洁净室沉降菌检测采样点高度影响考察研究--《海峡药学》2017年07期
洁净室沉降菌检测采样点高度影响考察研究
【摘要】：目的考察不同采样高度对沉降菌检验结果的影响。方法选取不同洁净度级别、不同气流形态的代表性洁净室,按照GB/T进行布点,每个布点进行不同采样高度同时检验,每种代表性洁净室至少获取6组检测数据。采用配对样本t检验对单点检测结果及采样平面均值分别进行比对分析,得到采样高度是否对检测结果影响显著的结论。结果对于本司3种主要的气流形态洁净室静态时的两种采样高度,单点检测结果及采样平面检测结果基本为0,即在试验中每种气流状态下不同采样高度检验结果无明显差异;对于菌浓较高的动物饲养室:单个采样点2种采样高度配对t检验P值(双侧)分别为0.229、0.809、0.093、0.823,均大于显著性水平0.05;2种高度采样面菌落平均值配对t检验P值(双侧)为0.259,大于显著性水平0.05,即不同采样高度检测菌落数无显著差异。结论本司洁净室静态时沉降菌检测方法采用本研究中的两种采样高度检测结果基本一致。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：TQ460.8【正文快照】：
本司洁净室洁净度监控重要参数沉降菌的检测采用沉降法。即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿,经若干时间,在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数,以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数。由于非单向流洁净室/洁净区,气流为乱流状态,风
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QA 应知应会*1.批生产记录整理标准操作规程* *1.批生产记录整理标准操作规程* 批生产记录整理标准操作规程鉴于批生产记录是可追溯该批药品的生产历史以及质量有关的情况依据， 因此记录的整 理、保存须严格规范，一丝不苟。 1 每批生产结束后，由工序班组长整理、初审该工序的批生产记录。其内容如下： 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 产品名称、规格、生产批号、生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间； 生产工序负责人签名； 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号； 中间控制所得结果的记录以及操作人员的签名； 各生产工序所得产量的物料平衡计算； 印刷性包装材料样张(包装工序于开工或生产结束时抽取包装材料样张附于该工 序批生产记录后。如使用两个批号的包装材料，于包装材料换批号时抽取下一 个批号一个单位的包装材料，并注明使用顺序)； 1.6.1 ―― ―― ―― 1.6.2 ―― ―― ―― 1.7 2 3 板装 铝箔（每换一卷剪下一单位印刷面积贴于批生产记录上） 铝塑袋或小盒（已卡号） 说明书 盒装、瓶装 标签、封签 说明书 小盒（已卡号） 检验报告单 各工序批生产记录经班组长整理、初审合格后，及时转交车间工艺员。 车间工艺员对各工序记录统一汇总，按工艺流程进行整理。整理顺序如下： 封面 目录 批生产指令 各工序批生产记录（包括本工序凭证如：检验报告单、需料付料单、清场合格证1―― ―― ―― ―― 等）―― ―― ―― ―― 4 5 6印刷性包装材料样张(包装工序) 成品检验报告单 如有生产偏差，该工序批生产记录后要附有经审批的《偏差处理单》 批生产记录审核单以上记录内容经整理、汇总装订后，由车间工艺员审核，确认无误并签名。 交质量管理部批记录审核员终审、签名后由质量管理部文件管理员存档。 生产辅助记录：生产辅助记录由各职能部门分别整理，及时交质量管理部文件管理 员保存。2.称量标准操作规程 2.称量标准操作规程1 有捕尘设施的称量工序，应检查捕尘设施是否开启，确保捕尘设施运行正常后方可 操作。 2 3 称量操作人员至少2人,一人操作一人复核。 检查量器应与称量范围、精度相符；计量器具应有“计量检定合格证” ，并在规定的 检定有效期内。 4 5 称量用容器、取样器具应为“已清洁”状态。 有规定必须称量“标准重物”的，应先称量“标准重物”确认量器准确。称量人要 核对物料品名、批号、规格及数量，准确称量后，放于准备好的容器中，详细填 写称量记录，并在称量人项下签名。 6 复核人应对上述过程进行监督、复核。复核填写的称量记录准确无误，在复核人项下签名。 7 8 称量后剩余原辅料应及时密封，并将剩余物料存放在指定位置，做好状态标识。 称量完毕，清洁称量场所、器具。3. 温度、相对湿度监测标准操作规程 温度、1 温度观察：检查温湿度计是否完整，视线正对温湿度计水平读取显示的数据，需要 记录的应立即填入表格中。 2 3 湿度观察：视线正对湿度表，准确读数。需记录的应立即填入表格中。 需要加水的湿度计，在观察前应检查在蓄水腔内是否有水，无水则需加入适量水， 再观察湿度。 4 温湿度控制范围：生产工艺无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在 45%-65%； 根据生产工艺特殊要求： 粉针分装配料、 总混及分装室温度控制在18-24℃，2相对湿度控制在30%-45%。 5 注意事项：如发现有异常，应及时查找原因，并向主管报告。4.成品拼箱标准操作规程 4.成品拼箱标准操作规程1 一批产品包装完毕，如余下成盒零头，应与下批同品种、同包装、同规格产品拼箱， 拼箱品种如有中盒时，按中盒进行拼箱，当包装只有小盒时按小盒进行拼箱。 2 3 拼箱只能相邻两个批号混装，不得多批号进行混装。 拼箱时应在装箱单上标明两批的批号、数量，在大箱外标明两批药品的批号、生产 日期、有效期至。 4 5 5.1 5.2 5.3 拼箱操作结束，班段长复核，填写操作记录。 注意事项： 各品种每月生产的最后一批不拼箱，剩余药品以零盒形式入库。 拼箱产品应放置在每批货的最上层突出位置，便于识别、交接。 中盒拼箱时剩余的小盒包装和小盒拼箱时剩余的零支在 QA 监督下销毁， 并记载于 包装记录。一级码标签领取、 5. 一级码标签领取、打印与发放的操作流程1 1.1 空白标签领取 车间依据生产部下发的一级码打印计划在打码前2日内分别计算各车间所需领取 标签需料量，填写《外包材需料付料单》领取空白标签。依据排期每次可领取 3-5天的空白签分次使用。 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 2 2.1 2.2 仓库保管员收到《外包材需料付料单》后，确认无误后填写付料部分。 填写后的《外包材需料付料单》双方各保留一份，按单领取。 仓库保管员按所发包材填写物料明细帐与货位卡。 打码人员领取时认真核对所领标签的品名、规格、数量、批次、外观质量等内容。 标签领入车间后打码人员应及时填写货位卡，确保物、卡相符。 一级码打印 电子监管员负责将导出的码文件导入到一级码打印电脑系统内。 每日监管码打印前打码人员应依据打印计划认真核对当日所要打印的品名、 规格、数量、码段等相关内容。32.3 2.4确认无误后按《Zebra-105SL 条码打印机使用、维护标准操作规程》进行打印。 打印过程中要定时检查所打印内容是否有字迹不完整的情况，如出现应立即停止打印工作。 2.5 每班打印结束后打码人员应认真核对使用数、剩余数与不合格品数是否与领取数 相符。 2.6 数量确认无误后将打印好的一级码标签按不同车间、不同品种进行分类存放在专 柜内，上锁保管，做好标识。 3 3.1 3.2 4 4.1 4.2 打印标签发放 打印好的标签应由打码人员专职负责发放，标签领取时应计数领取。 标签发放、领取时要及时填写《一级码标签发放台帐》 ，领发者均要签名确认。 剩余空白标签与不合格品处理 不合格品不得退回仓库，经QA检查确认后计数销毁，并做好销毁记录。 打印结束后，剩余的空白标签要依据不同车间分别进行退库处理。6. 过滤器完整性测试标准操作规程1 1.1 1.2 2 3 4 5 过滤器按材质分为：亲水型、疏水型。 亲水型滤芯分为：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。 疏水型滤芯分为：聚四氟乙烯。 亲水型滤芯使用浸润液为：注射用水。 疏水型滤芯使用浸润液为：95%乙醇。 终端过滤药液的滤芯、过滤气体滤芯与过滤水的滤芯必须按周期进行起泡点测试。 可拆卸移动的终端过滤器应用完整性测试方法进行起泡点检测，与设备系统相连接 的终端亲水性滤芯应用在线保压法进行起泡点检测。 5.1 5.1.1 完整性测试法（用于疏水型滤芯测试） ： 将浸润液倒入容器中，滤芯放入浸润液中使其完全浸没，浸润时间保持 30 分钟 以上，其间翻动几次，确保滤芯浸泡透彻。 5.1.2 筒。 5.1.3 将完整性测试仪的入口端与气源（氮气或压缩空气）相连接，将完整性测试仪 的出口端与过滤器的进气口用气管相连接。 5.1.4 关闭（筒式）过滤器的放气阀（膜片测试时开启） 、进液阀，开启出液阀。4浸润结束后，从容器中拿出滤芯，沥去多余的浸润液，降温至室温后，装入滤5.1.5 5.1.6将气源压力调节至略高于测试压力，一般为 0.4-0.5MPa。 调节气流，测试单芯折叠筒式滤器时，将调节阀调到中间位置（从关闭状态向 外拧 5-6 下） 。5.1.7检测操作按《FILGUARD 过滤器完整性测试仪使用标准操作规程》进行滤筒的气 密性检测，检测时阀门均关闭。5.1.8气密性检测完毕，按《FILGUARD 过滤器完整性测试仪使用标准操作规程》开机 进行起泡点检测。填写测试记录。4.5.2 4.5.2.1经在线纯蒸汽灭菌的终端滤芯，起泡点试验操作步骤（用于亲水型滤芯测试） ： 保压试验法步骤 a b 关闭阀门 1、2。 取下压力表，将润湿液慢慢倒入过滤器。图 1. 筒式过滤器起泡点试验示意图c d e当液体溢出时，将压力表装好，保证密封。 开启压缩空气或氮气，开启阀门 1、2。 缓慢加压，观察滤器的连接处有无气泡逸出，若有说明筒体连接处或密封 圈安装不严密或滤芯未完全浸湿，应重新安装或润湿。f若无气泡产生，则连续加压，当滤筒上压力表压力达到 0.34MPa 时，如无 连续或稳定的气泡出现， 即可停止测试， 证明起泡点压力已达到 0.34Mpa； 如未达到 0.34Mpa 时，即有连续的气泡出现，则起泡点测试不合格。4.5.3 4.5.3.1判断标准 疏水型滤芯起泡点压力≥0.06MPa（呼吸器起泡点压力≥0.06MPa） ，亲水型滤 芯起泡点压力应≥0.34MPa。54.6 4.6.1注意事项 使用前检测不合格应重新安装或更换已灭菌的滤芯，重新做起泡点试验，合格 后方可使用，使用后检测不合格时按《生产过程异常情况处理管理规程》执行。4.6.2 4.6.3在做起泡点测试时压力不得超过 0.36MPa， 注意缓慢加压， 防止对滤芯造成损害。 终端过滤的亲水型滤芯过滤温度不大于 85℃。溶液配制的标准操作规程 7. 溶液配制的标准操作规程1 1.1 2 2.1 2.2 2.3 3 3.1 溶液用量的计算 溶液用量（kg）＝预配制体积数（L）×预配制浓度（％） 配制前准备 根据预配制的溶液量和浓度计算各种溶质的称取量。 准备合适的容器、称量设备、搅拌器具等所用物品。 准备耐酸碱手套等安全防护用品。 配制过程 配制用水的选择：无菌制剂调值、C级以上洁净区设备清洁（超滤器清洁除外）所 使用的溶液应使用注射用水。其他溶液配制使用纯化水。 3.2 3.2.1 溶液配制 先用适宜的容器称取比预配制量稍少的注射用水或纯化水，再用符合精度要求 的称量设备称取所需配制液体的溶质，将其溶质缓慢的加入注射用水或纯化 水中，边加边搅拌至完全溶解，定容至全量。 （例：预配制2％的氢氧化钠10L, 先用适宜的容器称取适量注射用水或纯化水，再称取氢氧化钠0.2 kg，将氢 氧化钠缓慢的加入注射用水或纯化水中，边加边搅拌，全部溶解后补加注射 用水或纯化水至10L。 ） 3.3 3.3.1 溶液配制表： 氢氧化钠溶液配制表： NaOH浓度 0.2% 1 2% 4% 称取NaOH量（g） 2 10 20 406最后定容体积（L） 1 1 1 140% 3.3.2 盐酸溶液配制表 HCl浓度 0.36‰ 4 4.1 4.2 4.3 4.4 注意事项4001量取HCl量（L） 0.001最后定容体积（L） 1计算、称量、定容要准确，做到双人复核，保证所配溶液的浓度。 在配制过程中，应戴耐酸碱手套和眼镜等防护用品，注意安全，防止烫伤和灼伤。 配制碱液使用的器具应使用不被碱液腐蚀的器具，同时又不能影响碱液的纯度。 使用注射用水配制时，应缓慢加入防止暴沸。8. 过滤器使用标准操作规程1 过滤器分类 筒式过滤器 筒式过滤器按材质分为：亲水型、疏水型。 4.1.1 4.1.1.1 ―― ―― 4.1.2 4.1.2.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.3 4.3.1亲水型滤芯分为：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。 疏水型滤芯分为：聚四氟乙烯。 板框过滤器 亲水型滤膜：纤维素酯。完整性检测周期 亲水型终端药液过滤器每班生产前、后。 疏水型终端气体过滤器每周一次。 终端水过滤器每周一次。 终端过滤药液、气体滤器必须按周期进行完整性检测。 使用前检测不合格应重新安装或更换已灭菌的滤芯，重新做起泡点试验，合格 后方可使用，使用后检测不合格时按《生产过程异常情况处理管理规程》执行。4.4 4.4.1常用的灭菌方法：在线灭菌和脉动真空灭菌。 在线蒸汽灭菌法 对筒式过滤器的在线蒸汽灭菌，通入纯蒸汽 0.1Mpa，在线灭菌 30min。 记录灭菌过程中压力以及灭菌时间，以证明灭菌过程处于可控状态。 脉动真空灭菌法74.4.1.1 4.4.1.2 4.4.24.4.2.1灭菌时应将滤芯放入带盖的容器中或将滤芯及滤筒一同放在灭菌柜内，按照 《MG 脉动真空蒸汽灭菌器标准操作规程》对滤器进行 121℃灭菌 30 分钟。4.5 4.5.1过滤器的使用 筒式过滤器使用 用纯化水或注射用水润湿 O 型圈，检查 O 型圈是否清洁完好，正确放在密封4.5.1.1 槽内。 4.5.1.2 4.5.1.3双手握住滤芯靠近基座的一端，将滤芯牢牢压入外壳的定位孔内。 打开顶部排气阀，打开入口阀使液体进入并充满，液体从排气阀溢出后关闭 排气阀，缓慢打开下游出口阀，直至完全打开排出液体，控制滤液压不高于 0.1Mpa。4.5.1.4在使用过程中若发现滤速突然变快或太慢或压力值升高，则表示膜已破损或 微孔被堵塞，应及时更换新滤膜，并重复上面的试验。 4.5.2 4.6 4.6.1 板框过滤器使用按《CXAS 厢式多层压滤机使用、维护标准操作规程》执行。 滤芯更换周期 呼吸器滤芯使用前进行起泡点测试，在合格范围内进行使用，每 3 个月进行更 换。 4.6.2 氮气与压缩空气系统主管道滤芯每 3 个月进行更换；直接接触药品及内包装材 料的氮气与压缩空气疏水型滤芯，每周进行一次完整性测试，每月开产时前 3 批产品生产前监测微生物限度。 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.7 4.7.1 亲水型药液终端滤芯使用 15 次后进行更换。 终端水过滤及终端气体过滤滤芯每 3 个月进行更换。 循环水滤芯每 3 个月进行更换。 注意事项 筒式滤芯在线灭菌时，应先在滤筒前后排气阀排净冷凝水，再进行纯蒸汽灭菌， 灭菌时应监控过滤器前后的压差不高于 0.15MPa。 4.7.2 亲水型终端滤器不能同时过滤不同的产品，但可被用于过滤同一产品的多个批 次，用前和用后必须进行完整性试验。 4.7.3 滤芯使用应保持直立状态，避免斜放或躺倒，缩短滤芯的使用寿命。84.7.4滤膜在使用前必须浸泡不少于 12 小时，每 24 小时对浸泡滤膜的纯化水或注射 用水进行更换。洁净区人员标准操作规程* *9. 洁净区人员标准操作规程*1 1.1 2 一般区 进入一般区不得带烟和火及与生产无关的物品。 进入洁净区 不得在洁净区内做与生产无关的事，不得将个人物品带入洁净区或在洁净区内进 食。操作人员应严格按照各操作规程进行操作，服从指挥，不得擅作主张。 2.1 2.1.1 2.1.2 着装 进入洁净区不准化妆、佩戴饰物和手表。 进入洁净区人员应注意个人卫生，不得染发，应勤剪指甲、勤洗澡，减少人员 对洁净区的污染。 2.1.3 进入洁净区不应穿着易产生纤维的衣物，将一般区工作服挂好，自身穿着毛衣、 毛裤装入洁净袋中并系好。 2.1.4 无菌服应完好无损，维护良好并正确穿戴，穿戴标准：系好衣扣并确认包裹完 好， 口罩和帽子应盖住下颚、 口、 鼻子和眉毛。 级下的 A 级必须带上护目镜。 B 2.1.5 洁净区内不得裸手操作或接触物品，无菌手套应完全罩住无菌服袖口，不得裸 露出皮肤。 2.1.6 进入洁净区前，必须用注射用水冲净无菌手套上的滑石粉，再用消毒液消毒后 方可进入。 2.3 2.3.1 进入洁净区的更衣流程 进入 D 级洁净区的更衣流程-----进入缓冲室→脱外衣→更鞋→消手→穿洁净服→消手→进入洁净区。 2.3.2 进入 C 级洁净区的更衣流程-----进入缓冲室→脱外衣→更鞋→洗手→更鞋→消手→穿洁净服→消手→进入洁净 区。 2.3.3 进入 A、B 级洁净区的更衣流程-----进入缓冲室→脱外衣→更鞋→洗手→更鞋→消手→穿洁净内衣→穿洁净外衣→消 手→佩戴护目镜→戴无菌手套→进入洁净区。93 3.1动作规范 进入控制区后不要触摸口罩、揉鼻子，如有上述需要，应去更衣室重新更换手套和口罩。 3.2 洁净区内操作应避免不必要的讲话，不得隔著操作台讲话，不可避免讲话时，应尽量降 低音量。 3.3 洁净区内缓冲室、气闸门不可同时对开，不同洁净级别的人员不得同时出现在同一房间。 3.4 洁净区内行走应轻缓，不得快速行走，尽量减小操作幅度，测装量时甩动量筒的幅度不 应过大。 3.5 洁净区内应每 15 分钟用消毒液对手进行一次消毒， 消手时应避免手套上的消毒液 滴流到机器台面上。 3.6 人员休息：站立时手臂顺着身体自然下垂，不得倚靠彩钢或其它台面；坐着时，双手放 在膝盖上，不得翘腿，交谈及做与工作无关的事情。 3.7 3.8 3.9 作。 3.10 百级区从层流区附近走动时，至少离开层流区 1 米，应走登空步，不得在层流下 面的工作台上倚靠。 4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 注意事项 皮肤破损或感冒人员不得进入洁净区从事生产操作。 掉在地面上的物品均认为已被污染，不得继续投入使用。 接触与药品直接接触的物品前，必须对手进行消毒后，方可操作。 不得跨越不同的洁净级别，不同洁净级别间传递物料，必须经紫外灯照射消毒。 操作间应严格控制进入人数，不超过 1 人/4-6m2。 搬运物料时， 应将手放在物料底部； 搬运时物料应放在腰部以上位置以减少污染。 使用车辆搬运物料时，要平缓拉动，避免刮碰彩钢，不得对车辆进行蹬踏。 操作人员必须按照设备的操作规程进行操作，及时进行维护与保养，不得野蛮操10药用炭活化标准操作规程 10. 药用炭活化标准操作规程1 2 生产用药用炭按《物料进出洁净区标准操作程序》进入洁净区 进入洁净区的药用炭，在有回风的操作台上进行称量操作，按《投料卡》称取适量的药用炭后，放入烘箱内进行 200℃，4 小时活化。活化完毕后，关闭烘箱电源，备用。 3 3.1 3.2 注意事项： 称量时必须在有回风的操作台上准确称量。 烘好后的药用炭必须在 10 小时之内使用。物料平衡管理的基本要求* *11. 物料平衡管理的基本要求*1 每个关键工序均应计算物料平衡，进行物料平衡是避免或及时发现差错与混药的有 效方法之一。因此，每个品种各关键生产工序的批生产记录都必须明确规定物料 平衡的计算方法，以及根据验证结果确定的物料平衡范围。 2 物料平衡计算公式 物料平衡=实际值/理论值×100% ☆理论值：为按所用原、辅料、包装材料量，在生产无任何损失或差错的情况下 得出的最 大数量。 ☆实际值：为生产过程实际产出量，包括：本工序产出量；收集的废品量；生产 中取样量；丢弃的不合格物料；剩余物料等。 3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 4 5 需进行物料平衡控制的工序 水针剂：洗瓶、配剂、灌封、灯检、包装等； 冻干粉针剂：洗瓶、洗塞、洗盖、配剂、灌装、轧盖、目检、包装等； 片剂：粉碎过筛、制粒、总混、压片、包衣、铝塑包装、包装等； 胶囊剂：粉碎过筛、制粒、总混、泛丸、充填、铝塑包装、包装等； 包装过程中小盒、说明书、标签、大箱、塑托、中盒、检封等。 凡物料平衡在合格范围之内，可交下一工序。 生产结束后进行物料平衡计算应在规定范围内。凡物料平衡高于或低于合格范围的， 不得交下一生产工序，应通知 QA，按《偏差处理管理规程》进行调查。 6 在生产过程中如有跑料现象应及时处理且通知车间管理人员或 QA，在生产记录中详 细记录跑料过程及数量。跑料数量应记入物料平衡之中，加在实际值的范围之内。11并按《偏差处理管理规程》进行调查。 7 技术部每月对各工序物料及产品的总体物料进行总结，为工艺改进、技术革新及技 术标准的提高提供技术支持。12. 模具使用的基本要求1 1.1 1.2 1.3 选型 选型的论证分析由设备、技术、生产、使用部门共同参与确定。 技术部门提出工艺技术要求。 设备部门从设备模具的技术性、生产的适用性、使用的经济性三方面进行市场调 查、综合比较、论证分析，确保选型正确。 1.4 1.5 选购的模具必须是有资质证明的生产企业制造的。 选购的模具是经过国家有关部门批准、规格化的产品；如果是非标产品，要考虑其适用性。 2 2.1 2.2 购置 选型确定后，填写《设备备件、模具申请购置单》 ，上报审批，批准后实施。 对已确定的设备模具供应制造单位要出具相关证明材料，以确认此单位能否提供 符合 GMP 要求的模具。 2.3 明确模具制造单位后要与其签订购置合同（内含质量标准） ，详细写明模具的各项要求。 2.4 3 3.1 选购模具时，设备部要参与选型，重点是技术资料的完整性。 注意事项 模具的选型要符合工艺技术要求、生产需要，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维护。 3.2 4 4.1 4.2 4.3 4.4 直接接触药品的模具表面要光洁、平整、耐腐蚀。 验收 模具到货后，使用部门人员、设备管理员共同开箱验收。 按合同、装箱单逐一进行清点，核对二者是否相符。 检查有无破损、锈蚀情况。 验收合格后填写《设备备件、模具开箱验收记录》 ，并办理入库手续。124.5 4.5.1 4.5.2使用管理 车间使用的模具需由专人、专柜管理。 模具在使用时需填写记录，由工序负责人根据生产品种发放模具给操作人员， 双方复核并在《模具发放回收保养记录》上签字。4.5.3生产结束后，将使用后的模具卸下按洁净度要求进行清洁，经工序负责人检查 合格专柜存放，双方复核在《模具发放回收保养记录》上签字。4.6 4.6.1模具保养 模具保养由操作人员与维修工共同完成，经确认后放入专柜保管，并在《模具 发放回收保养记录》上签字。4.7 4.7.1报废程序 模具报废由使用部门提出申请，填写《设备备件及工模具报废审批表》报到设备部。 4.7.2 废。 设备部审查，无误后报主管副总批准，总经理核准签字后，才能实施设备的报*13.生产过程管理规程 生产过程管理规程* 生产过程管理规程1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.2 1.2.1 1.2.2 生产过程基本文件的准备 文件项目 批生产指令、投料卡、批包装指令 批生产记录、批包装记录 文件的复制与发布 生产部门拟定生产指令经生产部长批准，下发到生产车间。 生产部根据生产计划下达生产指令明确生产批号，批量。车间主任签收，车间根据批生产指令填写需料付料单，工艺员根据生产指令单、原辅料检验报告单计算 填写投料卡，生产记录由工艺员分发到相关工序班段长手中，每批产品只能发放一 份空白批生产记录的复制件。 1.3 2 3 3.1 批生产指令一经批准，必须严格执行，不得随意变更。 物料的领取：物料领取按物料发放管理规程执行。 开工检查 所有生产物料与投料卡要求相符。133.2 3.3 3.4 3.5 4 4.1设备清洁完好，并挂好状态标识。 计量器具完好，性能与称量要求相符，有“校验合格证”并在检定有效期内。 班段长对本工序清场情况进行检查确认。 QA 确认符合生产要求后，准许生产。 生产操作过程 生产操作严格执行工艺规程、相关标准操作规程及各项指令。操作准确，严格复 核；操作人、复核人须对结果签名确认。各种物料的名称、批号、规格、数量等与 批生产指令、投料卡、批包装指令相符，物料外观性状符合规定；工器具的标识齐 备，内容完整，准确无误。4.2严格执行《安全管理规程》 。生产操作、物料交接要在班段长的监控下进行。因操 作不当造成的生产、 安全事故按 《生产事故管理规程》 相关处理规程规定进行处理。4.3生产过程的各关键工序进行物料平衡率计算，符合规定后转入下一工序。生产中 发现异常情况并存在质量隐患时，执行《偏差处理管理规程》 。4.4 5生产过程中如实、及时填写记录。按照《批生产记录管理规程》执行。每一生产阶段结束后，按《清场管理规程》进行清场，班段长检查合格后，由 QA 对 清场结果进行确认。6连续生产的工序按《交接班管理规程》执行*14.车间物料的管理规程 车间物料的管理规程* 车间物料的管理规程1 车间物料包括生产过程中使用的原辅料、包装材料、产生的中间产品、剩余物料、 零头物料。 2 2.1 物料的领用 车间班段长根据批生产指令提前 2 日填写 “需料付料单”上交至车间主任签字确 认。 2.2 领料员接到需料付料单后送至物资部库房，保管员按所需生产批量、理论量、需 要量、需料时间进行备料。 2.3 次日领料员应根据保管员填写的需料付料单，核对物料的品名、规格、数量及外 观质量，审核无误后在付料部分签字确认进行领料。 2.4 领用的物料应包装严密，标志明显，外包装层应标明品名，规格、生产厂家及批14号。 2.5 2.6 生产车间对所领物料的质量发生异议时由质量部门确认后可进行请验复检。 根据检验报告单，确认质量符合要求的物料，领入车间后须经 QA 检查并填写物料 进车间检查记录。 3 3.1 3.2 物料的放置 领回的物料存放在原辅料暂存间，并及时填写货位卡，使物、卡相符。 暂存间物料按品种、批号码放整齐。不同品种、批号之间有一定距离，并分别挂 上明显的物料状态标识。 3.3 物料暂存间要保持清洁，不得有散落的物料，并按相关清洁文件要求定期清洁。 进出站物料外皮应清洁、无浮尘，并有台帐。 3.4 3.5 称量后的物料应及时放回物料暂存间，并填写货位卡。 剩余物料连续生产时可放车间暂存，车间无相应储存条件的，应在当批使用后标 明品名、规格、使用数量、剩余数量、毛重、日期、操作人、复核人等内容放仓库 暂存，由仓库代保管。 3.6 本月无生产计划时，剩余物料退回仓库，剩余物料应封口严密，标明品名、规格、 使用数量、剩余数量、毛重、退回日期、操作人、复核人等内容，由专人退库，再 次启封使用时，应核对记录。 4 物料的使用 物料使用前应按《物料进出洁净区标准操作规程》进入洁净区。 物料使用时应核对品名、规格、批号；称量、计数时应执行双人复核。 各物料在关键工序流转前应进行物料平衡计算。明确平衡率的计算方法及根据验4.1 4.2 4.3证结果确定的平衡率。平衡率在允许范围之内，并经 QA 确认，可交下道工序；平衡 率超出范围，立即贴“待处理”标识，不能递交下工序，通知 QA，并按照《偏差处理管理 规程》执行。 5 5.1 车间生产过程中的剩余物料分合格与不合格两种情况。 每批次生产结束后，将合格剩余物料分类整理并包装，点清数量，贴上标签，按 要求进行处理。 5.2 合格的剩余物料与零头物料属同品种、同规格且连续生产时，结存至下一批继续 使用，外包装零头物料与同品种、同规格下一批号的产品组成有两个批号的合箱，15并统一至中型包装，作为下一批号的第一箱，且在批生产记录中注明。小型包装零 头物料(板或瓶)由班组长收集交车间统一管理。 5.3 不合格剩余物料分两类： 质量损坏：生产过程中发现及剔出的质量不合格的起始物料。 人为损坏：生产过程中因操作不慎造成质量损坏的起始物料和中间体。 5.3.1 质损剩余物料及时退库处理。 （包装材料当质量损坏物料数量小于或等于总量的 5‰时，车间及时销毁。当质量损坏物料数量超过总量的 5‰时按作退库处理；原 辅料在使用过程中，一旦发现质量问题，及时作退库处理。 5.3.2 5.3.3 人损物料及工序产生的不合格品按《不合格品管理规程》及时处理。 根据产品的不同要求，制订生产前小样试制制度，对制剂和原料药成品质量有影响的物料，在货源、批号改变时，应进行必要的生产前小样试制，确认符合要求 后，经有关部门审批，签署意见后才能投入生产。 6 6.1 6.1.1 6.1.2 毒、麻、精药品的领用、存放、使用的管理。 领用的管理 车间班段长根据批生产指令填写 “需料付料单”上交至车间主任签字确认。 领取毒、麻、精药品时由生产部长、物资部长、车间主任一同到车间进行限额发放检验合格的物料。 6.2 存放的管理 毒、麻、精药品进入车间后，存放于物料贮存间的物料存放柜内，物料存放间、6.2.1存放柜双人双锁管理。 6.2.2 6.3 6.3.1 车间准确填写货位卡，建立物料称量使用记录。 使用的管理 物料称量使用时必须对量器、衡器进行校正，并且检验合格证在有效期内。物料称量要双人复核，操作人、复核人均应在称量记录上签字，剩余的物料及时封口 贮存，在包装外注明使用日期、剩余数量、使用者签名。按物料在车间的贮存要求 进行贮存。 6.3.2 物料的使用必须按照投料卡数量投料，并准确记录使用情况。16*15.批号的管理规程 批号的管理规程* 批号的管理规程1 批号的含义 1.1 “批” ：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一 定数量的药品为一批。 1.2 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生 产历史。批号的划分应具有质量的代表性及可追踪性。 2 2.1 2.2 批号的划分原则 所有生产药品必须按规定划分批号。 批的划分原则见表 1表 1：批的划分原则 分 类 批 次 划 分 附 注使用多个过滤设备、 多台灌装设备， 经验 无 菌 药 品 以同一批原料在同一连续生产周期内生 粉针剂 产的均质产品为一批 者。 冻 干 粉 针 以同一批药液使用同一台冻干设备，在 剂 同一生产周期内生产的均质产品为一批 使用多台压片机、 填 非 无 菌 药 品 以灌装(封)前经最后混合的药液所生产 液体制剂 的均质产品为一批 能者。17大 、 小 容 以同一配液罐一次所配制的药液生产的 证具有同一性能者。 量注射剂 均质产品为一批 使用多台灭菌器， 经 验证确能达到同一 灭菌条件者。 使用多台灌装机， 经 验证确有同一性能固 体 、 半 在成型或分装前使用同一台混合设备， 充机、 包衣机等设备 固体制剂 一次混合量所生产的均质产品为一批 的， 经验证确有同一 性能者。 使用多台灌装机的， 经验证确有同一性3 3.1 4 4.1同一品种、规格的批号不得重复使用。 生产批号从每月的月初至月底按生产顺序编制。 生产批号的编制方法 固体、半固体制剂，液体制剂，粉针剂，冻干粉针剂的编制方法：年－月－流水 号 例：批号 ，即 2009 年 03 月第 10 批生产的产品批号。 例： 2 0 0 9 0 3 10 流水号 生产月份 生产年份4.5 4.6药品生产不得有混批现象。 批生产记录的每页应标明记录该批次的批号。*16.批指令的管理规程* 16.批指令的管理规程* 批指令的管理规程1 2 批指令包括：批生产指令和批包装指令。 生产调度根据月生产计划、销售及库存情况按技术部下达的产品工艺规程，拟定批 指令，生产部长批准执行；批指令拟定前应充分掌握物料到货、检验情况，以确 保指令顺利实施。 3 3.1 批指令内容至少包括： 批生产指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、生产批量、生 产日期、工艺规程编号、生产处方、物料名称、消耗定额、物料需求数量、指 令拟定人、拟定日期，指令批准人和批准日期。 3.2 批包装指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、待包装量、生 产日期、包装日期、包装规格、喷印参数、工艺规程编号、物料名称、消耗定 额、物料数量、指令拟定人、拟定日期，指令批准人和批准日期。 4 5 6 批指令应至少在生产前 2 天送交各车间。 由车间班段长根据批指令填写 “需料付料单”上交车间主任最终签字确认。 各车间在接到批指令后应充分掌握物料、人员、生产环境、设备等情况，以确保指 令顺利实施。 7 批指令一经下达，车间主任、工艺员、QA、各工序负责人应严密跟踪生产进度，及 时协调，出现异常情况及时反馈。188批指令单纳入批生产记录。*17. 洁净室(包括对洁净度有要求的空气)定期监测的基本要求* 洁净室(包括对洁净度有要求的空气)定期监测的基本要求*1 1.1 定义 洁净室(区)：需要对尘粒数和微生物数含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。 1.2 静态测试 ：洁净区净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净区内没有生产人员的情况下进行的测试。1.3 1.4动态测试：洁净区已处于正常生产状态下进行的测试。 是指 A 级、B 级、C 级洁净室(区)内药品和物料直接与空气接触的关键房间 ：关键操作间。如：注射剂的灌装、配剂、无菌分装间、轧盖间、无菌检查室、微生物检 查室等。 1.5 次关键房间：是指 C 级除关键房间以外的其他房间和注射剂 D 级洁净室(区)内主要操作房间的除关键房间外的其他房间。如：C 级称量室、工器具的洗涤、暂存间、存 放间等。注射剂 D 级洗瓶室、浓配室等 1.6 2 2.1 一般房间：是指洁净室(区)内，除关键、次关键房间外的房间。 洁净区洁净等级划分 A 级是指高风险操作区，如：灌装、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域 及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。 2.2 2.3 3 3.1 3.1.1 B 级指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级区所处的背景区域。 C 级和 D 级是指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。监测 温湿度 标准规定：洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，洁净室（区）温度为 18℃～26℃，相对湿度控制在 45%～65%。有特殊 要求车间如粉针分装车间 D 级区温度为 18℃～26℃， 相对湿度控制在 30%～60%； C 级区温度 18℃～24℃，相对湿度控制在 30%～45%。 3.1.2 3.1.3 洁净室的温湿度生产时每天至少记录两次，上午一次，下午一次。 设备计量人员每年至少组织校验一次监控系统的仪器设备。193.2 3.2.1静压差 标准规定：洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于 10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污 染和交叉污染。 3.2.2 3.2.3 产尘房间与相邻房间呈相对负压。 洁净区的静压差以微压差计显示，生产时每日至少记录两次，上午一次，下午一次。 （包括洁净区与室外，不同洁净级别间及所有有压差指示的房间） 。 3.2.4 3.2.5 3.2.6 测试时所有的空调系统和层流系统应处于连续的正常运行状态。 洁净室所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间。 当发现监测结果超出标准规定的范围时，应立即检查原因，必要时对空调系统进行调整。 3.3 3.3.1 换气次数 标准规定：A 级和 B 级层流系统风速为 0．36-0．54m／s； C 级区换气次数≥ 25 次数/小时；D 级区换气次数≥15 次数/小时。 3.3.2 ―― QA、QC 按以下规定定期监测。 车间换气次数测定周期为：关键房间每季度一次，次关键房间每半年一次，一般 房间每年一次。当测量风量降低至初始风量的 80%时，对该房间风量应每月进行 监测。 ―― 3.4 3.4.1 A 级微生物限度检查室、无菌检查室、库房取样间每三个月监测一次。 各级别空气悬浮粒子最大允许数 标准规定：见下表 悬浮粒子最大允许数／立方米（a） 洁净度级别 静态(b) ≥0．5 m(d) A级 B 级(c) C 级(c) D 级(c) 注：20动态(b) ≥5μm 1(e) 1(e) 00 ≥0．5μm(d)
3500000 不作规定(f) ≥5μm 1(a)
不作规定(f)(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空 气悬浮粒子浓度。应对 A 级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对 B 级区“动态”也进行频繁测定。A 级区和 B 级区空气总的采样量不得少于 1 米 ，C 级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟自净后，洁净 区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的 悬浮粒子动态测试结果应达到表中 A 级的标准。灌装时，产品的粒子或微小 液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合 标准。 (c)为了达到 B、C、D 级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设 备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B 和 C 级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。 (d)本 附 录 中 “ 静 态 ” 及 “ 动 态 ” 条 件 下 悬 浮 粒 子 最 大 允 许 数 基 本 上 对 应 于 ISO．5μm 悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于 5μm 的悬浮粒子，由于无法从统计意义上 证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成 1 个／米 3，但考虑到电子噪声、 光散射及二者并发所致的误报因素，可采用 20 个／米 3 的限度标准。在进行 洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 3.4.2 ―― QA、QC 按以下规定定期监测。 车间监测周期： 动态条件下：A、B 级关键房间每批进行频繁测试； 静态条件下：A、B、C 级关键房间每月测试 1 次；次关键房间、一般房间每季度 测试 1 次，并记录。更换高效过滤器之后必须检测。 ―― 3.5 3.5.1 QC 室微生物限度检查室、无菌检查室每周监测 1 次，取样间每月监测 1 次。 沉降菌监测 标准规定：见下表3静态： 洁净度级别 微生物（沉降菌）最大允许数 洁净度级别 微生物（沉降菌）最大允许数21个/皿 A、B 级 C级 动态： 浮游菌 洁净 级别 A级 B级 C级 D级 注： (a)表中各数值均为平均值。 Cfu／m3 &1 10 100 200 cfu／4 小时(b)个/皿 D级 10l 3沉降菌(φ90mm)表面微生物 接触碟(φ55mm) cfu／碟 5 指手套 cfu／手套 &1 5 -&1（单点总数≤1） 5（单点总数&8） 50 100&l 5 25 50(b)可使用多个沉降碟连续进行监控， 但单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。 4.3.5.2 ―― QA、QC 按以下规定定期监测。车间监测周期： 动态条件下，A、B 级关键房间每批连续进行测试。 静态条件下，A、B、C 级关键房间每月测试 1 次；次关键房间、一般房间每季度 测试 1 次，并记录。――QC 每次检查时对微生物限度检查室、无菌检查室进行动态监测，每周进行一次 静态监测 1 次，取样间每 1 个月监测 1 次。3.6 数。 3.7长期停运，须待车间熏蒸消毒后，监测其关键房间静态沉降菌。必要时监测尘粒洁净区更换高效过滤器后，应对其净化效果进行确认，检测尘粒数和该区域换气次数。 3.8 3.8.1 3.8.2 次。22人员检测： 每月轮流对进入 A/B 级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟法检测一次。 每季度轮流对进入 C、D 级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟法检测一3.8.3人员检测中使用接触法检测时被检查人员用拇指、食指、中指在培养基上按指 印，盖上平皿盖，交采样人员。检测时间应在前次手消毒后下次手消毒前进 行。3.8.4 4人员检测在关键操作完成后进行。以上监测结果必须符合规定，否则按《偏差处理管理规程》处理。*18. 生产过程监控管理规程 生产过程监控管理规程*1 1.1 QA 和班组长应按工艺规程中质量监控点对生产过程进行全面的质量监控。 开工前检查 生产过程中的监控内容： 开工前，检查生产现场环境卫生符合要求，无与本次生产无关的物料及文件，设备完 好且有设备完好状态标识；计量器具与称量范围相符且完好，并在有效期内；所有起 始物料均有合格报告单。符合要求时，准许生产，否则不准开工。 1.2 1.2.1 生产过程监控 QA/班组长对生产全过程按照质量监控点进行监控，认真做好过程检查并记录。对操作过程正确，生产过程无异常，物料平衡符合要求的中间产品准许流入下工序，否 则不准继续加工。 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.3 生产过程出现异常\偏差应按照《生产过程异常情况处理管理规程》或《偏差处 生产过程中所有容器和主要设备均有状态标识，标明运行状态、内容物。 生产过程中记录与现场是否相符，记录是否及时。 生产过程中的环境监测按《洁净室环境、人员监测管理规程》执行。 生产结束检查 理管理规程》进行处理。检查生产区环境、设备、容器具是否清洁，是否清除上次生产所用的文件、物料。经检 查符合规定后在清场记录上签字，并填写《清场合格证》 ，将正本发给本工序人员，副 本放入门口插袋中。*19. 偏差处理管理规程* 偏差处理管理规程*1 1.1 1.2 1.3 1.4 偏差范围 物料平衡率超出规定范围； 生产过程时间控制超出工艺规定范围； 生产过程工艺条件发生偏移、变化； 生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；231.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 2 2.1产品质量(含量、外观因工序加工)发生偏移； 。 跑料； 标签使用数、剩余数、残损数之和与领取数发生差额； 起始物料质量发生偏移； 更换新包材后不再使用的包装材料。 生产过程中的一切异常；偏差分类 微小偏差 不会对产品质量产生影响，可以继续生产，属微小偏差。2.2严重偏差 导致整批产品返工或回收处理，属严重偏差。2.3重大偏差 造成重大经济损失，导致整批产品报废或销毁，属重大偏差3偏差处理原则 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。 确认不影响产品质量的情况下进行返工或采取补救措施。 确认不影响产品质量的情况下采取再回收，再利用措施。 确认可能影响产品质量的情况下销毁。 出现偏差的批次应按照《风险评估管理规程》进行潜在风险评估。3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 4 4.1偏差处理程序 当出现偏差时，发现人立即上报部门主管及质量管理部，由部门主管和质量管理 部 QA 人员对偏差进行分析，采取初步处理措施，并填写偏差处理单交 QA 室主 任。4.2 4.2.1 ―― ―― 4.2.2QA 室主任接受《偏差处理单》后，按以下程序处理： 按顺序将《偏差处理单》编号。 起始物料《偏差处理单》按 Q―XX（年后两位）---XXX（流水号）编号。 生产过程《偏差处理单》按 S―XX（年后两位）---XXX（流水号）编号。 QA 室主任对偏差发现部门提出措施进一步调查核实，并将调查情况和处理措施 填写于《偏差处理单》上。244.3 《偏差处理单》交生产副总\生产部长、物资部长、技术部长、质量管理部长审核， 签字后交技术副总终审，最后交偏差处理部门负责人。重大偏差应组织以上相 关人员深入调查处理。 4.4 偏差处理部门负责人按批准的措施组织实施，并将处理情况填写于《偏差处理单》 上，交 QA 人员。 4.5 4.6 QA 人员对偏差处理经过确认后，将确认结果填写在《偏差处理单》上。 起始物料《偏差处理单》一份交偏差发现部门，一份交偏差处理部门，一份 QA 存 档；生产过程《偏差处理单》附一份于批生产记录中，一份交 QA 存档。 4.7 5 QA 室主任应组织对发生偏差的产品进行潜在质量风险评估。 相关事宜 若调查发现有可能与本批次前后生产批次的产品有关联，则必须立即通知质量管 理部，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。 6 偏差处理的统计、汇总、分析、评价 质量管理部每年对偏差进行一次全面回顾，对《偏差处理单》进行统计、汇总、 分析、评价，以反映生产和质量管理体系水平。20. 车间清洁卫生监控管理规程1 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 2 2.1 2.2 2.3 3 开工前检查 每一批产品生产开始前，其人、机、料、环境均须符合卫生标准。 QA/班组长按相应的卫生管理规程进行检查。 检查操作者工装穿戴整齐、干净，无化妆、无佩戴饰物等。 所用设备清洁卫生符合《清场管理规程》要求。 待加工物料外包装清洁，堆放整齐。 操作室内地面、台面无积水，门窗、墙面、天花板卫生符合要求。 生产区无与本批产品生产无关的物料、文件。生产过程中的检查 直接接触物料的公用器具使用前必须清洁消毒。 易产尘的操作间开启捕吸尘装置，避免粉尘飞扬，并与相邻房间呈相对负压。 各纯化水用水点取水前应放水 3 分钟。 生产结束后或换品种、批号前检查。253.1每一品种/每一批号生产结束或一阶段生产结束后，由清洁者按批准的《清场管理 规程》要求进行清洁或清理。3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.3.5QA /班组长按如下程序进行检查。 所用设备、物料盛装容器、运送工具等卫生符合《清场管理规程》要求。 已加工完毕的物料外包装清洁，封装严密，堆码整齐。 工作室内台面、门窗、墙面、顶棚清洁符合《清场管理规程》要求。 已清除本次生产所用的物料、文件。 以上检查各项内容均符合《清场管理规程》要求，无上次生产遗留物后，QA/班 组长在生产记录上签字。4QA 定期对洁净区操作室做沉降菌、尘埃粒子监控检查，按《洁净室环境、人员监测 管理规程》全面监测洁净度，其测定结果应分别符合 A 级、B 级、C 级及 D 级洁净 度标准，否则按《偏差处理管理规程》执行。*21. 质量事故管理规程* 质量事故管理规程*1 产品质量事故的定义与划分 产品质量事故指从物料采购到药品生产、贮存、流通、使用各环节中各种因素造 成影响产品内、外质量指标的后果，或对人体健康会造成危害的结果。 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 重大产品质量事故 生产过程中因质量问题造成成品整批或数批报废。 销售过程中，产品效期内因质量问题造成整批或数批退货。 药品监督管理部门、药检机构经检验（送检、抽检）判定为不合格的。 因混药、异物混入或因用户投诉中已被确认的质量问题，严重威胁用药安全或 已造成医疗事故者。 1.2.5 公司内贮存不当造成整批或数批霉变、虫咬，不能使用（包括成品、半成品、 原辅料、中药材、提取物） 。 1.2.6 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 因产品质量问题造成直接经济损失 5000 元以上者。 1.1一般产品质量事故 因产品质量问题造成直接经济损失 5000 元以下者。 因混药、异物混入、差错或其它质量问题，但未影响用药安全和造成医疗事故。 混药（指在产品出厂前发现并杜绝，未流入市场） 。26―― ―― ―― 1.3.4 ―― ―― ―― ――不同品种的成品或半成品相混 同品种不同规格、批号的成品或半成品相混 不合格品混入合格品 差错（指在产品出厂前的某个环节发现并杜绝） 。 因计算错误、领发料、投料错误，造成经济损失 检验工作中错检、漏检、错判等 药品包装中印错、贴错、装错、多装、少装等 异物混入指成品中混入昆虫、鼠类、金属、玻屑、泥土、黑点、纤维、毛发、胶 囊壳等异物2 2.1 2.2产品质量事故的处理原则 任何时候都应坚持预防第一，避免质量事故的发生。 任何产品质量事故发生后，必须坚持“三不放过原则” ，即“不查清原因不放过” 、 “事故责任者和周围群众没受到教育不放过”“不定出防止再发生的改进措施不 、 放过”的原则，认真进行分析处理。2.3 2.4 2.5 2.6任何产品质量事故处理后都应对责任人进行培训并考核。 任何产品质量事故都必须制订改进措施。 产品质量事故一切调查、处理过程都必须有详细的记录。 调查及整改方案（措施）的制订及审批应在六个工作日内完成，质量事故的处理 方案（措施）的执行及确认应在三个工作日内完成。3 3.1产品质量事故处理程序 事故现场的紧急处理 事故发现者或事故发生部门应立即采取补救措施，防止事故蔓延扩大。 凡不能或不知道采取何种补救措施时，应立即向上级请示，按下达指令处理。 发生重大质量事故时，技术副总、质量管理部长及有关部门负责人应到现场指 挥抢救，必要时设警戒线。3.1.1 3.1.2 3.1.33.1.4 3.2 3.2.1事故发现者或事故发生部门有义务保护现场，提供有关凭据。 产品质量事故的确认 质量事故发生后，发生事故的部门负责人应立即口头向质量管理部门报告事故 情况。尽快填写《产品质量事故调查处理报告》 。质量管理部门应在 2 小时内27上报技术副总和总经理，并立即组织召开质量分析会部署调查。 3.2.2 质量管理部长亲自或委派人员到现场进行事故再确认后，在《产品质量事故调 查处理报告》上填写事故性质和采取的补救措施，该行动应在事故发生后 12 小时内完成。 3.3 产品质量事故的调查 质量管理部长组织有关部门展开事故调查，并审查批记录以及与本批相关的其 它批次情况，视情况而定，复检同批留样，通常还应考虑以下方面： 3.3.1 ―― ―― ―― ―― ―― 3.3.2 ―― ―― ―― ―― 3.3.3 ―― ―― ―― ―― ―― 3.3.4 ―― ―― ―― ―― 人的因素 培训状况 业务水平 操作技能 身体状况 其它 设备的因素 运行状况 记录 选型与安装 其它 物料的因素 品种、数量、规格、批号的准确性 原料、提取物、半成品的检验情况 工艺用水的质量控制 物料供应商的质量审计 其它 环境的因素 温度、湿度、压差 洁净度 环境卫生学指标 清场及清洁情况283.3.5 ―― ―― ―― 3.3.6 ―― ―― ―― ―― ―― 3.4 3.4.1系统（工艺）的因素 SOP 的正确性 工艺规程的正确与可行性 工艺布局的合理性 外部产品质量事故调查，在进行上述调查时还应调查以下方面 有质量问题的药品复验 药品使用者情况 销售记录 经销单位同批产品质量情况 法定药检机构的咨询与仲裁 产品质量事故处理措施的制订及审批 事故调查完毕，应填写《产品质量事故调查处理报告》 ，写明事故原因、损失价 值、调查情况等，调查应在 3 个工作日内完成。3.4.2经质量管理部长确认，根据具体情况决定是否送相关部门审核，若需要，相关 部门应在 1 个工作日内填写意见后交回质量管理部长。3.4.3质量管理部长汇总相关意见及调查情况，填写处理意见及采取的措施（包括对 相关责任人员的处罚及培训）送交技术副总及总经理审批（总经理应在质量 管理部长送交《产品质量事故调查处理报告》后的第 2 天内完成审批，交回 质量管理部长） 。3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3产品质量事故处理措施的实施及确认 质量管理部长将《产品质量事故调查处理报告》送交处理（执行）部门的主管。 处理部门在执行决策的过程中，部门负责人及 QA 应对其过程进行确认。 决策执行完毕，处理部门应在《产品质量事故调查处理报告》相应栏中填写执 行结果，并由本部门负责人签名，交回 QA。3.5.4QA 室主任应对执行结果进行确认，将《产品质量事故调查处理报告》存档，并 复印一份给事故发生部门。3.5.5 3.6 3.6.1质量事故中出现的不合格品按照《不合格品管理规程》处理。 相关责任人员的处罚及培训、考核 相关责任人员的处罚29――由办公室根据《产品质量事故调查处理报告》的处理意见发布对相关责任人员的处罚通知。 ―― ―― 3.6.2 ―― 案。 ―― 由质量管理部对相关责任人员进行考核，并有考核记录。经考核合格允许继续上 岗，不合格者继续培训，至培训考核合格为止。 3.7 3.7.1 产品质量事故处理结果的评估及资料存档 由质量管理部长对所有重大产品质量事故的调查、确认、处理、责任人员培训 过程进行评估，并形成评估报告，递交技术副总和总经理。同时评估报告同 《产品质量事故调查处理报告》一起作为资料存档。 3.7.2 质量管理部对质量事故定期（每年一次）进行评估，并形成评估报告，递交技 术副总和总经理。同时评估报告同评估相关一般产品质量事故的《产品质量 事故调查处理报告》一起作为资料存档。 由相关责任人员所属部门负责人将处罚决定通知责任人员。 涉及罚款由财务部按相关规定办理。 相关责任人员的培训、考核 由事故发生部门组织对相关责任人员进行培训，并将培训记录纳入个人培训档*22. 生产过程异常情况处理管理规程* 生产过程异常情况处理管理规程*1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 异常情况的处理 温度、湿度、压差、风速异常，尘埃粒子数、沉降菌数超标。 检查每个高效过滤器有无泄漏，送风量，压差有无问题。 检查清洁、消毒是否按操作程序执行，消毒效果有无问题。 检查人员、设备、物料等有无污染情况。 检查空调系统有无问题，有无蒸汽泄露。 当高效过滤器有泄漏时，应进行修补，当不能修补时应进行更换，并对洁净室 重新清洁、消毒处理。重新测定温度、湿度、压差、风速、尘埃粒子数、沉降 菌数。 1.2 1.2.1 1.2.2 停电或空调突然出现故障停机。 暂停生产，及时反馈。 现场处理30――当注射剂车间停电或空调突然出现故障停机时，如果停机时间未超过 15 分钟， 可在故障排除后自净 30 分钟后，根据生产现场情况，用 75%乙醇对生产现场、 设备重新擦拭，对物料采取相应措施后继续生产。如停电或空调停机时间超过 15 分钟，停止生产并填写《车间内信息反馈单》 ，根据《车间内信息反馈单》的 批示对剩余物料进行处理，清场。――当其它车间停电或空调突然出现故障停机时，如停机时间未超过 30 分钟，可在 来电或空调修好后，根据生产现场情况，用 75%乙醇对生产现场、设备重新擦拭， 对物料采取相应措施后继续生产。如停电或空调停机时间超过 30 分钟，停止生 产，并填写《车间内信息反馈单》 ，根据《车间内信息反馈单》的批示对物料进 行处理，清场。1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3当过滤药液时滤材被破坏 将已过滤灌装完毕的药品单独灭菌、灯检、检验，确认合格后方可包装。 将已过滤未灌装的药液回流至配液罐中。 对药液过滤、灌装系统重新清洁，重新更换滤材，并重新对过滤的药液检查可 见异物合格后，方可继续灌装。1.4 1.4.1送汽管路突然出现故障而停汽 当突然停汽时，应立即关闭总汽阀，当停汽时间不超过 30 分钟时，送汽后应对 物料重新按工艺配制。1.4.2当灭菌工序灭菌时突然停汽，应立即关闭总汽阀，打开排汽阀，当压力降至零，温度降至 40℃以下时，打开柜门，将药品拉出灭菌柜，当停汽时间不超过 30 分钟时， 送汽后应对药液重新按工艺灭菌，并对此锅药单独灯检、检验、包装并做好记录。 1.4.3 当停汽时间超过 30 分钟时，应填写《车间内信息反馈单》 ，根据批示对此锅药进行处理。 2 异常情况停产后，开产前需认真进行消毒、清场。*23. 不合格品管理规程 不合格品管理规程*1 1.1 1.2 QC 检验结论为不合格的起始物料的处理程序 QC 以签有“不合格”结论的检验报告单通知有关部门（物资部、质量管理部） 。 QA 持不合格检验报告单去库房监督仓库人员将不合格品移入不合格品库区，悬挂 红色不合格状态标识，并登记台帐。311.3 2物资部确认后，按照销毁程序进行销毁或领出作退货，并记录。QC 检验结论为不合格的外包装材料的处理程序 部分不合格的外包装材料 物资部填写《偏差处理单》提出是否可挑选处理的意见，按规定送相关部门签2.1 2.1.1署意见，处理意见经批准后 QA 监督库房人员在每一个包装的封口处贴上黄色标签 并注明“待挑选” 。 2.1.2 负责挑选人员按批准意见以领料单形式申请领料（同时出示批准后的《偏差处理单》，库房收到领料单后将物料出库。组织挑选后通知库房重新接收。挑出的不 ） 合格品由组织挑选人员直接贴不合格品标签并填写品名、 编码及数量等内容后入不 合格品区。仓库人员按不合格品标签内容登记台帐。挑选过程中 QA 人员应监督检 查是否按偏差处理要求执行。 2.1.3 2.2 挑选后的外包装材料 QC 重新取样进行检验。 整批不合格的外包装材料：接到不合格报告单后，仓库保管员应立即组织将该批 物料移入不合格品区，并悬挂不合格状态标识。不合格的外包材应在 QA 监督下销 毁并记录，禁止退货。 3 3.1 3.2 4 4.1 4.2 5 发料过程中出现不合格品的处理程序 将不合格品送往仓库接收后放入不合格品区。登记台帐。 按照销毁程序执行销毁。 QC 检验后样品的处理程序 暂存于 QC 室内固定地点贴有红色标签的容器中。 按销毁程序执行销毁。 生产车间使用过程中不合格品的处理程序 5.1 生产车间生产使用过程中出现整件包装材料存在质量问题时，上报质量管理部，由质量管理部安排 QC 进行现场复验，若结论可用则继续使用，若不可用则由车间在每 个包装上贴一不合格品标签，注明品名、规格、编码、数量等内容后直接送交库房不 合格品区。数量在货位卡上记录，不在批生产记录上反映，物资部以不合格的检验通 知单为依据下帐。 5.2 生产车间生产使用过程中出现非整件包装材料存在问题时，车间在生产结束后计数退入库不合格品区，车间在批包装记录上反映其数量。325.3生产车间生产过程中原辅材料若有问题时执行 《偏差处理管理规程》 按照偏差处 ，理程序进行处理。 5.4 6 6.1 6.1.1 6.1.2 每月统一在 QA 监督下销毁。 生产中的正常剔除品的处理程序 正常剔除品包括 配剂超滤后剩余截留液。 灌装生产过程中，装量不合格、泡头、炭化，封口、轧盖不良的不合格品。装量检查时剔除品、不能灌装的管道内药液等。 6.1.3 6.1.4 6.2 7 7.1 7.2 7.3 8 8.1 8.2 9 9.1 9.2 灯(目)检松盖、破瓶、有异物、坏盖、装量不合格的不合格品。 包装过程中挑出的破瓶、坏盖的不合格品，包材打印不合格的。 每批生产结束后在 QA 监督下计数销毁，并填写销毁记录。 生产过程中产生的不合格半成品处理程序。 生产过程产生不合格半成品时应及时将不合格半成品单独隔离，进行标识； 将不合格转移至不合格品室，并登记不合格品台帐； 按照《偏差处理管理规程》进行处理。不合格成品的处理程序 出现不合格成品时应及时将不合格成品移入不合格品区，进行标识； 按照《偏差处理管理规程》进行偏差调查及处理。 试机废物料（材料试机） 依据试机通知单所安排的试机计划，由车间在试机前领入试机材料。 生产车间进行试机， 将试机废物料收集集中放置于垃圾袋中并贴上不合格品标签， 注明废物料名称、数量。9.3试机完毕，将带印刷文字的废物料及产生的空白产品送入不合格品间；剩余材料若须继续使用退回仓库保管，否则一并送入不合格品间；非印刷废物料则以生产垃圾处 理。 9.4 9.5 9.6 仓库根据不合格品登记台帐并将废物料贮存于不合格品间。 该不合格品应在 3 天内进行销毁。 不合格品的销毁方式根据实际情况确定，有焚烧、碾碎等。*24. 无菌产品微生物控制管理规程 无菌产品微生物控制管理规程*331 1.1投料前控制 注射剂产品原料提取物（提取液）在投料前必须检查微生物限度，检查结果有效期 为 10 天，十天之内按照检查结果投料，超出效期，必须重新检查，合格后才可投料。2 2.1半成品控制 小容量注射剂半成品 取样：车间 QA 人员在灌封结束后，随机从各台灌封机最后灌出产品中抽取规定数2.1.1量未灭菌产品，请验微生物限度。并填写样品请验单。 2.1.2 取样量及合格标准： 序号 1 2 3 4 5 2.1.3 2.1.4 2.2 2.2.1 产品名称 双黄连注射液 刺五加注射液 血塞通注射液 注射用血塞通专用溶剂 黄芪注射液 总取样量 55 支 55 支 55 支 55 支 55 支 合格标准 ≤2 个/55 支 ≤2 个/55 支 ≤2 个/55 支 ≤2 个/55 支 ≤2 个/55 支样品检验：应用薄膜过滤法按照微生物限度检查法检查、计数。 结果判定：样品微生物数量为 2 个或以下。判定合格，否则判定为不合格。 冻干粉针剂半成品 取样：车间 QA 人员在除菌过滤后，取半成品药液 300ml，请验微生物限度，并填写请验单。 2.2.2 2.2.3 3 3.1 3.2 取样量及合格标准：取样量 300ml，合格标准：微生物不得检出。 结果判定：样品微生物未检出，判定合格，否则判定为不合格。产品处理： 检测合格样品对应批次产品，按照产品放行程序正常出厂。 检测不合格样品对应批次，作为不合格产品禁止出厂，按照不合格产品处理程序销毁处理。25.半成品取样标准操作规程 半成品取样标准操作规程1 1.1 1.2 1.2.1 半成品取样时做好如下工作： 根据检验量计算取样量。取样量至少为一次全检量的 3 倍。 准备取样器、样品盛装容器、辅助工具（均为清洁用具） 。 取样器：液体半成品直接在取样口取样，如需直接在配液罐中取样，则用不锈34钢取样器取样；固体半成品用不锈钢探子、不锈钢勺取样。取样器应作消毒处理， 还应准备消毒乳胶手套。 1.2.2 样品盛装容器：液态用锥形瓶盛装；固态用具有封口装置的无毒塑料袋、塑料瓶。如作卫生学检验的样品，其盛装容器应经消毒灭菌。 2 2.1 到规定地点取样。 处于配液罐中待检的药液应要求混匀；对于固态半成品要核对外包装完整性，无 破损，无污染，核对《请验单》内容与实物标记是否相符。 2.2 按取样原则随机抽样，不同品种、规格的药液、药粉等不能同时用同一取样器取 样。 2.3 有洁净级要求的半成品取样应在与生产要求相适应的环境中取样，操作时注意按 无菌操作取样。 2.4 如需在灌封工序取样做微生物限度时，如无特殊规定，则在灌封即将结束时随机 抽取已灌封产品。 3 3.1 3.2 取样程序 打开待检半成品的取样阀或盛装容器。 药液放入洁净的锥形瓶中做好标记；取浸膏粉、药粉样品时，戴好乳胶手套，用 经消毒的探子取样，或用不锈钢取样器取上、中、下三点取样，放在洁净的塑料瓶 内，封口，做好标记。 3.3 微生物限度检查：用已灭菌的取样器在包件的不同部位按无菌操作法取样，放在 经灭菌消毒的容器内，封口，作好标记。 4 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 取样结束后关好取样阀或封好已打开的样品容器或包件，做好记录。 器皿、器具的清洗 用饮用水洗净。 用适宜的毛刷沾洗衣液反复清洗。 用饮用水冲干净，使之清洁光亮。 用纯水冲洗三遍。 洁净后的器皿应不挂水珠。 用于无菌取样的取样器具，先执行上述清洗程序，然后灭菌。 干燥后的器具包好存放于专用柜或盒中保存。无菌采样器具按无菌要求存放于专35用柜中保存。再使用时如超过规定存放时间，应重新洗涤干燥。26. 成品取样标准操作规程1 QA 填写成品《请验单》《请验单》内容包括品名、批号、规格、送检数量（见附表） ， 等。 2 2.1 取样原则 最终灭菌小容量注射剂异常毒性及理化项（除必须灯检全部结束后检验的项目） 在每批药品灭菌后随机抽取检验量 3 倍量的样品；可见异物、不溶性微粒及装量项 在灯检结束后现场随机抽取检验量 3 倍量的样品。 2.2 最终灭菌小容量注射剂热原项检验在每批药品灭菌后，按照灭菌锅次，在最后一 锅中冷点抽取检验量 3 倍量的样品。无菌检验按照锅次在冷点取样，分锅检验。 2.3 非最终灭菌无菌分装注射剂、非最终灭菌无菌冻干粉针注射剂所取的样品应包括 最初灌装的产品及灌装过程中发生较大偏差后的产品。 2.4 2.5 片剂、胶囊剂在内包结束后随机抽取样品进行理化项和微生物限度检验。 口服液体制剂微生物限度、 理化项在每批灭菌后按锅次随机取样， 抽取的样品应具 有代表性，并可供一次全项检验量。 3 3.1 取样、检验 QA 核对状态标记，应为黄色待验标识，无误后随机取样，样品连同《请验单》一 起送交 QC 室。 3.2 取样结束，填写取样记录。27. 制药用水取样标准操作规程制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加 剂。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。 1 1.1 饮用水取样 饮用水每年分别在 6-7 月和 9-10 月间取公司饮用水进水口水样委托市卫生检验检 测中心全检。 2 2.1 纯化水 取样人员按取样程序进入取样点。362.2 2.3 2.4取样地点：制水岗位和车间使用点，按工艺用水取样点编号做好记录。 取样用具: 1500ml 磨口瓶（化学部分） ，500ml 磨口瓶（微生物限度检验） 。 取样时将取样口的阀门打开，让纯化水流 3 分钟后，将取样容器冲洗 3 次，进行 取样，取样后立刻盖好瓶塞。在同一水源，同一个时间采取几个水样时，用作 微生物检验的水样应避免被污染。2.5 2.6取样量：化学取样不少于 1000ml, 微生物限度检验不少于 400ml。 每次取样后，在取样瓶外应贴上标签，内容包括品名、取样地点、水点编号、取 样时间、取样人。2.7水样取回，应当立即进行检验，一般从取样到检验不应超过 2 小时。条件不允许 立即检验时，应冷藏保存，但不能超过 6 小时。做好检验记录。检验报告单一 式两份。分别送交车间或制水站一份、质量管理部存档一份。2.8检验不合格时开具《内信息反馈单》反馈质量管理部，质量管理部按《偏差处理 管理规程》执行。3 3.1 3.2 3.3注射用水取样 取样人员按取样程序进入取样点。 取样地点：制水岗位和车间使用点，按工艺用水取样点编号做好记录。 取样用具：酒精灯、打火机和消毒棉球、镊子、1500ml 磨口瓶（化学部分） ，500ml 磨口瓶（微生物限度检验） 。3.4带上述适宜器具到取样地点，先用酒精火焰灼烧管口或用消毒棉球擦试管口周围 消毒。排水 3 分钟后取样。开塞后快速取水后塞上塞子，用作微生物学检查。在同 一水源， 同一个时间采取几个水样时， 用作微生物检验的水样应避免采样点被污染。3.5 3.6取样量：化学取样不少于 1000ml, 微生物限度检验不少于 400ml。 每次取样后，在取样瓶外应贴上标签，内容包括品名、取样地点、水点编号、取 样时间、取样人。3.7水样取回，应当立即进行检验，一般从取样到检验不应超过 2 小时。条件不允许 立即检验时，应冷藏保存，但不能超过 6 小时。做好检验记录。检验报告单一式两 份。分别送交车间或制水站一份、质量管理部存档一份。3.8检验不合格开具《内信息反馈单》反馈质量管理部，质量管理部按《偏差处理管 理规程》执行。3728. 洁净区浮游菌测试标准操作规程5.1 方法概述： 本测试方法收集悬浮在空气中的活微生物粒子，通过专门的培养基，在适宜的生 长条件下繁殖到可见的菌落数。并以此来评定洁净室（区）的洁净度。 5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.3 5.3.1 所用的仪器和设备 采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器。 恒温培养箱必须定期对培养箱的温度计进行定检。 培养皿一般采用Ф90mm×15mm 的硼硅酸玻璃培养皿。 培养基普通肉汤琼脂培养基，其配制方法见附件 A 测试步骤 测试前仪器、培养皿表面必须严格消毒。 采样器进入被测房间前先用消毒房间的消毒剂灭菌，用于 100 级洁净室的采 样器宜一直放在被测房间内。 5.3.1.2 5.3.1.3 用消毒剂擦净培养皿的外表面。 采样前，先用消毒剂消毒采样器的顶盖、转盘以及罩子的内外面，采样结束， 再用消毒剂轻轻喷射罩子的内壁和转盘。 5.3.1.4 采样口及采样管，使用前必须高温灭菌。如用消毒剂对采样管的外壁及内壁 进行消毒时，应将管中的残留液倒掉并晾干。 5.3.1.5 采样者应穿戴与被测洁净区域相应的工作服， 在转盘上放入或调换培养皿前， 双手用消毒剂消毒。 5.3.2 狭缝式采样器的采样程序 仪器经消毒后先不放入培养皿，开动真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸 发，时间不少于 5min，并调好流量、转盘转速。 5.3.2.2 5.3.2.3 关闭真空泵，放入培养皿，盖上盖子后调节采样器缝隙高度。 置采样口于采样点后，依次开启采样器、真空泵，转动定时器，根据采样量 设定采样时间。 5.3.3 5.3.3.1 5.3.3.2 培养 全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。 在 30℃～35℃培养箱中培养，时间不少于 48h。385.3.1.15.3.2.15.3.3.3每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。可每批选定 3 只培养 皿作对照培养。5.3.4菌落计数 用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用 5～10 倍放大镜检查， 有否遗漏。5.3.4.15.3.4.2 落计数。 5.3.5若平板上有 2 个或 2 个以上的菌落重叠，可分辨时仍以 2 个或 2 个以上的菌注意事项 使用前仔细检查每个培养皿的质量，培养基及培养皿有变质、破损或污染的5.3.5.1 不能使用。 5.3.5.2 5.3.5.3 5.3.5.4采取一切措施防止采样管的污染和其他人为对样本的污染。 对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。 由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔 细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落或培养基沉淀 物的区别，必要时用显微镜鉴别。5.4测试状态 浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）温、湿度须达到规定的要求，静压 差、换气次数、空气流速必须控制在规定值内。5.4.15.4.2 5.4.3浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）已经过消毒。 测试状态有静态和动态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告 中注明测试状态。5.5 5.5.1 5.5.2 5.6测试人员 测试人员必须穿戴符合环境级别的工作服。 静态测试时，室内测试人员不得多于 2 人。 测试时间 对单向流，测试应在净化空调系统正常运行不少于 10 min 后开始。 对非单向流，测试应在净化空调系统正常运行不少于 30 min 后开始。5.6.1 5.6.2 5.7 5.7.1浮游菌浓度计算 采样点数量及其布置395.7.1.1最少采样点数目 浮游菌测试的最少采样点数目分为日常监测及环境验证两种情况，见表 1。 表1 最少采样点数目 洁 面 m2净度 C级别 D积 A、B 验证 &10 2～3 4 8 16 40 80 160 监测 1 2 3 4 ― ― ― 验证 2 2 2 4 10 20 40 监测 1 1 1 1 ― ― ― 验证 2 2 2 2 3 6 13 监测 ― ― ― ― ― ― ―≥10～&20 ≥20～&40 ≥40～&100 ≥100～&200 ≥200～&400 400注：1）表 1 中的面积，对于单向流洁净室（包括层流工作台） ，指的是送风口 表面积，对于非单向流洁净室，指的是房间面积。 2）日常监测的采样点数目由生产工艺的关键操作点来确定。 ―― ―― 对 A、B 级洁净操作区域，可在离药物敞开口处 30cm 处设测点，每班一次。 对 C 级洁净工作区域（如药物开口工作区）可在工作面处设测点，每班一次。 采样点的位置：采样点位置可以同悬浮粒子测试点。5.7.1.2 ―― ―― ―― ――工作区测点位置离地 0.8～1.5m 左右（略高于工作面） 。 送风口测点位置离开送风面 30cm 左右。 可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。 采样点布置的规则见附录 B（标准的附录） 。 最小采样量 采样量根据日常检测及环境验证定，每次最小采样量见表 2。 表2 最小采样量 采样量，L/次 洁净度级别 日常监测 A、B 级405.7.1.3环境验证 1000600C级 D级 5.8 采样次数 每个采样点一般采样一次。 5.8.1 采样注意事项400 0500 1005.8.1.1对于单向流或送风口，采样器采样管口朝向应正对气流方向；对于非单向流， 采样管口向上。5.8.1.2 5.8.1.3 5.9 记录布置采样点时，至少应离开尘粒较集中的回风口 1m 以上。 采样时，测试人员应站在采样口的下风侧。测试报告中应记录房间温度、相对湿度、压差及测试状态。 5.10 5.10.1 5.10.2 结果计算 用计数方法得出各个培养皿的菌落数。 每个测点的浮游菌平均浓度的计算，见式（1） 。 ????? （1） ????平均浓度（个/m3）= 菌落数 采样量例 1：某测点采样量为 400L，菌落数为 1，则： 1 平均浓度= 0.4 =2.5 个/m3例 2：某测点采样量为 2m3，菌落数为 3，则： 3 平均浓度= 2 =1.5 个/m3 5.11 结果评定 用浮游菌平均浓度判断洁净室（区）空气中的微生物。 5.11.1 限。 5.11.2 若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，则必须对此区域先行消毒，然后重 新采样两次，两次测试结果必须合格。 6 6.1 附件 附件 A：培养基的准备及灭菌41每个测点的浮游菌平均浓度必须低于所选定的评定标准中关于细菌浓度的界6.1.1培养基的准备 培养基应购买省药检所以上国家认可的培养基。6.1.2 6.1.2.1 6.1.2.2培养基平皿的制备 将Ф90mm 的培养皿置于 121℃湿热灭菌 20min 或 160℃干热灭菌 2h。 将培养基加热熔化，冷至 45℃时，在无菌操作要求下将培养基注入培养皿，每皿约 15mL。 6.1.2.3 待琼脂凝固后，将培养基平皿倒置于 30℃-35℃恒温培养箱中培养 48h，若培 养基平皿上确无菌落生长，即可供采样用。 6.1.2.4 6.2 制备好的培养基平皿宜在 2℃-8℃的环境中存放。附件 B：采样点布置洁净室和洁净区采样点的布置力求均匀，避免采样点在某局部区域过于集中，某局部区 域于稀疏。下列采样点布置的图示可作参考。29. 洁净区沉降菌测试标准操作规程1 方法概述： 本测试方法采用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基 平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培 养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净室（区）的 洁净度。422 2.1 2.2 2.3 2.4 3 3.1所用的仪器和设备 高压消毒锅使用时应严格按照仪器说明书操作。 恒温培养箱必须定期对培养箱的温度计进行定检。 培养皿一般采用Ф90mm×15mm 的硼硅酸玻璃培养皿。 普通肉汤琼脂培养基，其配制方法见附件 A 测试步骤 采样方法 将已制备好的培养皿，按洁净室沉降菌采样点布置图的要求放置，打开培养皿 盖，使培养基面暴露 30 分钟（静态） ，再将培养皿盖盖上后倒置。动态监测可 使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。3.2 3.2.1 3.2.2培养 全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。 在 30℃-35℃培养箱中培养，时间不少于 48h。 每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。可每批选定 3 只培养皿 作对照培养。3.2.33.3菌落计数 用肉眼直接计数，标记或在菌落计数器上点计，然后用 5-10 倍放大镜检查，有3.3.1 否遗漏。 3.3.2 计数。 4 4.1 4.2 4.3 4.4若培养皿上有 2 个或 2 个以上的菌落重叠，可分辨时仍以 2 个或 2 个以上菌落注意事项 测试用具要作灭菌处理，以确保测试的可靠性，准确性。 采取一切措施防止人为对样本的污染。 对培养基、培养条件及其他参数做详细的记录。 由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观 察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落与培养基沉淀物的区 别，必要时用显微镜鉴别。4.5 5采样前仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质，破损或污染的应剔除。测试规则435.1沉降菌测试前，被测试洁净室（区）的温湿度须达到规定的要求，静压差、换气 次数、空气流速控制在规定值内。5.1.2 5.1.3沉降菌测试前，被测试洁净室（区）已经过消毒。 测试状态有静态和动态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告 中注明测试状态。5.2 5.2.1 5.2.2 5.3测试人员 测试人员必须穿戴符合环境洁净度级别的工作服。 静态测试时，室内测试人员不得多于二人。 测试时间 对单向流，测试应在净化空调系统运行不少于 15min 后开始。 对非单向流，测试应在净化空调系统正常运行不少于 30min 后开始。5.3.1 5.3.2 5.4 5.4.1 ――沉降菌计数 采样点数目及其布置 最少采样点数目如下表面 m2积 A 2-3 5 8 16 50 B洁 净 度 级 别 C 2 2 2 5 10 D 2 2 2 2 3&10 ≥10-&20 ≥20-&50 ≥50-&100 ≥100-&2002-3 5 8 16 50注：表中的面积，对于单向流洁净室，是指送风面面积。对于非单向流洁净室是指房 间的面积。 ―― 在满足最少测点数的同时，还宜满足最少培养皿数见下表 洁净度级别 A、B C D44所需Ф90mm 培养皿数（以沉降 30 分钟计） 14 2 2――采样点的布置 工作区采样点的位置离地 0.8m-1.5m 左右（略高于工作面） 。 可在关键设备或关键工作活动范围处增加采样点。 采样点位置的详细规则见附件B。 ―― 5.5 房间采样点超过 10 个点，每 7 天对所有采样点轮流监测一次。 记录 监测记录中应记录房间温度、相对湿度、测试状态。 5.6 5.6.1 5.6.2 结果计算 用计数方法得出各个培养皿的菌落数。 平均菌落数的计算，见式（1） 。 M1+M2+…+Mn 平均菌落数 M= -----------………..(1) n 式中：M M1 M2 Mn n 5.7 平均菌落数； 1 号培养皿菌落数； 2 号培养皿菌落数； n 号培养皿菌落数； 培养皿总数。结果评定标准： 静态： 微生物（沉降菌）最大允许数 洁净度级别 个/皿 A、B 级 C级 动态： 浮游菌 洁净 级别 A级 Cfu／m3 &1 cfu／4 小时(b)微生物（沉降菌）最大允许数 洁净度级别 个/皿 D级 10l 3沉降菌(φ90mm) 接触碟(表面微生物 55mm) 5 指手套 cfu／手套 &1cfu／碟 &1（单点总数≤1）45&lB级 C级 D级 注：10 100 2005（单点总数&8） 50 1005 25 505 -(a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控， 但单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。 5.7.1 5.7.2 洁净室（区）内的平均菌落数必须低于所选定的评定标准。 若某洁净室（区）内的平均菌落数超过评定标准，则必须对此区域先进行消毒， 然后重新采样两次，测试结果均须合格。 6 6.1 6.1.1 附件 附件 A：培养基的准备及灭菌 培养基的准备 培养基应购买省药检所以上国家认可的培养基。 6.1.2 6.1.2.1 6.1.2.2 培养基平皿的制备 将Ф90mm 的培养皿置于 121℃湿热灭菌 20min 或 160℃干热灭菌 2h。 将培养基加热熔化，冷至 55℃时，在无菌操作要求下将培养基注入培养皿，每皿约 15mL。 6.1.2.3 待琼脂凝固后，将培养基平皿倒置于 30℃-35℃恒温培养箱中培养 58h，若培 养基平皿上确无菌落生长，即可供采样用。 6.1.2.4 6.2 注：制备好的培养基平皿宜在 2℃-8℃的环境中存放。附件 B：采样点布置 洁净和洁净区采样点的布置力求均匀，避免采样点在某局部区域过于集 中，某局部区域过于稀疏。下列采样点布置图示可作参考。4630. 洁净区悬浮粒子测试标准操作规程1 1.1 测试方法 方法提要 本测试方法采用计数浓度法，即通过测定洁净环境内单位体积空气中 含大于或等于某粒径的悬浮粒子数，来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度 等级。 1.2 1.3 1.3.1 测试仪器：尘埃粒子计数器。 操作步骤 仪器开机接通电源，预热 10 分钟至稳定后，将采样管接入仪器自净口，仪器开 始自净至悬浮粒子数为零。 1.3.2 2 2.1 采样管口置采样点采样时，在确认计数稳定后方可开始连续读数。测试规则 测试条件：洁净室（区）的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应（温度 控制在 18℃--26℃，相对湿度控制在 45%--65%之间为宜） 。2.2测试状态47有静态测试和动态测试。 静态测试时，室内测试人员不得多于 2 人。测试报告见洁净区悬浮粒子监测记录。 2.3 2.4 测试时间 A、B 级洁净区测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于 15min 后开始 C、D 级测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于 30min 后开始。 3 3.1 悬浮粒子计数 采样点数目及其布置 悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺 关键操作区设置。 3.2 悬浮粒子洁净度测试的最少采样点数目见下表 面 m2积 A 2-3 5 8 16 50洁 净 度 级 别 B 2-3 5 8 16 50 C 2 2 2 5 10 D 2 2 2 2 3&10 ≥10-&20 ≥20-&50 ≥50-&100 ≥100-&200注：表中的面积，对于单向流洁净室，是指送风面面积。对于非单向流洁净室是指房 间的面积。 3.3 3.3.1 3.3.2 采样点的位置 采样点一般在离地面 0.8m 高度的水平面上均匀布置。 采样点多于 5 点时，也可以在离地面 0.8m―1.5m 高度的区域内分层采样，但每 层不少于 5 点。 3.4 3.4.1 采样点的限定 对任何小洁净室或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于 2 个，总采样次 数不得少于 5 次。每个采样点的采样次数可以多于1 次，且不同采样点的采样次 数可以不同。 3.4.2 3.5 采样点分布：按《洁净区沉降菌测试标准操作规程》中附录 B 设定。 采样量：不同洁净度级别每次最小的采样量见下表48采样量，L/次 洁净度级别 ≥0.5μm A、 B C D 3.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 4 采样注意事项 采样管口宜向上。 布置采样点时，应避开回风口。 采样时，测试人员应在采样口的下风侧。 5.66 2.83 2.83 ≥5μm ---8.5 8.5结果计算 悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算：4.1采样点的粒子浓度 CI =C0 * …………… (1)式中：CI -----某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3； C0-----某一采样点的粒子浓度（仪器读数） ，粒/L； 4.2 采样点的平均粒子浓度 C1+C2+…+CN A＝ ---------------…………… (2) N 式中：A-----某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3； Ci-----某一采样点的粒子浓度（i=1,2，…，N） ，粒/ m3； N-----某一采样点上的采样次数，次。 4.3 平均值的均值 A1+A2+…+AL M＝ -----------………………… (3) L 式中：M-----平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m3； Ai-----某一采样点的平均粒子浓度（i=1,2，…，L） ，粒/ m3；49L-----某一洁净室（区）内的总采样点数，个。 4.4 标准误差： 2 2 2 （A1 ? M） + A2 ? M） + ? ? ? + AL ? M） （ （ SE = …………（5） L （L ? 1 ） 3 式中：SE―平均值均值的标准误差， 粒/m 置信上限： UCL=M+t×SE………………………………………（5） 式中：t―95％置信上限的分布系数，见下表： UCL―平均值均值的 95％置信上限， 采样点数 L t 2 6.31 3 2.92 5 2.35 5 2.13 粒/m34.56 2.027 1.958 1.909 1.86&9 ――注：当采样点数多于 9 点时，不需计算 UCL。* 5 结果评定 判断悬浮粒子洁净度级别应依据下述条件： 5.1 5.2 5.3 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限，即 Ai ≤级别界限。 置信上限必须低于或等于规定的级别界限，即 UCL≤级别界限。 评定标准见下表 悬浮粒子最大允 洁净度级别 静态(b) ≥0．5 m(d) A级 B 级(c) C 级(c) D 级(c) 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空 气悬浮粒子浓度。应对 A 级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对 B 级区“动态”也进行频繁测定。A 级区和 B 级区空气总的采样量不得少于 1 米 3，C 级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟自净后，洁净50许数／立方米 动态(b) ≥5μm 1(e) 1(e) 00（a）≥0．5μm(d)
3500000 不作规定(f)≥5μm 1(a)
不作规定(f)区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的 悬浮粒子动态测试结果应达到表中 A 级的标准。灌装时，产品的粒子或微小 液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合 标准。 (c)为了达到 B、C、D 级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设 备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B 和 C 级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。 (d)本 附 录 中 “ 静 态 ” 及 “ 动 态 ” 条 件 下 悬 浮 粒 子 最 大 允 许 数 基 本 上 对 应 于 ISO．5μm 悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于 5μm 的悬浮粒子，由于无法从统计意义上 证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成 1 个／米 3，但考虑到电子噪声、 光散射及二者并发所致的误报因素，可采用 20 个／米 3 的限度标准。在进行 洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 6 填写测试记录，并附上打印记录。3}