾功能减退，GFR下降，血肌酐和血钾水平升高。因此，对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）4期或5期患者，ARB初始剂量减半并严密监测血钾、血肌酐水平及GFR的变化。血肌酐水平≥3 mg/dl者，慎用ARB。　　（2）单侧肾动脉狭窄患者使用ARB应注意患侧及健侧肾功能变化。　　（3）急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者，先从小剂量ARB起始（约常规剂量的1/2），避免首过低血压反应，逐渐增加剂量至患者能够耐受的靶剂量。　　（4）对有高钾血症和肾损伤的患者，避免使用ARB＋ACEI，尤其是ARB＋ACEI＋盐皮质激素受体拮抗剂。　　（5）ARB致咳嗽的发生率远低于ACEI，仍有极少数患者出现咳嗽。　　3.3.3　单药应用与联合治疗方案推荐　　3.3.3.1 3个大型临床试验（LIFE、VALUE及SCOPE）确立了ARB作为抗高血压一线药物地位。常规剂量ARB可降低1~2级高血压患者的血压，降压效果与ACEI、CCB、β受体阻滞剂和利尿剂相当，平均下降10/5 mmHg，剂量翻倍，血压进一步下降30%左右，基础血压越高，ARB降压幅度越大。因此，对于1级中青年高血压，尤其是ARB强适应证人群，可优先选用单剂量ARB；4周后血压不达标者，可增加剂量至足剂量或联合利尿剂或CCB。　　3.3.3.2　对于2级以上高血压患者，起始联合治疗（ARB＋利尿剂或ARB＋CCB），4周后血压不达标者，可加大ARB、CCB或利尿剂的剂量，或三药联合如ARB＋CCB＋利尿剂，4周后血压仍未达标，应通过24小时血压监测或家庭自测血压，排除白大衣效应，确认血压未达标者，可加用β受体阻滞剂或α受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯，有时只需改变服药时间，如将ARB改为晚上服用即可控制夜间或晨起高血压（时间治疗学），尤其对高血压合并糖尿病、CKD或肥胖等患者；如血压仍不达标，建议转高血压专科进一步诊疗。　　3.3.3.3 ARB＋利尿剂或ARB＋CCB 均是各国高血压指南推荐的优化联合方案，因为双药降压机制不同，互补性强，ARB可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAAS激活和低血钾等不良反应，利尿剂减少ARB扩血管时由于肾脏压力利钠机制而引起的水钠潴留，增强ARB疗效。同样，ARB也可抑制二氢吡啶类CCB引起的RAAS激活和下肢水肿等不良反应。二者优化联合降压效果增强，不良反应减少。ACCOMPLISH研究比较ACEI＋利尿剂与ACEI＋CCB 联合治疗对高危高血压患者心血管事件的影响，结果显示，与ACEI＋利尿剂相比，ACEI＋CCB 进一步使心血管事件风险下降20%，但此结果未被JNC8和ESC/ESH指南采纳，因为在比较CCB与利尿剂为基础治疗的临床试验中，CCB从未显示出优越性，且ACCOMPLISH研究入选的大多数患者合并冠心病，而排除了利尿剂的强适应证（如心力衰竭）患者，因此仅ACCOMPLISH一项研究不足以证明ARB＋CCB优于ARB＋利尿剂。　　3.3.3.4　降压治疗的核心方式是24小时降压达标并长期保持。个体化选择降压方案是降压治疗的基本原则，不同降压方案均有其适合的高血压患者。ARB＋利尿剂适用于盐敏感性高血压、老年和高龄老年高血压、高血压合并糖尿病、高血压合并心功能不全、肥胖合并高血压等患者，而ARB＋CCB优先适用于老年高血压、高血压合并糖尿病、冠心病、CKD或外周血管病患者。ARB＋利尿剂或ARB＋CCB组成的固定复方制剂可明显增加治疗依从性，提高降压达标率，是高血压治疗的必经之路。目前不推荐ARB＋β受体阻滞剂，避免使用ACEI＋ARB联合治疗，因为ARB＋β受体阻滞剂降压机制部分重叠，降压效果不能显著增加（1＋1＜2）；而ACEI＋ARB 有增加高钾血症的风险，且对心血管及肾脏保护无协同作用。　　常用ARB的单药应用见表3。　　3.4　血管紧张素转化酶抑制剂　　ACE是一种非特异的酶，可使AngⅠ转换为强效缩血管物质AngⅡ，并催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解，导致血压升高，交感活性增高等一系列病理生理过程。ACEI是通过竞争性地抑制ACE而发挥降压作用的一类药物。自20世80年代上市以来，大量循证医学证据显示该类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，ACEI以其显著的降压作用及广泛的应用范围成为高血压治疗的基石之一。　　3.4.1　分类　　3.4.1.1　根据与ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分类　　根据ACEI与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团的不同将其分为巯基（-SH）类（如卡托普利等）、羧基（-COOH）类（如依那普利等）以及膦酸基（-POO-）类（如福辛普利）。其中羧基类ACEI的组织亲和力较高，而巯基类和磷酸基类ACEI的组织亲和力相对较低。与抑制血浆ACE相比，抑制不同组织（如血管、肾脏、心脏）中的ACE能更好地发挥ACEI的药理学作用。　　3.4.1.2　根据药物的药代动力学分类　　根据ACEI代谢途径的不同分为经肝与肾双途径排泄（如福辛普利、群多普利、佐芬普利、螺普利）及主要经肾途径排泄（其余ACEI）。肾功能异常时，肾素释放增多以增加AngⅡ，后者可选择性收缩出球小动脉以维持肾小球灌注压，而ACEI将阻断这一过程，可能造成GFR下降及血肌酐升高。故对于肾功能异常患者具备ACEI适应证时，应密切观察肾功能的动态变化。　　3.4.1.3　根据药物的活性分类　　根据ACEI的活性分为前体药物（如福辛普利等）及非前体药物（如卡托普利等），前体药物亲脂性相对更高，更容易进入目标组织并转换为活性成分。总体而言，各种ACEI制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。但各种制剂与组织中ACE结合的亲和力不同，药代动力学特性也有差别，可能导致药物组织浓度的明显差异和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚未得到证实，对ACEI制剂的选择和剂量应以临床试验结果为基础。　　3.4.2　用药原则　　3.4.2.1　适应证　　虽然高血压药物治疗的获益主要源于血压下降，但根据患者靶器官损伤情况以及合并临床疾病的差异选择不同药物进行个体化治疗可进一步保护靶器官。　　ACEI主要适用于以下高血压人群：　　（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者：ACEI通过降低心室前、后负荷，抑制AngⅡ的增生作用和交感神经活性等途径逆转心肌梗死后患者的心室重构，并可轻度逆转心肌肥厚程度及改善舒张功能。　　（2）合并左室功能不全的患者：ACEI可减轻心脏后负荷，抑制RAAS激活。临床试验显示，ACEI能够改善左室功能异常，并降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死的风险。　　（3）合并代谢综合征、糖尿病肾病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者：ACEI能够降低肾血管阻力，增加肾脏血流。临床研究证实，对于糖尿病患者，ACEI能够预防微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿，可有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的发展。　　（4）合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者：ACEI能够延缓动脉粥样硬化的进展，阻止血管平滑肌细胞的迁移与增生，减少炎性细胞的激活与积聚，并增加一氧化氮和前列环素的生成，拮抗AngⅡ诱导的血小板凝集。　　3.4.2.2　禁忌证　　ACEI具有良好的耐受性，但仍可能出现罕见而危险的不良反应，其禁忌证如下：　　（1）绝对禁忌证：①妊娠：ACEI可影响胚胎发育，育龄女性使用ACEI时应采取避孕措施；计划妊娠的女性应避免使用ACEI；②血管神经性水肿：可引起喉头水肿，呼吸骤停等严重不良反应，危险性大；临床一旦怀疑血管神经性水肿，患者应终身避免使用ACEI；③双侧肾动脉狭窄：可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤；④高钾血症（＞6.0mmol/L）：ACEI抑制醛固酮的分泌而导致血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、肾功能不全以及补充钾盐或联用保钾利尿剂的患者。　　（2）相对禁忌证：①血肌酐水平显著升高（＞265μmol/L）；②高钾血症（＞5.5mmol/L）；③有症状的低血压（＜90mmHg）；多见于心力衰竭，血容量不足等RAAS 激活的患者；④有妊娠可能的女性；⑤左室流出道梗阻的患者。　　3.4.2.3　临床用药注意事项　　（1）尽量选择长效制剂以平稳降压，同时避免使用影响降压效果的药物，如大部分非甾体抗炎药（其中阿司匹林剂量≥300mg 时）、激素等。　　（2）应用ACEI治疗前应检测血钾、血肌酐以及估算肾小球滤过率（eGFR）。给药由小剂量开始，在患者可耐受的前提下，逐渐上调至标准剂量。治疗2~4周后应评价疗效并复查血钾、血肌酐与eGFR。若发现血钾升高（＞5.5mmol/L）、eGFR降低＞30%或血肌酐增高＞30%以上，应减小药物剂量并继续监测，必要时停药。　　（3）出现干咳、低血压等不良反应时应积极处理，避免引起患者治疗依从性下降。　　（4）若单药治疗对血压控制不佳，则应考虑加量或采用联合治疗方案，禁止ACEI与ARB联合使用。　　3.4.3　单药应用与联合治疗方案推荐　　3.4.3.1 ACEI通过抑制ACE阻断RAAS系统发挥降压作用，这类药物几乎适用于所有具备强适应证的高血压患者，降压效果明确，具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。　　3.4.3.2 ACEI类药物对糖脂代谢无不良影响，临床研究证实其可有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的发展，适用于糖尿病肾病、代谢综合征、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。　　3.4.3.3　联合降压治疗可起到协同降压作用，并抵消或减轻不良反应。我国主要推荐应用的以ACEI为基础的优化联合治疗方案为：　　（1）ACEI联合噻嗪类利尿剂：长期使用噻嗪类利尿剂可引起血容量不足致RAAS激活，并　　可能出现低血钾等不良反应。联用ACEI可抑制RAAS，加强降压效果，并避免低血钾。　　（2）ACEI联合二氢吡啶类CCB：CCB可直接扩张动脉，并可反射性引起RAAS激活增加，联合ACEI可扩张动脉及静脉，并抑制RAAS作用，ACEI还可抵消CCB所产生的踝部水肿。　　常用ACEI的单药应用见表4。　　3.5　β受体阻滞剂　　β受体阻滞剂自20世纪60年代被用于降压治疗，1984年首次被JNC3推荐为起始降压药物，之后被众多国家高血压指南推荐为首选降压药物，广泛用于高血压治疗。然而，近10年来，随着临床研究的不断深入，β受体阻滞剂的降压地位受到挑战，JNC8和2014日本高血压学会（JSH）高血压管理指南不再推荐其为首选降压药物，而2014年加拿大指南不建议老年高血压患者首选β受体阻滞剂。不同的高血压指南对β受体阻滞剂推荐不一致，导致临床医师的困惑，应如何评价β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位？β受体阻滞剂能否减少高血压患者卒中的发生？在降压治疗中应如何合理使用β 受体阻滞剂？　　3.5.1　分类　　3.5.1.1　根据受体选择性不同分类　　（1）非选择性β受体阻滞剂：竞争性阻断β1和β2受体，导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响；阻断血管上的β2受体，相对兴奋α受体，增加周围动脉血管阻力。代表药物为普萘洛尔。该类药物在临床已较少应用。　　（2）选择性β1受体阻滞剂：特异性阻断β1受体，对β2受体的影响相对较小。代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床常用的β受体阻滞剂。　　（3）有周围血管舒张功能的β受体阻滞剂：该类药物通过阻断α1受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔或通过激动β3受体而增强一氧化氮的释放，产生周围血管舒张作用，如奈必洛尔。　　3.5.1.2　根据药代动力学特征分类　　（1）脂溶性β受体阻滞剂：如美托洛尔，组织穿透力强，半衰期短。进入中枢神经系统，可能是导致该药中枢不良反应的原因之一。　　（2）水溶性β受体阻滞剂：如阿替洛尔，组织穿透力较弱，很少通过血脑屏障。　　（3）水脂双溶性β受体阻滞剂：如比索洛尔，既有水溶性β受体阻滞剂首关效应低、又有脂溶性β受体阻滞剂口服吸收率高的优势，中度透过血脑屏障。　　3.5.2　用药原则　　3.5.2.1　适应证　　β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力、预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，保护心血管系统。尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主动脉夹层、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。　　3.5.2.2　禁忌证　　不适宜首选β受体阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者、卒中、间歇跛行、严重慢性阻塞性肺疾病患者。禁用于合并支气管哮喘、二度及以上房室传导阻滞、严重心动过缓的患者。　　3.5.2.3　临床用药注意事项　　（1）对于伴心力衰竭患者，β受体阻滞剂均应由极小剂量起始，如比索洛尔1.25mg，每日1次；美托洛尔缓释片12.5mg，每日1次；美托洛尔平片6.25mg，每日2~3次；卡维地洛3.125mg，每日2次。如患者能够耐受，每隔2~4周剂量加倍，直至达到心力衰竭治疗所需的目标剂量或最大耐受剂量。临床试验的最大日剂量：比索洛尔10mg，美托洛尔缓释片200mg，美托洛尔平片150mg，卡维地洛50mg，但需依据患者的耐受状况而定。目标剂量的确定一般以心率为准。　　（2）β受体阻滞剂对高血压患者卒中事件的影响尚存在争议。在与其他降压药物的比较研究中，未显示其减少卒中事件的作用，归因于β受体阻滞剂降低中心动脉收缩压和脉压的能力较小。然而既往研究主要来源于阿替洛尔，在高龄老年患者治疗中，此药在降低心率的同时增加中心动脉压及主动脉压力增强指数等。不同的β受体阻滞剂对中心动脉压的影响不同，β1高选择性阻滞剂以及有血管舒张功能的β受体阻滞剂甚至降低中心动脉压。高β1选择性的β受体阻滞剂，如比索洛尔和美托洛尔或兼有血管舒张作用的β受体阻滞剂如卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔可作为优先推荐使用，不建议老年高血压及卒中患者首选β受体阻滞剂降压。　　（3）使用常规剂量β受体阻滞剂血压未达标，而心率仍≥75次/分的单纯高血压患者可加大β受体阻滞剂使用剂量，有利于血压和心率双达标。　　（4）对不适宜人群，但临床存在交感激活及心率≥75次/分（合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病）的高血压患者，需评估后使用β受体阻滞剂，并监测血糖、血脂水平变化。建议使用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔。　　（5）使用β受体阻滞剂时应监测血糖、血脂水平，定期评估血压和心率，有效进行血压以及心率的管理，以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。　　3.5.3　单药应用和联合治疗方案推荐　　3.5.3.1　伴快速性心律失常的高血压　　大多数房颤患者心室率增快，β受体阻滞剂适用于合并房颤、窦性心动过速患者，减慢心室率。β受体阻滞剂甚至可以预防心力衰竭患者发生房颤。　　3.5.3.2　伴交感神经活性增高　　β受体阻滞剂尤其适用于有心率增快等交感活性增高表现的高血压患者。可单用或与其他降压药物联用以控制血压。优化的联合治疗方案是β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB联用。二氢吡啶类CCB具有扩张血管和轻度增加心率作用，抵消了β受体阻滞剂缩血管及减慢心率作用。二者联合是《中国高血压防治指南（2010）》推荐的优化联合。在高血压治疗中心率应作为一项重要的监测指标，常规监测并给予控制。建议无并发症高血压患者目标心率控制为75次/分。　　3.5.3.3　伴冠心病　　β受体阻滞剂可减少心肌氧耗，改善心肌缺血和心绞痛症状，减轻室壁张力而减少心肌重构，延长舒张期而改善心肌灌注，减少心血管事件，因此国内外冠心病指南均指出β受体阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物，尤其对于合并心绞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。2012年中国《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》建议，若无禁忌证均应使用β受体阻滞剂（1，A）。2010年中国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》指出若无禁忌证，24小时内常规使用β受体阻滞剂并长期使用（1，B）。2012 AHA稳定性冠心病指南建议β受体阻滞剂应用于合并心力衰竭（1，A）、心肌梗死后和心绞痛患者（1，B），对于高血压合并冠心病的患者，降压治疗可优选ACEI或β受体阻滞剂。对于高血压合并冠心病患者，在控制血压的同时应减慢静息心率至55~60次/分；治疗后进行中等量活动时，心率应较静息增加少于20次/分。严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次/分。　　3.5.3.4　伴心力衰竭　　收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症。3项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验（CIBISⅡ、MERIT-HF和COPERNICUS）分别显示β受体阻滞剂使死亡率降低34%~35%，心源性猝死下降41%~44%，提示β受体阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者的临床状况，降低住院率，减少死亡率。国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用β受体阻滞剂。　　建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用β受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级病情稳定患者、NYHA心功能Ⅰ级阶段B的患者[ 左室射血分数（LVEF）＜40%]，可以立即应用，心功能Ⅳ级患者病情稳定后可以使用。目标心率为55~60次/分。　　3.5.3.5　伴主动脉夹层　　建议首选β受体阻滞剂，减慢心率，降低血压，以减少主动脉病变处的层流剪切力损伤。急性期建议静脉使用β受体阻滞剂，目标心率＜60次/分。　　常用β受体阻滞剂单药应用见表5。　　3.6　α受体阻滞剂　　α受体为传出神经系统受体，α受体阻滞剂可以选择性地与α受体结合，并不激动或减弱激动肾上腺素受体，能阻滞相应的神经递质及药物与α受体结合，产生抗肾上腺素作用。在抗高血压药物中，α受体阻滞剂已经用于临床多年。目前临床常用的主要是作用于外周的α受体阻滞剂包括特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等。　　3.6.1　分类　　3.6.1.1　根据作用特性与分布分类　　根据其作用特性与分布的不同，分为两个亚型：α1、α2。α1受体主要分布于血管平滑肌（如皮肤、黏膜血管以及部分内脏血管），激动时引起血管收缩；α1受体也分布于瞳孔开大肌，激动时瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。α2受体主要分布于去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，激动时可使去甲肾上腺素释放减少，对其产生负反馈调节作用。能同时阻断这两个受体的药物称为非选择性α受体阻滞剂，而选择性α1受体阻滞剂主要作用于α1受体，目前用于临床的α2受体阻滞剂包括育亨宾，主要用于功能性阴茎勃起障碍并不用于降压。非选择性α受体阻滞剂包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林和吲哚拉明等，这类药物在降低血压的同时阻滞了突触前膜的α2受体，可以促进去甲肾上腺素释放，导致心率加快，部分对抗了其阻断突触后α1受体所引起的降压效应。这一不足之处限制了此类药物的临床应用，除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压以外，一般不用于其他高血压患者。选择性α1受体阻滞剂以哌唑嗪为代表，还包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪及乌拉地尔。这类药物对α1受体有高选择性阻断作用，不阻断突触前膜的α2受体，故减少了心动过速的发生，其中乌拉地尔虽同时有α2受体的阻滞作用但作用较弱，主要以α1受体阻滞为主。　　3.6.1.2　根据药物作用持续时间分类　　根据药物作用持续时间的不同，可将α受体阻滞剂分为两类。一类是能够与儿茶酚胺互相竞争受体而发挥α受体阻滞作用的药物，由于与α受体结合不甚牢固，起效快而维持作用时间短，称为短效α受体阻滞剂，又称竞争性α受体阻滞剂。常用药物包括酚妥拉明和妥拉唑啉。另一类则与α受体以共价键结合，结合牢固，具有受体阻断作用强、作用时间长等特点，称为长效类α受体阻滞剂，又称非竞争型α受体阻滞剂，如酚苄明和哌唑嗪。　　3.6.2　用药原则　　3.6.2.1　适应证　　α1受体阻滞剂一般不作为治疗高血压的一线药物，该药的最大优点是没有明显的代谢不良反应，可用于糖尿病、周围血管病、哮喘及高脂血症的高血压患者。　　多沙唑嗪、曲马唑嗪较特拉唑嗪脂溶性差，与α1受体亲和力只有哌唑嗪的1/2或更少，特拉唑嗪血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少，通常可维持24小时持续降压，对于利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI、ARB等足量或联合应用后，仍不能满意控制血压的患者，可考虑联合应用选择性α1受体阻滞剂。　　目前兼有α和β受体阻滞作用的药物正在逐渐广泛应用，一方面通过α1受体阻滞作用使外周血管扩张、血管阻力下降，降低血压，同时防止交感神经张力反射性增加；另一方面通过非选择性阻断β受体，可减慢心率、抑制心肌收缩力和减少心排血量等。其降压作用在低剂量时主要为β受体阻滞所致，高剂量时则主要为α1受体阻滞的作用。因此，α和β受体阻滞剂在高血压治疗中具有良好前景。　　常用的α和β受体阻滞剂包括：拉贝洛尔，其α和β受体阻滞作用之比分别为1：3（静脉）、1：7（口服）；阿罗洛尔和卡维地洛，其α和β受体阻滞作用之比均为1：8。其中阿罗洛尔的作用较强，对高血压患者体内α和β受体有均衡的阻断作用，可抑制血管收缩紧张度上升所致末梢血管收缩，呈现良好的降压效果，故其口服降压疗效优于其他两药。此外，由于阿罗洛尔较其他两药心率减慢作用更为显著，故常用于高血压合并心动过速的治疗。拉贝洛尔有静脉制剂，可用于高血压急症、围术期禁食期间高血压及妊娠高血压患者的降压治疗。卡维地洛、阿罗洛尔还可用于心律失常的治疗。　　3.6.2.2　禁忌证　　（1）α受体阻滞剂静脉注射过快可引起心动过速、心律失常，诱发或加剧心绞痛。所以冠心病患者慎用。　　（2）应用α受体阻滞剂，常见体位性低血压、心悸、鼻塞等症状，也可有恶心、呕吐症状，少数患者出现嗜睡、乏力等中枢抑制症状，故体位性低血压患者禁用，胃炎、溃疡病、肾功能不全及心力衰竭患者慎用。　　3.6.2.3　临床应用注意事项　　（1）2003年前欧洲高血压指南中，α受体阻滞剂还位于一线降压药物，但在2007年、2013年欧洲高血压指南及JNC8中，α受体阻滞剂已经退出一线降压药物之列。所以，α受体阻滞剂一般不作为高血压的一线降压药物，对于利尿剂、CCB、ACEI、ARB等足量应用后，仍不能满意控制血压的患者，可考虑联合应用α受体阻滞剂。　　（2）由于α受体阻滞剂常见恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，所以高血压合并胃炎、溃疡病患者慎用。　　（3）α受体阻滞剂在应用过程中可能出现体位性低血压，患者初始用药时最好于睡前服用。服药过程中需监测立位血压，预防体位性低血压的发生。　　3.6.3　单药应用与联合治疗方案推荐　　如患者血压不能很好控制，α受体阻滞剂可与β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB、利尿剂联合应用，但一般不作为首选，常在一线降压药物联合应用后血压仍然不达标时联合应用。　　与β受体阻滞剂联合用于嗜铬细胞瘤患者降压治疗时，应注意用药顺序：首先应用α受体阻滞剂，后应用β受体阻滞剂；停药顺序为先停用β受体阻滞剂，后停用α受体阻滞剂。　　怀疑原发性醛固酮增多症的患者行肾素检查前需停用利尿剂4周，停用β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB 2周，停药期间的替代降压药物可选择特拉唑嗪、维拉帕米缓释片。　　常用α受体阻滞剂的单药应用见表6。　　3.7　固定复方制剂　　3.7.1　传统固定复方制剂　　20世纪50~60年代是抗高血压药物研制初期。镇静剂与亚硝酸类具有一定的降压疗效，但作用弱而短暂，现已不在降压药物之列；神经节阻滞剂因其不良反应大，现临床上已难寻踪迹；至20世纪50年代中后期，交感神经末梢抑制药，如利血平及人工合成的同类药胍乙啶，成为当时降压作用好、温和、不良反应较少的一大类药物；同期还研制出单纯血管扩张剂双肼屈嗪；其后，噻嗪类利尿剂的问世真正开始抗高血压药物研发的新时代。20世60 年代后期，继中枢性降压药甲基多巴、可乐定之后，高血压治疗进入新型降压药物快速发展时期。　　联合治疗是现代高血压治疗的主要手段之一。固定复方制剂，采用不同机制的降压药物联合，具有协同降压和减少不良反应作用；而固定剂量、固定配伍的单片复方降压药物还能提高患者对治疗的依从性，减少治疗费用。　　传统固定复方制剂是相对于20世纪70年代后问世的一批新型降压药物而言的，指在20世纪60年代及70年代初期，采用国产的传统降压药物所制成各种复方制剂。尽管这些传统的固定复方制剂已不是当前抗高血压治疗的主流，但在当时，它不仅创新出联合治疗的理念，而且，很长一段时间在高血压治疗中发挥了非常重要的作用。　　3.7.1.1　分类　　固定复方制剂无统一分类，只是人为地将其分为传统和新型固定复方制剂两种。传统固定复方制剂的主要成分为氢氯噻嗪（噻嗪类利尿药）、利血平（交感神经阻滞剂）和双肼屈嗪（单纯血管扩张剂），其次为可乐定（中枢性降压药）；其他成分，包括镇静、中药、钙镁钾制剂及维生素等辅药成分。在表7列入的10种传统固定复方制剂中，90%含有氢氯噻嗪、近2/3含利血平、双肼屈嗪；另有2个传统固定复方制剂中含可乐定。　　3.7.1.2　用药原则　　（1）适应证：主要适用于轻、中度高血压患者，尤其是基层、经济欠发达地区的高血压患者。传统固定复方制剂中，除噻嗪类利尿剂外，主要降压成分均非目前推荐的常用降压药物，虽国内高血压人群，尤其是基层患者仍常用这些药物，但尚无科学、规范的大规模随机对照研究，缺乏循证医学证据，更缺乏与新型降压药物之间“头对头”的对照研究。与新型降压药物比较，传统固定复方制剂不良反应相对较多。但基于心血管获益主要来自于降压本身这一理念，这些传统固定复方制剂具有明确的降压效果，且价格低廉，所以，根据《中国高血压防治指南（2010）》及《中国高血压基层管理指南》的建议，这些降压药物仍可作为降压治疗的选择，适用于轻、中度高血压患者。亦可用于难治性高血压的三、四线药物治疗。轻度高血压患者可以单药用于初始治疗，也可以与其他新型降压药物合理联合使用，治疗中、重度高血压患者，如与沙坦类、普利类或CCB等联合；因传统固定复方制剂大多含噻嗪类利尿剂，所以，其与RAAS抑制剂联用可以增强降压效果，但需注意监控其他非常用降压药物（如利血平、可乐定、双肼屈嗪）所引发的不良反应。　　（2）禁忌证：①含有利血平的复方制剂：利血平的主要不良反应为通过促进胃酸分泌，抑制中枢神经及耗竭神经末梢儿茶酚胺而引起的不良反应。所以，患有消化性溃疡（消化道出血）、抑郁及长期大剂量使用、有自杀倾向、窦性心动过缓者为禁忌；慎与单胺氧化酶抑制剂联用；②含有可乐定的复方制剂：因可乐定属中枢抑制剂，抑郁及有自杀倾向者禁用；③含有双肼屈嗪的复方制剂：除大剂量可能引起狼疮样皮肤改变外，双肼屈嗪为单纯血管扩张剂，可反射性引起心率增快及诱发心绞痛，故不稳定性心绞痛患者应慎用。　　（3）注意事项：①宜小剂量应用，以减少不良反应。小剂量或常规剂量使用，当血压不达标时，不主张增加剂量，因其不良反应相对较多，最好选择联合其他不同机制的降压药物；②要了解复方制剂中的主要成分，以规避其相对或绝对禁忌证；复方制剂中常含1~2种以上的主要成分，在使用前，应了解各成分及其主要的不良反应及禁忌证，避免盲目、不恰当地联用其他降压药物；③传统固定复方制剂间不宜联合，因其主要成分大都相同或相似，联合应用，非但不能增加降压效果，反而使不良反应叠加。　　3.7.1.3　单用与联合治疗方案推荐　　（1）单药应用：尽管大多数传统固定复方制剂缺乏循证医学依据，又大多不是高血压指南推荐的常用降压药物，但其价格低廉，在经济欠发达地区，仍可作为轻、中度高血压且无明显靶器官损伤患者降压治疗的一种选择。　　（2）与其他类降压药物联合：传统固定复方制剂主要成分包括噻嗪类利尿剂及其他二、三线药物，如交感神经阻滞剂利血平、单纯血管扩张剂双肼屈嗪、中枢性降压药可乐定等，因此，可与其他常用降压药物联合，用于单药降压未达标者，或用于顽固性高血压的联合治疗。应用沙坦类、普利类、CCB等治疗血压不达标者，可试加用传统固定复方制剂，如复方利血平片、复方利血平氨苯蝶啶片、复方双嗪利血平片、珍菊降压片等，其降压作用肯定，且具有价格优势。　　总之，传统固定复方制剂在我国当前情况下，仍有临床应用的空间。但是，应认识到传统固定复方制剂的主要降压成分，除利尿剂外，均非指南推荐的常用降压药物，其不良反应相对较多，大多缺乏靶器官保护及改善预后的循证医学依据；同时，部分传统固定复方制剂中还含有多种中药及其他辅助成分，其配方的科学性、合理性，亦未经严格的临床试验所验证。因此，传统固定复方制剂，除作为现代高血压治疗的补充，亦是满足不同人群的治疗需求。　　3.7.2　新型固定复方制剂　　新型固定复方制剂是相对于我国传统的以血管扩张剂和噻嗪类利尿剂等为主要组成成分的固定复方制剂而言，近年来，国内外开发上市的主要以抑制RAAS的药物（ACEI或ARB）与噻嗪类利尿剂和（或）二氢吡啶类CCB为主组成的2种或3种药物的单片固定复方制剂。目前我国市场上尚无3种降压药物组成的新型固定复方制剂。　　3.7.2.1　分类　　目前尚无明确分类，临床应用主要分为两种类型，即RAAS抑制剂与噻嗪类利尿剂组成的固定复方制剂和RAAS抑制剂与二氢吡啶类CCB组成的固定复方制剂。我国市场上还有降压药物与调脂类药物或叶酸组成的单片复方制剂，但这些药物属于多效片类型，不属于单纯的降压药物。　　3.7.2.2　应用原则　　应根据患者的初始血压水平、适应证和患者的耐受程度选择药物。　　新诊断的2级以上高血压患者（收缩压≥160mmHg，或舒张压≥100 mmHg），可在起始治疗时即使用单片复方制剂。目前正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者，可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物。血压水平在140~159/90~99mmHg的1级高血压患者可直接换用单片复方制剂；而血压＞160/100mmHg 的2级或2级以上高血压患者也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物。　　应根据患者病情选择复方降压药物的种类，这时既要考虑患者血压升高的类型，也要充分考虑患者并发症等情况。已接受降压治疗的患者，治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据，如服用ACEI出现咳嗽的患者应选择ARB复方制剂；使用CCB出现踝部水肿的患者则应选择利尿剂组成的复方制剂；相反，如有痛风、血肌酐水平较高或明显低血钾倾向则应尽可能避免选择噻嗪类利尿剂所组成的复方制剂。　　在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时，可选择增加复方制剂的剂量，也可以加用第3种降压药物，即RAAS抑制剂、CCB与噻嗪类利尿剂3种药物联合使用。　　3.7.2.3　方案推荐　　（1）ACEI/ARB＋噻嗪类利尿剂的固定复方制剂：噻嗪类利尿剂的不良反应是激活RAAS，可造成一些不利于降压的负面作用。而与ACEI或ARB联用则抵消此不利因素。此外，ACEI和ARB由于可使血钾水平略有上升，能够防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ARB/ACEI＋噻嗪类利尿剂联合治疗有协同作用，有利于改善降压效果。目前此类药物的组方中噻嗪类利尿剂含量较低，如氢氯噻嗪不超过12.5mg，吲达帕胺不超过1.25mg，以避免低血钾及其他代谢不良反应的发生。　　（2）二氢吡啶类CCB＋ACEI/ARB ：前者具有直接扩张动脉作用，后者通过阻断RAAS，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药具有协同降压作用。二氢吡啶类CCB常见产生的踝部水肿，可被ACEI或ARB消除。中国的CHIEF研究表明，小剂量长效二氢吡啶类CCB＋ARB 初始联合治疗高血压患者，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。　　新型固定复方制剂的组合成分、剂量、用法及不良反应见表8。　　3.8　中枢性降压药　　交感神经系统在高血压发病中具有重要作用。在高血压中枢调节过程中，压力感受器发放的冲动投射至延髓腹外侧核、孤束核，通过调节交感神经传出冲动而调节血压。既往认为，在中枢神经系统中，仅存α2受体，传统中枢性降压药通过刺激α2受体导致交感神经传出活动下降而降压。最新研究发现，α2受体主要存在于孤束核与蓝斑核，腹外侧核主要是Ⅰ1-咪唑啉受体，刺激该受体不仅引起交感神经传出活动下降，也有排水排钠利尿作用，并协同降压。通常将作用于这两类受体的中枢交感神经系统降压药物称为中枢性降压药。　　3.8.1　分类　　3.8.1.1　根据作用中枢不同受体分类　　根据作用中枢受体不同，将中枢性降压药分为α2 肾上腺素能受体激动剂、咪唑啉Ⅰ1受体激动剂。　　（1）在体内α2受体主要分布于延髓心血管中枢、孤束核、迷走核及外周交感神经末梢突触前和突触后膜。中枢α2受体兴奋产生下列4种效应：①交感神经发放冲动减少，心率减慢，血管平滑肌舒张；②机体出现嗜睡状态；③唾液分泌减少；④生长激素分泌增加。代表性药物包括可乐定、甲基多巴，其他包括胍法辛、胍那苄。　　（2）在体内非肾上腺素能的咪唑啉Ⅰ1受体激动剂，Ⅰ1受体主要分布于脑干腹前外侧、海马、下丘脑、纹状体等处，且位于神经元质膜上。Ⅰ1受体兴奋后，抑制外周交感神经，导致外周血管舒张，排钠排水，发挥降压作用。代表药物包括利美尼定、莫索尼定。　　3.8.1.2　根据药代动力学和药效动力学分类　　根据中枢性降压药在体内的药代动力学和药效动力学特点分类如下：　　（1）第一代中枢性降压药（非选择性）：作用于α肾上腺素能受体。以可乐定为例，主要用于治疗中、重度高血压，生物利用率低，约40%~60%以原药形式通过尿液排泄。　　（2）第二代中枢性降压药（选择性）：作用于Ⅰ1-咪唑啉受体。以利美尼定为例，近来发现其对Ⅰ1受体的选择性较α2受体大2.5倍。　　3.8.2　用药原则　　3.8.2.1　适应证　　（1）第一代中枢性降压药（如可乐定）：主要用于中、重度高血压，伴青光眼的高血压患者，通常很少作为一线用药，与其他降压药物联用；也用于偏头痛、严重痛经、绝经后高血压和青光眼患者，亦可用于高血压急症以及阿片瘾的快速戒除。目前，国内有可乐定透皮贴片，用于治疗儿童多动症。　　（2）第二代中枢性降压药（如利美尼定）：与其他药物联用作为一线降压药物，也可用于顽固性高血压的治疗。本药对心脏血流动力学的影响较小，可用于治疗吗啡成瘾后的戒断症状。　　3.8.2.2　中枢性降压药的不良反应　　（1）第一代中枢性降压药主要作用于α2肾上腺素能受体如甲基多巴，常见不良反应包括：①水钠潴留所致的下肢水肿、乏力、口干、头痛，以初始或增量时明显，临床相对多见；②药物热、嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常，可能属免疫性或过敏性；精神改变如抑郁、焦虑、梦呓、失眠等，性功能减低、腹泻、乳房增大、恶心、呕吐、晕倒等；③其他：包括肝损伤、溶血性贫血、白细胞或血小板减少、帕金森病样表现。　　（2）第二代中枢性降压药主要选择性作用于Ⅰ1-咪唑啉受体，避免了兴奋α肾上腺素能受体引起的不良反应，因此不良反应少而轻微，偶有口干、乏力、胃痛、心悸、头晕、失眠等。极少产生胃肠道不适，个别患者出现皮肤过敏反应。　　3.8.2.3　注意事项和用法用量　　（1）第一代中枢性降压药：如可乐定，在以下患者中慎用：①脑血管病患者；②冠状动脉供血不足患者；③近期心肌梗死患者；④窦房结或房室结功能低下患者；⑤雷诺病患者；⑥血栓闭塞性脉管炎患者；⑦有精神抑郁史者；⑧慢性肾功能障碍者。用法用量：口服给药剂量为0.6 mg/次，2.4mg/d。轻、中度高血压患者：开始0.075~0.1mg/次，2次/天；隔2~4天后可按需每天递增0.075~0.2mg，维持量为0.075~0.2mg/次，2~4次/天。严重高血压需紧急治疗时：开始剂量为0.2mg，以后每小时0.1mg，直至舒张压控制或用药总量达0.7mg时可用维持量。　　（2）第二代中枢性降压药：莫索尼定和利美尼定均作用于咪唑啉受体，临床研究证实，口服利美尼定1mg的降压作用持续12小时左右，剂量增至2mg后降压效果可维持16小时左右，剂量增至3mg后时间延长至20小时左右，提示在安全浓度范围内，降压效果与剂量呈正相关。用药后极少出现体位性低血压，头晕、恶心的症状也较少见。利美尼定常规用量为1mg/d或1mg/2d，稳定用药4~6周后逐渐减量至低剂量维持。莫索尼定与利美尼定疗效相似，另有研究表明服用莫索尼定6个月，左心室肥大逆转率为75%左右。　　常用中枢性降压药的单药应用见表9。　　3.8.3　方案推荐　　3.8.3.1　常与其他降压药物配合作为二、三线治疗用药。由于不良反应明显，且与剂量相关，现已少用。　　3.8.3.2　主要用于治疗轻、中度及顽固性高血压，第二代中枢性降压药克服了第一代降压药的许多不良反应，对血流动力学的影响相对较小，现多与其他降压药物联用，作为降压治疗的联合用药。　　3.8.3.3　甲基多巴推荐为妊娠高血压的首选降压药物。　　4　高血压特殊合并症的药物治疗原则　　4.1　高血压伴冠心病　　4.1.1　概述　　高血压降压治疗的目标是最大限度地降低长期心血管发病和死亡的总体风险。流行病学研究证实，血压水平与冠心病风险在病因学上密切相关，二者的相关呈连续性，然而我国高血压合并冠心病患者的血压控制率不高，2009年中国门诊高血压伴冠心病患者血压的控制率仅为31.3%。　　4.1.2　降压药物选择　　治疗伴冠心病的高血压用药原则是在生活方式干预的基础上，既要控制血压以减少心脏负担，又要扩张冠状动脉以改善心肌血液供应，即“降压又护心”。　　4.1.2.1　降压治疗的启动　　JNC8指出：对于2或3级高血压合并任何水平的心血管风险（ⅠA）以及有心血管风险的1级高血压应立刻启动降压治疗（ⅠB），低至中等心血管风险的1级高血压（动态血压验证）也应启动降压治疗（Ⅱa）。　　4.1.2.2　目标管理　　2015年AHA/ACC/ASH冠心病伴高血压患者的血压目标管理专家共识推荐，年龄＞80岁，血压＜150/90 mmHg（Ⅱa/B），其他年龄冠心病伴高血压人群血压＜140/90 mmHg（Ⅰ/A），包括急性冠状动脉综合征（Ⅱa/B）、心力衰竭（Ⅱb/C）、心肌梗死后、卒中（包括短暂性脑缺血发作）、动脉粥样硬化以及外周血管病血压＜130/80mmHg（Ⅱ a/C）。《中国高血压防治指南（2010）》推荐，高血压伴冠心病患者目标血压＜130/80mmHg。　　4.1.2.3　药物推荐　　JNC8对于合并冠心病的降压治疗推荐β受体阻滞剂（ⅠA）和ACEI（ⅠA）/ARB（ B）作为首选，降压同时可降低心肌氧耗，改善心肌重构，鉴于CCB具有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化的作用，心绞痛患者推荐β受体阻滞剂和CCB 联用（ⅠA）。不推荐ACEI和ARB联用（Ⅲ）。　　（1）β受体阻滞剂：主要通过抑制过度激活的交感神经活性，抑制心肌收缩力，减慢心率发挥降压作用，降低心肌氧耗。其改善冠心病预后的大型随机对照研究证据包括MAPHY、MERIT-HF等。Olsson 等对5项大型双盲随机研究的荟萃分析发现，心肌梗死患者每天接受美托洛尔200mg，死亡风险降低42%。Freemantle等对82项随机对照研究（其中31项为长期随访）荟萃分析也发现，长期应用β受体阻滞剂，心肌梗死后的再梗死率和死亡率均显著降低：每年每百例患者可减少1.2例死亡，减少再梗死0.9次。2012年版美国稳定性心绞痛临床指南推荐使用β受体阻滞剂作为初始治疗以缓解稳定性冠心病患者的症状，β受体阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外。TNT研究已经初步确定心率为52.4次/分最佳。　　（2）ACEI：EUROPA/HOPE/PEACE研究综合分析显示，ACEI显著降低动脉粥样硬化患者死亡及心血管事件风险。一项包括EUROPA、ADVANCE、PROGRESS三项研究、纳入29 463例患者的荟萃分析显示，以培哚普利为基础的治疗方案显著降低全因死亡11%、心血管死亡15%、心血管死亡和心肌梗死18%、心血管死亡和心肌梗死和卒中18%、非致死性心肌梗死20%、心力衰竭住院率16%。《血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识》指出，对于急性冠状动脉综合征中ST段抬高型急性心肌梗死、非ST段抬高型急性心肌梗死及不稳定性心绞痛应用ACEI制剂临床效果良好，临床上治疗这几类疾病推荐首选ACEI；对于冠心病二级预防及心血管病高危患者也推荐使用ACEI。其中，喹那普利（Circulation，1996）、卡托普利（N Engl J Med，1998）、依那普利（Circulation，2001）及雷米普利、贝那普利及福辛普利等（European Journal of Pharmacology，2007；微循环杂志，2009）具有保护内皮功能的作用。培哚普利8mg使内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）数量显著增加，证明了ACEI促进EPCs生成和促进内皮细胞再生的作用；而在同一研究中，ARB的治疗未使EPCs增多。　　（3）ARB：VALIANT（缬沙坦）与PROTECTION（替米沙坦）等研究已证明ARB可改善冠心病患者预后，已被《中国高血压防治指南（2010）》列入高血压合并冠心病治疗的适应证，且推荐用于ACEI不能耐受的患者。　　（4）CCB：ELSA研究( 拉西地平) 与INSGHT（硝苯地平控释片）的研究证明：二氢吡啶CCB有较好的抗动脉粥样硬化作用，我国《二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识》提示：二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB均可用于治疗冠心病。二氢吡啶类CCB防治冠心病得到随机对照研究支持的用药包括硝苯地平控释片（ACTION、ENCOREⅡ、JMIC-B）、氨氯地平（PREVENT、CAMELOT）、非洛地平及拉西地平，其抗动脉硬化作用明确，长期使用安全性较好。JNC8和《中国高血压防治指南（2010）》均推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类CCB，避免使用短效制剂。　　高血压伴冠心病的药物推荐见表10。　　4.1.3　药物使用注意事项　　4.1.3.1　二氢吡啶类CCB应选用长效制剂，因为短效CCB虽然也能降低血压，但常会加快心率，增加心脏耗氧。常见不良反应包括心悸、面红、头痛及下肢水肿等，有时也会出现牙龈增生。非二氢吡啶类CCB在冠状动脉痉挛患者中可作为首选用药，但由于抑制心脏收缩和传导功能，二至三度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁用，且在使用前应详细询问患者病史，进行心电图检查，并在用药2~6周内复查。　　4.1.3.2 β受体阻滞剂常见的不良反应包括疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖脂代谢。二、三度房室传导阻滞、哮喘患者禁用。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即撤药综合征。　　4.1.3.3　虽然各种ACEI作用机制相同，在总体上可能具有类效应。各种ACEI与组织中ACE结合的亲和力不同、药代动力学特性也有差别，因此可能导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。ACEI最常见不良反应为持续性干咳，多见于用药初期，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。其他不良反应包括低血压、皮疹，偶见血管神经性水肿及味觉障碍。ACEI/ARB长期应用可能导致血钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠期女性。　　4.1.3.4　利尿剂应用时应监测循环血量，避免利尿导致血容量不足，诱发或加重冠状动脉灌注不足。　　4.1.3.5　单药或联合用药的目的都是使血压达标，当血压未达标时应从低强度变更至高强度降压或联合用药使血压达标。　　4.2　高血压伴房颤　　4.2.1　概述　　高血压与房颤联系紧密。一方面，高血压是房颤常见的共患病，约50%以上的房颤患者合并高血压；另一方面，高血压是房颤的常见病因之一。高血压通过血流动力学改变和RAAS的过度激活引起心房结构重构和电重构，为房颤的发生和维持提供病理生理基础。高血压增加房颤及房颤相关并发症（包括卒中/血栓、大出血和死亡）的发生风险。国际主要指南对于高血压伴房颤患者的降压目标值均无特殊推荐。《中国高血压防治指南（2010）》指出，中国人群目标血压为140/90mmHg，65岁及以上老年人的收缩压应控制为＜150mmHg，高于此值即应启动降压治疗。　　4.2.2　降压药物选择　　高血压伴房颤患者的降压治疗原则包括降低血压和左房负荷。ACEI和ARB推荐用于预防房颤的发生和进展，单药控制不良时，优先推荐ACEI/ARB与CCB或噻嗪类利尿剂联用。　　4.2.2.1　ACEI和ARB　　RAAS激活是高血压和房颤的共同病理生理基础，多数高血压患者RAAS过度激活，而其主要效应成分——AngⅡ对房颤的发生和维持发挥重要作用。ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂可以预防心肌重构，减轻心房纤维化和肥大，恢复心肌细胞间隙连接的解耦联及钙调控损伤，减轻氧化应激和炎性反应。LIFE研究、VALUE研究等临床试验证实，以ACEI或ARB为基础的治疗可以减少高血压患者新发房颤的发生。《中国高血压防治指南（2010）》指出，ACEI和ARB适用于高血压患者房颤预防。ACTIVE-Ⅰ研究提示，ARB可能减少房颤患者心力衰竭住院事件的发生。2011 AHA/ACC/美国心律学会（HRS）房颤患者管理指南推荐，ACEI和ARB用于预防原发性高血压患者房颤的发生（Ⅱa 类）。2011年J-RHYTHM研究显示，合并高血压的阵发房颤患者，坎地沙坦和氨氯地平在减少每月房颤天数方面无明显差异。2014年该指南将这一推荐的证据级别降为Ⅱb 类。　　4.2.2.2　β受体阻滞剂　　对于高血压伴房颤患者，β受体阻滞剂可以发挥控制心室率的作用。《中国高血压防治指南（2010）》指出，β受体阻滞剂适用于高血压伴快速性心律失常患者。2013年ESH/ESC高血压指南也指出，β受体阻滞剂可用于预防高血压患者房颤发生及控制心室率。　　4.2.2.3　CCB　　对于需要控制心率的房颤患者，不论是阵发性、持续性还是永久性房颤，2014年AHA/ACC/HRS房颤指南推荐的一线治疗药物均为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类CCB（地尔硫和维拉帕米）。但一般情况下不推荐β受体阻滞剂与非二氢吡啶类CCB联用。　　4.2.2.4　利尿剂　　在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要为氢氯噻嗪和吲达帕胺。但其对房颤发病率的影响目前尚缺乏深入的研究。　　高血压伴房颤的药物推荐见表11。　　4.2.3　注意事项　　4.2.3.1 ACEI和ARB长期应用有可能导致血钾水平升高，应注意定期监测血钾和血肌酐水平。　　4.2.3.2　非二氢吡啶类CCB常见不良反应包括抑制心脏收缩和传导功能。二、三度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁用。在使用非二氢吡啶类CCB前应详细询问患者病史，进行心电图检查，并在用药2~6周内复查。　　4.2.3.3　对于需要控制心（室）率的高血压伴房颤患者，可应用β受体阻滞剂，如患者同时合并糖耐量异常和代谢综合征，β受体阻滞剂与利尿剂联用需谨慎。二、三度房室传导阻滞、哮喘患者禁用β受体阻滞剂。　　4.2.3.4　抗凝治疗 在房颤患者中，合并高血压者卒中/血栓栓塞事件的发生风险增加2倍。抗凝治疗是高血压伴房颤患者的基础性治疗。应在综合评估卒中和出血风险及临床净获益的基础上考虑给予口服抗凝药物治疗。华法林（Ⅰ，A）与新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等）（Ⅰ，B）均可作为房颤患者血栓栓塞预防的首选药物。　　4.2.3.5　抗凝治疗风险评估 对于非瓣膜性房颤患者的卒中风险评估，推荐使用CHA2DS2-VASc评分（表12）：积分≥2分需接受抗凝治疗，积分为0分不需接受抗凝治疗，积分1分为卒中中危人群，可酌情给予抗凝治疗。另外，2014 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南也首次建议房颤患者接受抗凝治疗前应用HAS-BLED评分评估抗凝治疗的出血风险：积分越高出血风险越高（表13）。HAS-BLED评分≥3分者属于抗凝出血高危患者，接受抗凝治疗应谨慎，需严密监测不良事件。　　4.3　高血压伴肾病　　4.3.1　概述　　高血压和CKD互为因果，通过多种途径相互影响。高血压既是CKD的病因，又是CKD进展的关键因素；CKD并发高血压发生率高，控制率低，存在极大的心血管病及死亡风险。合理降压治疗可延缓CKD进展，防止器官损害，降低CKD患者心血管事件的发生风险。　　4.3.2　降压药物选择　　4.3.2.1　药物选择原则　　CKD患者降压药物的选择除了普遍适用的降压疗效、安全性和依从性外，还需综合考虑患者是否合并糖尿病和蛋白尿，心肾保护作用，以及对特殊人群如血液透析、肾移植、儿童、老年CKD患者的药物选择注意事项。可选择的药物主要有ACEI、ARB、CCB、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。ACEI或ARB为CKD 1~2期患者的首选药物，高血压伴肾病的常用降压药物见表14。　　4.3.2.2　指南推荐　　许多临床试验将血肌酐＞1.5~2.0mg/dl作为常规的排除标准。关于高血压合并CKD的血压控制靶目标和特殊药物选择亟需大规模的随机对照研究进一步证实。　　（1）中国高血压防治指南（2010）：高血压患者如出现肾功能受损的早期表现，如微量白蛋白尿或血肌酐水平轻度升高，应积极控制血压，在患者能够耐受情况下，可将血压降至＜130/80mmHg（年轻人伴大量蛋白尿者），必要时可联用2~3种降压药物，其中应包括1种RAAS抑制剂。对于高血压伴CKD，尤其是伴肾功能不全的患者，饮食及血压控制最为重要。若肾功能明显受损，如血肌酐＞265.2μmol/L 或GFR＜30ml/（min·1.73m2）或有大量蛋白尿，此时宜首先用二氢吡啶类CCB，噻嗪类利尿剂可改用袢利尿剂（如呋塞米）。对于终末期肾病未透析者一般不使用ACEI或ARB及噻嗪类利尿剂，可用CCB、袢利尿剂等降压治疗，必要时增加α/β受体阻滞剂。对维持血液透析}