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吉西他滨联合奥沙利铂和强的松治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤20例报告
□ 陆文斌 金建华 杨玉薇 王芳 李献文 张华 顾小燕
摘　要:目的观察低剂量吉西他滨24小时持续静脉滴注联合奥沙利铂、强的松（GPP方案）治疗复发性及难冶性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的近期疗效。方法20例复发性及难治性NHL患者，应用GPP方案，即：Gem 120mg／m^2，24小时持续静脉滴注，d1.8，L—OHP 80mg／m^2，静脉滴注，d1.8；PDN60mg／m^2，口服，d1～5；21d为1周期，完成2周期以上者做疗效评价。结果20例患者中，CR6例，PR8例，NC3例，PD3例，总有效率（CR＋PR）为70％。结论GPP方案治疗复发性及难治性NHL的近期疗效满意，毒性反应可耐受。
作者单位：213002 江苏常州,江苏大学附属武进医院肿瘤科【关键词】& 复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 gpp方案 联合化 吉西他滨 奥沙利铂 强的松
&&& 非霍奇金淋巴瘤(nhl)是一种常见的恶性肿瘤,目前常规采用以chop方案(环磷酰胺750mg/m2静脉注射，d1；长春新碱1.4mg/m2静脉注射，d1；阿霉素40mg/m2静脉注射，d1；强的松100mg/d，口服，d1～5。每三周重复)为主的综合治疗，患者经过联合化疗后部分可达到完全缓解,但仍有部分患者治疗无效或缓解后很快复发。目前复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗仍是临床上的一个难题。因此,寻找更有效的治疗方案就成为目前研究的热点。本科自2002 年4月～2006年4月采用低剂量吉西他滨(gemcitabine,gem)24小时持续静滴联合奥沙利铂(oxaliplatin,l?ohp)、强的松(prednisone,pdn) 组成的gpp联合化疗方案治疗20例复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤患者,取得了比较好的近期效果,报告如下。
&&& 1& 资料与方法
&&& 1.1& 一般资料
&&& 全组20 例中，男12 例，女8 例；中位年龄44岁(25～76岁)。全身功能状态评分按karnofsky&s评分在60分以上，均有可测量病灶。常规行骨髓穿刺活检及乳酸脱氢酶(ldh)检测。肝、肾、心脏功能基本正常，全部病例均经病理确诊为中、高度非霍奇金淋巴瘤。其中b细胞性15例，t细胞性5例。临床分期(ann arbor):ⅲa期4例,ⅲb期6例,ⅳa期6例,ⅳb期4例。20例中骨髓浸润4例，ldh升高16例。复发组14例，难治组6例。复发是指chop方案化疗2周期以上达到完全缓解(cr)，并且持续应用至6～8周期后停药，停药至少1个月后复发。难治是指:(1)在治疗的任何时间都未达到(2)在治疗过程中或达到部分缓解(pr)后疾病进展;(3)在达到cr的第1个月内早期复发。
&&& 1.2& 治疗方法
&&& 所有患者均经颈内静脉穿刺留置arrow导管。应用gpp方案，即：gem120mg/m2，24 h持续静脉滴注，d1、8，l?ohp80mg/m2，静脉滴注，d1、8；pdn60mg/m2，口服，d1～5；21d为1周期。每例患者至少连用2个周期。化疗期间均给予格拉司琼、胃复安止吐治疗，化疗后白细胞<3.0&109／l者均给予g?csf促中性粒细胞生长,并且在下一疗程化疗一结束即给予g?csf预防白细胞下降。2例ⅳ级血小板减少者给予重组人白介素?11（迈格尔）治疗，并各予输血小板10u。每次化疗前检查血常规、肝功能(含ldh)、肾功能及心电图，化疗前后进行b超或ct及详细的体格检查。完成2周期以上者做疗效评价。
&&& 1.3& 疗效标准及毒性评价
&&& 疗效以临床物理检查、影像学检查以及骨髓细胞学检查结果为依据(每2周期后评价疗效时作胸腹部ct检查),按who标准分为完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、稳定(sd)和进展(pd)四类。毒副反应按who标准,分为0、ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ度。
&&& 2& 结果
&&& 2.1& 近期疗效
&&& 20例患者中,完全缓解(cr)6例(30%),部分缓解(pr)8例(40%),稳定(sd)3例,进展(pd)3例，总有效率(cr+pr)为70%。
&&& 2.2& 毒副反应
&&& 毒副反应主要为骨髓抑制,其中白细胞下降ⅰ度5例,ⅱ度4例,ⅲ度2例，ⅳ度1例;贫血ⅰ度1例,ⅱ度2例,ⅲ度1例;血小板下降ⅰ度6例,ⅱ度3例,ⅲ度2例,ⅳ度2例。其他毒性反应有胃肠道反应ⅰ度5例,ⅱ度2例,ⅲ度1例。肝功能损害ⅰ度2例,ⅱ度1例(为乙肝病毒携带者)。肢端感觉异常ⅰ度5例，ⅱ度3例。因采用颈内静脉穿刺留置arrow置管后再进行化疗，故无一例发生静脉炎。另有轻度耳鸣1例。无尿素氮及肌酐的升高。无过敏反应及死亡者。
&&& 3& 讨论
&&& chop方案作为化疗药物治疗nhl的经典组合被临床广泛采纳,但也只有50%～60%的患者能够获得完全缓解,且其中一半病例会复发。对于复发患者往往采取加大药物剂量和增加药物组合的补救性化疗方案，如promace?cytabom、m?bacod等，其治疗难治性和复发性的进展型非霍奇金淋巴瘤完全缓解率为20%～40%,但获得长时间的缓解不超过10%[1]。
&&& 由于本组复发的非霍奇金淋巴瘤患者都已经用chop方案化疗了6～8个疗程，肿瘤细胞对上述药物产生了不同程度的耐药，蒽环类药物的心脏毒性又限制其在进一步的化疗中使用更大剂量来克服肿瘤细胞的耐药性。所以，我们采用与chop不同类别的药物吉西他滨(gem)低剂量24小时持续静滴联合奥沙利铂(l?ohp)、强的松(pdn)组成的gpp联合化疗方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者。
&&& 在恶性淋巴瘤的化学治疗方案中,抗代谢药阿糖胞苷常参与其中，而吉西他滨是阿糖胞苷新一代的嘧啶类似物,具有广谱抗肿瘤活性,属抗代谢类抗癌药,主要作用于s期细胞，抑制dna合成，引起细胞凋亡。1998年bernell等[2]用盐酸吉西他滨单药治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤,化疗1～2周期后,有1例完全缓解,2例部分缓解并稳定2～3个月,提示盐酸吉西他滨在此种疾病治疗中有前景。zinzani等[3]将吉西他滨用于复发及难治的皮肤t细胞淋巴瘤，结果cr 11.5%，pr 59%。cr和pr中位持续时间分别为15个月和10个月。治疗均可以良好耐受，未发生严重的血液和非血液系统毒性。
&&& 常规剂量的吉西他滨对nhl有效，降低剂量后是否同样有效呢？答案是肯定的。吉西他滨在细胞内酶的作用下转化为吉西他滨一磷酸盐(dfdcmp),吉西他滨二磷酸盐(dfdcdp),吉西他滨三磷酸盐(dfdctp),其中后两者为代谢活性产物。吉西他滨转变成dfdctp的代谢过程受脱氧嘧啶激酶限制,这个激酶在吉西他滨低浓度时已经达到饱和状态,因此常规用法(30分钟高浓度输注)并不能提高其代谢成dfdctp的速率,这就为本文降低吉西他滨浓度但延长了输注时间提供了理论依据。国外i、ii期临床试验已经评价了低剂量吉西他滨延长输注时间治疗恶性肿瘤的可行性及有效性[4,5]。国内王丽等[6]采用健择低剂量持续输注方法治疗7例晚期恶性肿瘤病例,有效率为50%。
&&& 奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药,与前者相比,同为铂类抑制dna合成的抗癌药,但结构上存在差异,抗癌谱不完全相同,在体外及活体内的临床研究表明奥沙利铂对多种肿瘤有显著抑制作用[7,8]。值得一提的是l?ohp对非霍奇金淋巴瘤(nhl)的疗效。据germann等报道[9],22例复发难治的nhl患者中,应用l?ohp治疗后总有效率为40%(cr 1例,pr 8例),中位缓解期长达27个月(5～44个月)。
&&& 强的松(prednisone)属中效糖皮质激素,具有抗炎、免疫抑制及抗过敏活性;对淋巴细胞性白血病及淋巴瘤具有溶淋巴作用,为细胞周期非特异性药物,使淋巴细胞脂肪水解,阻止脂肪酸再酯化利用,导致细胞内脂肪酸堆积,引起细胞核破裂、细胞解体[10],在nhl的治疗中起着重要的作用。
&&& 吉西他滨联合顺铂、强的松(简称gpp方案)治疗复发难治的nhl国内外近来常见报道。waters等[11]在2004年asco会议报告了以吉西他滨联合甲基强的松龙和顺铂作复发性hd和nhl的解救治疗，4周重复，共6个疗程。结果cr 7例，pr 21例，nr 7例，pd 2例，orr达76%。中位随访时间10.6个月,中位ttp 6.2个月,中位os 25.8个月。马树东等[1]报道用gdp方案治疗复发难治性nhl患者有效率为73.3%。万莉娟等[12]报道用gdp方案治疗复发难治性nhl患者总有效率为75%。
&&& 吉西他滨联合奥沙利铂、强的松治疗复发难治的nhl国内外罕见报道，而且低剂量吉西他滨24小时持续静滴联合奥沙利铂、强的松治疗复发难治的nhl国内尚未见报道。本研究用奥沙利铂替代顺铂，是因为奥沙利铂较顺铂抑制dna作用强,与dna结合速率更快,且结合更牢固,有更强的细胞毒作用,与ddp无交叉耐药性,ddp治疗失败者用奥沙利铂仍有效,并与吉西他滨有协同增效作用[13],且无肾毒性。本组采用低剂量吉西他滨(gem)24小时持续静滴联合奥沙利铂(l?ohp)、强的松(pdn)组成的gpp联合化疗方案治疗20例复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤患者，cr 6例，部分缓解8例，总有效率(cr+pr)为70%，主要毒副反应为骨髓抑制，以白细胞和血小板下降为主，ⅲ＋ⅳ度白细胞下降3例(15%);ⅲ＋ⅳ度血小板下降4例(20%),无明显肝肾毒性，副反应可耐受。本组患者ldh水平治疗后较治疗前明显下降，根据血清ldh的动态变化，可以知道ldh能够作为nhl患者疗效及预后判断的一项可靠参考指标，而且血清ldh水平的测定简单易行，适合在各级医院开展，值得临床推广。根据本组观察结果,我们认为,gpp方案可考虑作为复发性及难治性nhl患者的一线治疗方案。
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金月芽期刊网 2017注射用盐酸吉西他滨,抗肿瘤药,齐鲁制药(海南)有限公司
注射用盐酸吉西他滨
Gemcitabine
Hydrochloride
注册分类：
化学药品第6类
储藏要求：
密闭，常温（10-30℃）保存
有效期限：
1支/小盒；30支/箱
注射用盐酸吉西他滨说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
　　　通用名称：注射用盐酸吉西他滨
　　　英文名称：Gemcitabine Hydrochloride for Injection
　　　汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Jixitabin
　　　本品主要成份：盐酸吉西他滨
　　　化学名称为：(+)2&#39;-脱氧-2&#39;2&#39;-二氟胞嘧啶盐酸盐
化学结构式：
　　　分子式：C9H11F2N3O4&HCl
　　　分子量：299.66
　　　辅料名称：甘露醇、醋酸钠。
　　　本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
【适应症】
本品可用于治疗以下疾病：
　　　局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；
　　　局部晚期或已转移的胰腺癌。
　　　（1）0.2g（以吉西他滨计）；（2）1.0g（以吉西他滨计）。
【用法用量】
　　　剂量
　　　成人：
　　　非小细胞肺癌
　　　单药治疗：
　　　吉西他滨的推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30分钟。每周给药1次，治疗3周后休息1周。重复上述的4周治疗周期。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
　　　联合治疗：
　　　吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：3周疗法和4周疗法。
　　　3周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1250mg/m2，静脉滴注30分钟。每21天治疗周期的第1天和第8天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
　　　4周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30分钟。每28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
　　　胰腺癌
　　　吉西他滨推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30分钟。每周1次，连续7周，随后休息1周。随后的治疗周期改为4周疗法：每周1次给药，连续治疗3周，随后休息1周。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
　　　毒性监测和根据毒性进行的剂量调整
　　　因非血液毒性进行的剂量调整
　　　使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾功能的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。通常，对于除恶心/呕吐外的严重（3或4级）的非血液学毒性，应停止吉西他滨治疗或由医生判断减量治疗。根据临床医生的意见可考虑停止治疗直至毒性反应消失。
　　　对于顺铂、卡铂和紫杉醇在联合给药时的剂量调整，请参照相关产品的说明书。
　　　因血液学毒性进行的剂量调整
　　　治疗周期开始
　　　对于所有适应症，每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血小板和粒细胞计数检查。在每个治疗周期开始前，患者的粒细胞绝对计数应不少于1,500（&106/L），且血小板计数需达到100,000（&106/L）。
　　　治疗周期内
　　　治疗周期内吉西他滨的剂量调整应该根据下面的表格进行：
吉西他滨单独用药或与顺铂联合用药治疗非小细胞肺癌和胰腺癌时，治疗周期内的剂量调整
粒细胞绝对计数
（&106/L）
血小板计数
（&106/L）
吉西他滨标准剂量的百分比
＞1，000&&&&&&&&&&&&&&且
500-1，000&&&&&&&&&&&&或&&&
50,000-100,000
＜500&&&&&&&&&&&&&&&&&或&
*在该治疗周期内，在粒细胞绝对计数未恢复到至少500（&106/L），血小板计数未恢复到至少50,000（&106/L）时，不能恢复治疗。
吉西他滨联合紫杉醇治疗乳腺癌时，治疗周期内的剂量调整
粒细胞绝对计数
（&106/L）
血小板计数
（&106/L）
吉西他滨标准剂量的百分比
&1，200&&&&&&&&&&&&&&且
1,000-＜&1,200&&&&&&&&或&&&
50,000-75,000
700-＜1,000&&&&&&&&&&&&&且
＜700&&&&&&&&&&&&&&&&&或&
*在治疗周期内不能恢复治疗，下一周期的第1天，若患者粒细胞绝对计数达到至少1，500（&106/L），血小板计数达到100,000（&106/L），可开始治疗。
　　　对于所有适应症，按血液学毒性对相继的下一治疗周期进行的剂量调整
　　　出现下列血液学毒性时，吉西他滨的剂量应当减少至最初治疗周期使用剂量的75%。
&粒细胞绝对计数＜500&106/L 持续5天以上
&粒细胞绝对计数＜100&106/L 持续3天以上
&发热性中性粒细胞减少症
&血小板＜25,000&106/L
&由于毒性治疗周期延迟一周以上。
　　　给药方法
　　　吉西他滨在输液期间耐受性很好，给药方便。如果发生外渗，应立即停止输液，更换血管重新开始输液。给药后应对患者进行密切观察。若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。
　　　制备 处置和其它操作特别注意事项
　　　操作
　　　制备和处置输液时，必须阅读细胞抑制剂的常规操作安全注意事项。应在安全箱中处理输液，穿着防护服和佩戴防护手套。如果没有安全箱还应佩戴防护面罩和防护眼镜。
　　　如果所制备溶液与眼睛接触，可能引起严重的刺激，应立即用水彻底冲洗眼睛。如果持续刺激，应咨询医生。如果溶液溅到皮肤上，应用水彻底冲洗。
　　　重新溶解（和进一步稀释，如适用）操作指导
　　　浓度为9mg/mL（0.9%）的氯化钠注射液（不含防腐剂）是唯一被允许用于重新溶解吉西他滨无菌粉末的溶液。根据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓度不应超过40mg/ml。如果重新溶解溶液浓度大于40mg/ml，可能会导致药物溶解不完全，应该避免。
　　　1．重新溶解及进一步稀释静脉滴注用吉西他滨时应无菌操作。
　　　2．重新溶解时，将5mL浓度为9mg/mL（0.9%）的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到0.2g规格的小瓶中或将25mL浓度为9mg/mL（0.9%）的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到1g规格的小瓶中。重新溶解后溶液的总体积分别是 5.26mL（0.2g规格）或26.3mL（1g规格）。溶解后得到吉西他滨的浓度是38mg/mL，计算时包括了瓶中冻干粉的所占的体积（0.2g规格为0.26ml，1g规格为1.3ml）。震摇至溶解。可以用9mg/mL（0.9%）无菌无防腐剂的氯化物注射液进一步稀释。重新溶解的溶液是澄清无色至淡黄色的液体。
　　　3. 注射用药品溶液在使用前需检查是否存在不溶性颗粒物和是否褪色。如果发现有颗粒物，则不能使用。
任何未使用过的产品或废弃物都应根据当地要求处置。
　　　特殊人群
　　　肾或肝功能损伤患者
　　　对于肝或肾功能不全的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量（见【注意事项】和【药代动力学】）。
【不良反应】
　　　临床研究资料：
　　　血液和淋巴系统：
　　　由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，贫血、白细胞减少症和血小板减少症都有可能出现，在给予吉西他滨治疗之后。发热性中性粒细胞减少症也常有报告。
　　　胃肠系统：
　　　肝功能异常非常常见，但是往往只是轻度和非进展性的，因肝功能异常而导致治疗终止的情况罕见。
　　　恶心和恶心伴有呕吐非常常见。极少需要减少药物剂量，并且很容易用抗呕吐药物控制。
　　　腹泻和口腔炎也经常被报告。
　　　生殖-泌尿系统：
　　　轻度蛋白尿和血尿非常常见。
　　　皮肤和附属器官：
　　　皮疹非常常见，且经常与瘙痒相关。皮疹通常是轻度的。脱发（通常是轻度脱发）也常有报告。
　　　呼吸系统：
　　　呼吸困难常有报告。静脉滴注吉西他滨后发生支气管痉挛的报告不多。如果已知患者对吉西他滨高度过敏就不应该再给予此药。
　　　目前有关间质性肺炎的报告不多。
　　　全身：
　　　流感样症状非常常见。发热、头痛、寒战、肌痛、乏力和厌食都是最常见的症状。咳嗽、鼻炎、不适和出汗也常有报告。发热和乏力也常常是单独出现的症状。
　　　超敏性：严重过敏反应的报告非常罕见。
　　　放射毒性已有报告（见【药物相互作用】）。
　　　亦常见嗜睡的不良反应报道。
　　　心血管系统：
　　　水肿/周围性水肿的报告非常常见。少数病例报告出现了低血压。有的研究报告有心肌梗死。
　　　上市后资料：
　　　呼吸系统：
　　　与吉西他滨治疗相关的肺部症状或者严重肺部症状（如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征（ARDS））报告很少。这些肺部症状的病因目前尚不清楚。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。
　　　生殖-泌尿系统：
　　　在接受吉西他滨治疗的患者中，很少出现类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现。若有微血管性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素水平、肌酐水平、尿素氮或乳酸脱氢酶水平升高，应立即停药。即使停药，患者的肾功能损伤也可能为不可逆的，因此应该给予透析治疗。
　　　心血管系统：
　　　心衰的报告非常罕见。曾有过心律失常，特别是室上性心律失常的报告。
　　　血管：
　　　与外周性血管炎和坏疽相关的临床表现报告非常罕见。
　　　皮肤和附属器官：
　　　严重的皮肤反应，包括剥脱性皮炎和大疱性皮疹的报告非常罕见。
　　　有报告经连续的放射治疗和吉西他滨治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病症。
　　　肝胆系统：
　　　肝功能指标增加，包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、&-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶和胆红素水平的升高的报告罕见。
　　　损伤、中毒和病程中出现的并发症：
　　　曾有过放射记忆反应的报告。
　　　- 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者。
　　　- 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。
　　　- 在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。
【注意事项】
　　　延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。
　　　血液学毒性
　　　吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血。
　　　患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证实有药物引起的骨髓抑制剂时，应暂停化疗或修改治疗方案（见【用法用量】）。然而，骨髓抑制持续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。
　　　停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应当谨慎。与其它的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
　　　肝功能不全
　　　给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能不全恶化。
　　　应定期对患者进行肾和肝功能（包括病毒学检查）的实验室评价。
　　　由于没有从临床研究中获得关于这些患者群明确剂量推荐的充分信息，因此，对于有肝功能不全或肾功能损伤的患者，应该慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量。（见【用法用量】）。
　　　同步放化疗
　　　同步放化疗（放化疗一起应用或者不同治疗间的间隔&7天）：已报告有毒性反应发生（详细信息和推荐剂量见【药物相互作用】）。
　　　放疗的同时给予1000mg/㎡的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。
　　　如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。
　　　活疫苗
　　　不推荐接受吉西他滨治疗的患者使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。
　　　心血管系统
　　　由于吉西他滨可引起心脏和/或心血管病症，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他滨时要特别谨慎。
　　　与吉西他滨相关的肺部症状，有时甚至是严重肺部症状（如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征（ARDS））有所报告。这些症状的病因尚不清楚。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。
　　　肾脏
　　　在使用吉西他滨的患者中少见有类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现（见【不良反应】）。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如伴有血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。停药后，患者肾功能损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。
　　　生育能力
　　　在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少（请见临床前安全性数据）。因次，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治疗后6个月不要生育，而且由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治疗前保存精子。
　　　规格为0.2g/瓶的吉西他滨中含有钠3.5mg（&1mmol），患者应考虑控制钠摄入。
　　　规格为1g/瓶的吉西他滨中含有钠17.5mg（&1mmol），患者应考虑控制钠摄入。
　　　对驾驶和操纵机械的影响
　　　尚未进行关于吉西他滨对驾驶和操纵机械影响的研究。但已有报告显示吉西他滨可引起轻到中度困倦，特别是在用药期间引用酒精类饮料。因此患者在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到鉴定已不再倦怠。
　　　不相容性
　　　除了[制备处置操作特别注意事项]中规定的药品外，本品不得和其它药品混合。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　　妊娠
　　　尚未有足够的数据确立吉西他滨在妊娠妇女中的安全性。动物实验表明具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。根据动物实验结果和吉西他滨作用机制，妊娠期妇女应避免应用吉西他滨，除非有明确的必要性。应告知女性在吉西他滨治疗期间避免妊娠，一旦怀孕，应立即通知其主治医生。
　　　哺乳期
　　　尚不明确吉西他滨是否可从乳汁分泌，其对哺乳期幼儿的不良反应不能排除。在接受吉西他滨治疗期间必须停止哺乳。
【儿童用药】
　　　由于没有充分的数据支持儿童用药的有效性及安全性，因此不推荐将吉西他滨用于18岁以下的儿童。
【老年用药】
　　　年龄在65岁以上的患者对吉西他滨的耐受性良好，除了对所有患者推荐的剂量调整外，没有证据显示有必要对老年患者进行特别的剂量调整。
【药物相互作用】
　　　未进行特别的相互作用研究。（见【药代动力学】）
　　　放射治疗
　　　同步放化疗（放化疗同时应用或者不同治疗间的间隔&7天）-与这种多学科综合治疗有关的毒性取决于许多不同的因素，其中包括吉西他滨的剂量、吉西他滨的给药频率、放射治疗的剂量、放疗采用的技术、靶组织和靶体积等。临床前研究和临床研究显示，吉西他滨具有放疗增敏作用。在一单项研究中，非小细胞肺癌患者在连续6周内同时接受剂量为1，000mg/m2的吉西他滨治疗和胸部治疗性放疗，观察到患者出现严重的、具有潜在致命性的粘膜炎，特别是食道炎和肺炎，正在接受大剂量放疗的患者尤其如此[中位治疗量4,795cm3]。此后进行的研究表明，在了解可预测毒性的情况下，进行放疗的同时给予相对低剂量的吉西他滨治疗是可行的。例如在一项非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究中，在6周的时间里同时给予了剂量为66Gy的胸部放疗、吉西他滨（600mg/m2，4次）和顺铂（80mg/m2，2次）联合治疗。目前尚未在全部肿瘤类型中确定用吉西他滨与放疗同时应用的最佳安全治疗方案。
　　　非同步放化疗（间隔&7天）‐数据分析显示，在放疗前后7天以上的时间里应用吉西他滨治疗，不会使毒性增加，但可能出现放射记忆反应。研究资料显示，吉西他滨治疗应在放疗急性反应好转以后或者放疗结束至少1周之后才能进行。
　　　目前已有靶组织出现反射损伤的报告（如，食道炎、大肠炎和肺炎），这些损伤与患者放疗时同时或不同时应用的吉西他滨相关。
　　　其它
　　　由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的风险，因此，不推荐使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗，特别是对免疫抑制患者。
【药物过量】
　　　对吉西他滨过量尚无解毒剂。Ⅰ期研究中有几例患者接受吉西他滨隔周单次静脉滴注给药5700mg/m2，输注时间30分钟以上，所观察到的主要毒性反应包括骨髓抑制、感觉异常、严重皮疹等。临床一旦怀疑有过量情况，应对血液学指标进行适当的监测，必要时对患者进行支持治疗。
【临床试验】以下临床试验资料均来自国外临床资料。
　　　乳腺癌：
　　　来自一项多国家参与的Ⅲ期随机临床研究（529例）结果支持吉西他滨联合紫杉醇治疗曾接受过蒽环类抗生素辅助或新辅助化疗的乳腺癌患者，有临床禁忌者除外。吉西他滨为1250mg/ m2，第1、第8天使用，21天为一周期；紫杉醇175 mg/ m2，在每周期第1天吉西他滨前使用。紫杉醇单药对照组为175 mg/ m2，第1天使用，21天为一周期。
　　　吉西他滨联合紫杉醇治疗组与紫杉醇单药治疗组比较，疾病进展时间和总缓解率具有统计学意义的改善，见表1和图1。此外，吉西他滨组中位生存分析有生存延长趋势。
　　　表1吉西他滨联合紫杉醇对比单药紫杉醇治疗乳腺癌
吉西他滨紫杉醇
中位年龄（年）
转移性疾病
基线a评分&90
肿瘤累及部位数
1-2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&56.6%&&&&&&&&&&&&58.8%
&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&43.4%&&&&&&&&&&&&41.2%
既往曾接受蒽环类化疗
中位值（，）
疾病进展时间b
中位时间（，）（月）
0.650（，&）
总缓解率c（，）
　　a Karnofsky 体力状态评分
　　b 基于ITT人群
　　c 研究者和独立评审委员会根据既定的评价方法作出综合评价
　　　图1：吉西他滨联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗乳腺癌研究的疾病进展时间Kaplan-Meier曲线（N=529）
　　　非小细胞肺癌（NSCLC）：
　　　两项随机临床研究（共657例患者）结果支持应用吉西他滨联合顺铂一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
　　　吉西他滨联合顺铂对比顺铂：第一项在欧洲、美国、加拿大进行的临床研究，共治疗了522例不能手术的ⅢA、ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌患者。吉西他滨1000mg/ m2，第1,8,15天给药；顺铂100mg/ m2，第1天给药，每28天为一周期；单药顺铂为100mg/ m2，第1天给药，每28天为一周期。主要的观察终点为生存。患者的情况见表4。两组患者的组织学分布不平衡，顺铂组有48%而吉西他滨组37%的患者为腺癌。
　　　Kaplan-Meier生存曲线见图3。吉西他滨联合顺铂对比单药顺铂，中位生存时间是9.0个月对比7.6个月（Log rank p=0.008，双侧检验），中位疾病进展时间是5.2月对比3.7月（Log rank p=0.009，双侧检验）。吉西他滨联合顺铂与顺铂单药组的客观缓解率为26%对比10%（Fisher，精确检验，p&0.0001，双侧检验）。两组间疾病缓解持续时间无差异。
　　　吉西他滨联合顺铂对比依托泊苷联合顺铂：第二项多中心、随机临床研究治疗了135例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。吉西他滨1250 mg/ m2，第1、8天；顺铂100 mg/ m2，第1天，每21天为一周期或依托泊苷100 mg/ m2Ⅰ.Ⅴ.，第1，2，3天；顺铂100 mg/ m2，第1天，每21天为一周期（见表4）。
　　　两组间生存期无显著差异（Log rank， p=0.18，双侧检验）。吉西他滨联合顺铂组的中位生存时间为8.7个月，依托泊苷联合顺铂组为7.0个月，中位疾病进展时间为5.0个月对比4.1个月（Log rank ，p=0.015，双侧检验），客观解释率为33%对比14%（Fisher，精确检验，p=0.01，双侧检验）。
　　　生活质量（QOL）：生活质量是这两项临床研究的次要研究终点。在吉西他滨联合顺铂对比顺铂的研究中，应用癌症治疗功能评价量表（FACT-L）进行QOL评价，包括生理、社会、情感、功能健康状态以及与肺癌有关的症状。吉西他滨联合顺铂对比依托泊苷联合顺铂的研究，应用EORTC QCQ-C30和LCB量表评价QOL，包括体力状态和心理功能以及与肺癌和治疗有关的症状。这两项研究中都没有发现吉西他滨联合顺铂组与对照组间QOL有显著的区别。
　　　图3：吉西他滨/顺铂对比顺铂治疗NSCLC研究的Kaplan-Meier生产曲线（N=522）
　　　表4：吉西他滨联合顺铂治疗NSCLC的随机研究
中位年龄（年）
基线评分d为分
基线评分d为分
中位时间（月）
（，可信区间）（月）
8.2,&&11.0
7.8,&&10.1
疾病进展时间
中位时间（月）
（，可信区间）（月）
肿瘤缓解率
　　　a：28天方案&吉西他滨联合顺铂：吉西他滨1000mg/ m2，第1,8,15天给药；顺铂100mg/ m2，第1天给药，每28天为一周期；单药顺铂为100mg/ m2，第1天给药，每28天为一周期
　　　b：21天方案&吉西他滨联合顺铂：吉西他滨1250 mg/ m2，第1，8天；顺铂100 mg/ m2，第1天，每21天为一周期；依托泊苷联合顺铂：顺铂100 mg/ m2，第1天给药；依托泊苷100 mg/ m2，第1，2，3天静脉给药；每21天为一周期
　　　c ：N/A：资料未提供
　　　d：Karnofsky体力状态评分
　　e：肿瘤缓解率的P值应用双侧Fisher，s精确检验计算两个百分比的差异；其他的P值应用Log rank 检验计算至某事件发生率的差异
　　　胰腺癌：
　　　两项临床研究对吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌进行了评价。第一项研究吉西他滨与5-FU对比治疗初治患者，第二项研究吉西他滨治疗既往应用过5-FU或包含5-FU的方案化疗的胰腺癌患者。两项研究中，第一周期给予吉西他滨1000mg/m2,30分钟内静脉给药，每周一次，共用7周（或至因毒性不能耐受），然后休息一周。随后治疗为每周给药一次，连用3周，每4周为一周期。
　　　这些研究的主要疗效指标是临床获益反应，主要体现在止痛药的消耗、疼痛强度、行为状态和体重改变等临床因素的改善。该两项临床研究方案设计过程中对预期的变量改善进行了定义。如果出现以下的一种情况，患者被认为具有临床获益。
　　　ⅰ）患者疼痛强度减轻50%以上（疼痛记忆评价卡片法）或止痛药的消耗或行为状态（Karnofsky行为状态）评分改善20分或以上，至少持续4周，而其他指标无任何持续的恶化。持续的恶化定义为在最初的12周治疗过程中，任何的疼痛强度或止痛药消耗增加或行为状态评分降低达20分，持续4周。
　　　或者：
　　　ⅱ）患者所有上述的指标稳定，有显著的非体液潴留性的持续的体重增加（&7%，持续&4周）。
　　　第一项多中心（来自美国和加拿大的17个中心）、前瞻、单盲、双组、随机临床研究中，对比了吉西他滨和5-FU治疗既往未经过化疗的局部晚期或转移性胰腺癌。5-FU，每周一次，每次600mg/m2，30分钟静脉给药。结果见表5。吉西他滨治疗组较5-FU组患者的临床缓解率、生存期和疾病进展时间有统计学意义的显著增加。Kaplan-Meier生存曲线见图4。两组都没有观察到明确的肿瘤客观缓解。
表5：吉西他滨对比5-FU治疗胰腺癌&
中位年龄（年）
临床获益率
22.2%（c=14）
4.8%（c=3）
中位生存时间（月）
范围（月）
中位生存（，）（月）
疾病进展时间
&&中位时间（月）
&&范围（月）
&&中位时间（，）（月）
Karnofsky 体力状态评分
Kaplan-Meier 预测值
最后一次随访时无进展；仍然存活
临床获益反应的P值应用双侧检验计算两个百分比的差异；其他的P值应用Log rank检验计算至某事件发生率的差异
　　　吉西他滨组14例患者、5-FU治疗组3例患者达到了临床获益。吉西他滨组1例患者的3个主要疗效指标都得到了改善（疼痛强度、止痛药消耗、行为状态），吉西他滨组11例、5-FU组2例患者止痛药消耗和/或疼痛强度改善，行为状态稳定。吉西他滨组2例患者止痛药消耗和疼痛强度改善，行为状态也改善。5-FU治疗组1例患者疼痛强度和止痛药消耗稳定而行为状态改善。两组患者在体重增加方面都未达到临床获益。
图4：Kaplan-Meier生存曲线
　　　第二项研究为一项多中心（17个美国和加拿大的中心）、开发研究。63例曾经应用过5-FU或包含5-FU化疗的晚期胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，结果显示临床缓解率为27%，中位生存期为3.9个月。
　　　卵巢癌：
　　　一项随机III期临床研究中，应用含吉西他滨的方案治疗了356例经铂类一线治疗后6月以上复发的晚期卵巢癌。患者随机给予吉西他滨1000mg/m2，第1天和第8天给药，每21天为一周期；卡铂AUC 4在第一天吉西他滨给药后使用。对照组在第1天给予单药卡铂AUC 5，每21天为一周期。主要的研究终点是无进展生存时间（PFS）。
患者的特征见表2。吉西他滨联合卡铂治疗方案，对无进展生存时间和总生存率的改善有统计学显著性（见表3和图2）。每组中大约75%的患者在研究后接受了进一步化疗。仅记录到卡铂组120例患者中13例在进展后接受了吉西他滨治疗。两组间总生存没有统计差异。
表2吉西他滨联合卡铂对比卡铂治疗卵巢癌的基线时患者情况和临床特征
吉西他滨卡铂
随机患者数
中位年龄（年）
基线体力状态a
&&双径可评价
铂类化疗后疾病缓解时间b
&&6-12个月
&&铂类药物紫杉醇联合
&&铂类药物非紫杉醇联合
&&铂类单药
a.9例患者（吉西他滨联合卡铂组5例，卡铂组4例）无基线的ECOG评分状态记录
b.3例患者（吉西他滨联合卡铂组2例，卡铂组1例）停止铂类治疗后间隔时间少于6个月
表3：吉西他滨联合卡铂对比卡铂治疗卵巢癌的有效性分析
吉西他滨卡铂
中位时间（，）（月）
0.72（，）
中位值）（月）
调整a的（）
18.0（，）
17.3（，）
0.98（，）
0.86（，）
研究者评价
&&&&&&总缓解率
&&&&PR+PRNMb
独立评审委员会评价
&&&&&总缓解率c,f
&&&&&PR+PRNM
　　a 治疗根据体力状态、肿瘤面积、停止铂类药物化疗后间隔时间进行调整
　　b 部分缓解的非可测量病灶
　　c 独立委员会不对超声结果或体检结果作评价
　　d 未调整的Log Rank 检验
　　e 卡方检验
　　f 独立评价的患者数：吉西他滨/卡铂组，N=121，卡铂组N=101
图2：吉西他滨联合卡铂对比卡铂治疗卵巢癌无进展生存的Kaplan-Meier曲线（N=356）
　　　膀胱癌：
　　　一项由405名晚期或转移性泌尿道上皮过渡性细胞癌患者参加的随机Ⅲ期临床研究结果显示，吉西他滨/顺铂与甲氨蝶呤/长春碱/多柔比星/顺铂（MVAC）比较，生存时间中位数（分别为12.8和14.8个月，p=0.547），疾病情进展时间（分别为7.4和7.6个月，p=0.842），和缓解率（分别为49.4%和45.7%，p=0.512），两治疗组之间没有差异。但与MVAC治疗比较，吉西他滨与顺铂的联合治疗毒性较低。
　　　其它临床研究
　　　观察到吉西他滨在每周应用超过一次以上或输注时间超过60分钟时毒性增加。评价吉西他滨最大耐受剂量（MTD）的临床研究应用方法为每天一次，共用5天，结果患者出现了明显的高血压和严重的流感样症状，当剂量超过10mg/m2 时，患者无法耐受。这些事件的发生率和严重性与剂量相关。另一项Ⅰ期临床研究中，每周给药2次（65 mg/m2 （30分钟）和150 mg/m2（5分钟推注））的方案就达到了MTD。剂量限制性毒性为血小板减少、流感样症状和明显的衰弱。在Ⅰ期研究中评估了最大耐受输注时间，结果发现每周一次，每次300 mg/m2，输注时间超过270分钟即出现了临床显著的毒性，骨髓抑制。吉西他滨的半衰期受输注时间的影响，如果用药频率超过每周1次或输注时间超过60分钟，则毒性增加（见【注意事项】）。
　　　目前，将本品用于治疗膀胱癌以及卵巢癌的适应症尚未在中国批准上市。
【药理毒理】
　　　药效学
　　　对培养细胞的细胞毒活性：
　　　吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，即吉西他滨主要作用于DNA合成期（S-期）的细胞，在一定的条件下，可以阻止G1期/S期交接点的细胞进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用取决于浓度和时间。
　　　动物模型中抗肿瘤活性的研究：
　　　在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗肿瘤活性与给药的方式有关。每天给药的方法会导致动物死亡率很高，而抗肿瘤活性很低。当用每3-4天给药一次的方法，吉西他滨在非致死剂量时对小鼠的多种肿瘤均有很好的抗肿瘤活性。
　　　作用机制：
　　　细胞代谢和作用机制：吉西他滨（dFdC）为嘧啶类抗代谢物，在细胞内经核苷激酶的作用被转化为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶&不能去除掺入的吉西他滨及修复已经形成的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。
　　　毒理学
　　　在鼠及犬为期6个月的重复剂量研究中，主要发现有可逆的剂量依赖性的造血功能的抑制。
　　　在体外突变试验和体内骨髓微核试验中发现，吉西他滨可致突变。尚未进行评价致癌可能性的长期动物研究。
　　　在生育能力研究中发现，吉西他滨可以引起雄性小鼠可逆性精子发生过少。尚未发现对雌性动物的生育能力有影响。
　　　动物试验表明吉西他滨具有生殖毒性，如导致新生动物的生理缺陷或对胚胎或胎儿发育、妊娠过程或围产期及产后期的其他影响等。
【药代动力学】
　　　药代动力学特点
　　　在7项研究，共计353例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者121例和男性患者232例，年龄29～79岁之间。在这些患者中，约45%为非小细胞肺癌患者，35%为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是500～2,592 mg/m2，输液时间变化范围0.4～1.2小时。
　　　血浆峰浓度（输液结束后5分钟内得到）为3.2～45.5&g/ml。按照1000mg/ m2/30min剂量给药，输液结束30min内母体化合物血浆浓度可持续高于5&g/ml，输液结束后1小时内，其血浆浓度亦高于0.4&g/ml。
　　　分布
　　　中央腔隙的分布溶积为女性12.4L/ m2和男性17.5 m2（个体间差异为91.9%）。周边隔室的分布容积为47.4 L/ m2。周边隔室的容积与性别不相关。
　　　血浆蛋白结合可忽略不计。
　　　半衰期：半衰期为42～94分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的5～11小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。
　　　代谢
　　　吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其中dFdCDP 和dFdCTP具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物2&#39;-脱氧-2&#39;,2&#39;-二氟尿苷（dFdU）没有活性，在血浆和尿中均可检出。
　　　排泄
　　　全身清除率为29.2L/hr/m2～92.2 L/hr/m2，与性别和年龄相关（个体差异为52.2%）。清除率女性比男性低大约25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为1000mg/ m2，静脉滴注30分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。
　　　经尿排泄：少于10%以原药形式排泄。
　　　肾清除：2～7 L/hr/m2。
　　　给药后一周内，吉西他滨给药剂量的92%～98%被检出，其中99%主要以dFdU形式经尿排泄，1%经粪便排泄。
　　　dFdCTP的动力学
　　　这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按35～350mg/m2/30min给药，dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为0.4～5&g/ml。吉西他滨血浆浓度超过5&g/ml时，dFdCTP浓度不再增加，标明已在细胞内饱和。
　　　终末消除半衰期：0.7～12小时。
　　　dFdU的动力学特点
　　　血浆峰浓度（1000mg/ m2，静脉滴注30分钟，结束后3-15分钟）：28-52&g/ml。
　　　每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12&g/ml，无明显积蓄。
　　　三相药时曲线终末期平均半衰期-65小时（范围33～84小时）。
　　　dFdU从母体药物中形成的比例：91%-98%。
　　　中央腔隙平均分布容积：18L/m2（范围11-22L/m2）。
　　　平均稳态分布容积（Vss）：150 L/m2（范围96-228L/m2）。
　　　组织分布：广泛。
　　　平均表观清除率：2.5L/hr/m2（范围1-4L/hr/m2）。
　　　经尿排泄：全部。
　　　吉西他滨与紫杉醇联合治疗
　　　联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。
　　　肾功能损伤
　　　轻到中度的肾功能不全（GFR从30ml/min～80ml/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。
　　　密闭，常温（10～30℃）保存。
　　　（1）规格0.2g：玻璃管制瓶包装；1支/盒，5支/盒，8支/盒；
　　　（2）规格1.0g：玻璃模制瓶包装；1支/盒，3支/盒，5支/盒。
【有 效 期】
　　　24个月
【执行标准】YBH
【批准文号】（1）国药准字H；（2）国药准字H
【生产企业】
　　　企业名称：齐鲁制药（海南）有限公司
　　　生产地址：海口市国家高新区南海大道273号-A
　　　邮政编码：570314
　　　电话号码：8
　　　传真号码：8
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