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代谢组学全面解决方案 METABOLOMICS
对原始数据进行峰提取、峰对齐，标准化处理后，通过原始总离子流（TIC）
色谱图，初步观察仪器的保留时间重现性，所测得的物质数量，以及不同组
之间的色谱图是否具有较明显的差异。
对样本进行主成分分析能从总体上反应各组样本之间的总体代谢差异和组内样本之间的变异度大小。在 SIMCA 软件中，数据均采用默认的 UV 格式化（Unit Variance Scaling）和平均中心化（Mean-Centered）处理，以获得更加可靠且更加直观的结果。软件进行自动化模型拟合分析，获得能得到最可靠数学模型的主成分数目。其中 R2X 代表了模型的可解释变量，
Q2 代表了模型的可预测变量。
为了消除与分类不相关的噪音信息，同时也为了获得导致两组之间显著差异的相关代谢物信息，我们采用正交矫正偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）过滤与模型分类不相关信号（即正交信号），获得 OPLS-DA 模型。对模型的质量用交叉验证法进行检验，并用交叉验证后得到的 R2X，R2Y 和 Q2（分别代表模型X的可解释变量，Y的可解释变量和模型的可预测变量）对模型有效性进行评判。R2Y 和 Q2 越接近1越好，R2Y 与 Q2 之间的差距不要太大，R2Y-Q2<0.3。
通过排列实验对模型有效性做进一步的检验。采用 OPLS-DA 模型第一主成分的 VIP（Variable Importance in the Projection）值（阈值>1），并结合学生氏T检验（T-Test）的P值（阈值<0.05）来寻找差异表达代谢物。S-plot
or S-line 在展示 loading（p[1]）大小的同时，还展示了其相关性（p(corr)）的大小，代表了候选 Marker 的贡献大小及稳健性。
通过脂质气泡图可直观展示处理组与对照组中所有定量的脂类物质浓度相对百分比差异。其中，仅在其中一个组中检测到的物种在该图中被省略，不同的脂类分别用不同颜色表示，每个点代表一种脂类物质，点的大小表示其显著性水平高低。
将筛选差异代谢物的结果以火山图（volcano plot）的形式进行可视化。其中，火山图中每个点代表一个代谢物，横坐标表示该组对比各物质的倍数变化（取以2为底的对数），纵坐标表示学氏T检验的 P-value（取以10为底的对数），散点大小代表 OPLS-DA 模型的VIP值，散点越大 VIP 值越大。散点颜色代表最终的筛选结果（P-value
1），显著上调的代谢物以红色表示，显著下调的代谢物以蓝色表示，非显著差异的代谢物以灰色表示。
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> 色氨酸代谢紊乱相关进展和食管鳞状细胞癌的转移
癌症，恶性肿瘤中的最为常见的一类。是由于各种致癌因素作用而致使局部组织细胞在基因水平上失去正常生长调控进而导致异常增生并分化形成新的生物，并因为其不受正常机体生理调节，不断生长，破坏正常组织与器官，对于患者造成严重的损伤，并最终极其容易导致患者死亡。
食管鳞状细胞癌（简称ESCC，常称食道癌），排名前10位的癌症死因，是全球性最为常见的恶性肿瘤之一。大多数ESCC患者的死因是致癌细胞通过淋巴结转移，我们称为转移食管鳞状细胞癌（简称mESCC）。据研究，非转移的ESCC患者术后5年总生存率约为40%，而mESCC患者的术后5年总生存率仅在10%以下。
最初，研究团队分析了色氨酸通路中的九种代谢产物:
九种代谢物：
Tryptophan；3-Hydroxyanthranilic acid；Kynurenine；Kynurenic acid；5-Hydroxytryptophan；5-Hydroxyindole-3-acetic acid；Tryptamine；N-acetylserotonin；5-Hydroxytryptamine.
后期，最终选择其中五个代谢物 （即色氨酸 (TRP)、 犬尿氨酸 （KYN）、 5-羟基色氨酸 (5HTP)、 5-羟基吲哚-3-乙酸 (5HIAA)、 5-羟色胺 (5HT)） 进行定量比较，健康人群、ESCC患者、mESCC患者血样中这五种代谢物的平均含量如下图：
Fig. Scheduled multiple-reaction monitoring (S-MRM) chromatograph of five metabolites in positive ion mode. Full, dash and dot line stand for health control, ESCC patients and mESCC patients respectively.
我们可以看到ESCC和mESCC患者与健康人群血样中这五种代谢物含量都具有差异。使用热图分析，我们可以发现，在健康人群和病人之间，这五种代谢物峰面积呈现出了显著不同，如图：
通过热图可以看到，相对于正常人群样本来说，ESCC和 mESCC 患者的色氨酸（TRP）含量下调了，而5-羟色胺 (5HT)上调，而其他三个代谢物则出现动态变化。为了阐明这些差异，研究团队奖下游代谢产物 （5HT、 5HTP、 5HIAA和KYN） 与上游的前体 (TRP) 的计算比率，进过数据预处理之后，研究团队使用其他四种代谢物与色氨酸的比值作为指标进行分析。相对于正常人群样本，研究团队发现这些比值，ESCC和 mESCC 患者的这些比值都呈现了上调的趋势。再以此建立两种诊断模型。研究团队发现这两种模式能有效的预测和诊断ESCC和 mESCC。
作者在最后讨论部分，对此也进行了讨论。小编觉得原话很精彩，这里抄录献给大家：
In mammals, tryptophan metabolism is a physiological means of preserving immune homeostasis, which avoids acute and chronic hyper-inflammatory reactions. Recently, some studies report that immune homeostasis is important in cancer progression and the disturbed tryptophan metabolism is correlated to tumorigenesis and metastasis. In this study, a targeted metabolomics approach was conducted to explore variations of tryptophan metabolism in ESCC patients.
In procedure of tryptophan metabolism, tryptophan can be degraded in different pathways , in which some physiologically important metabolites are produced, including 5HTP, 5HT, TRA and KYN: (1)TRP is catalyzed by the 5-monooxygenase and converted into 5HTP, which is subsequently converted into 5HT through decarboxylation reaction, and 5HT is converted into 5HIAA (2)TRP can be degraded into KYN through the kynurenine pathway, and KYN can be transformed to 3HAA and KYA; (3) TRP can be transformed to TRA by the aromatic-L-amino-acid decarboxylase.
TRP is the precursor of 5HTP, 5HT, and 5HIAA. In this study, concentration of TRP was decreased significantly both in ESCC and mESCC patients, which was in consistent with some previous cancer studies. Decreased tryptophan leads to biostatic starvation and thus limits lymphocyte expansion, which has a close correlation with tumorigenesis. In this study, serum 5HTP was down-regulated in ESCC patients due to decreased concentration of TRP and enhanced activity of aromatic-L-aminoacid decarboxylase. 5HT, degraded from the 5HTP by decarboxylation reaction, was upregulated both in non-metastatic and metastatic patients. It has been reported that 5HT is a mitogenic factor and high concentration of 5HT promotes progress of caners. On the other hand, TRP can be converted into N-formylkynurenine and then hydrolyzed to KYN through the kynurenine pathway, in which the downstream metabolites, KYA and 3HAA, are produced.
The ratio of KYN to TRP is a widely accepted indicator presenting the enzyme activity involved in the kynurenine pathway. Variation of this ratio in health controls, ESCC, and mESCC patients was showed in. We found that the ratios of KYN/TRP, 5HTP/ TRP, 5HIAA/TRP and 5HT/TRP were increased when compared the ESCC and mESCC patients to healthy controls. Moreover, the increased trends of these ratios of metabolite to tryptophan were in accordance with malignant transformation of ESCC. These results implied that there was a higher enzyme activity in ESCC and mESCC patients compared to healthy controls. The higher enzyme activity has been observed in several types of human solid tumors, including colorectal, breast, ovarian, lung cancers and melanoma. It is worth noting that high enzyme activity of kynurenine pathway is associated with immune escape, which is a trigger factor of tumor progression and migration. The incensement of KYN can inhibit T-cell proliferation and induce T-cell apoptosis, which leads to immune tolerance, thus providing a microenvironment for tumor progression and migration.
总结如下图：
如果大家嫌内容太多看不下去，小编这里总结一下,大体就是说对于哺乳动物来说，免疫系统的稳态对于癌症的发展有重要作用，色氨酸代谢紊乱与相关肿瘤的发展和转移有关。色氨酸代谢是维持免疫平衡，避免记性和慢性超炎性反应的生理手段。
在色氨酸代谢的过程中，色氨酸可以在不同的路径被降解，其中会产生一些具有重要生理学作用的代谢物，包括 5HTP，5HT，TRA和KYN: (1) TRP是由 5-单加氧酶催化和转换成 5HTP，随后通过脱羧反应被转化为 5HT，最终5HT 转换成 5HIAA;(2)TRP可以通过犬尿氨酸通路，降解成KYN，KYN可以再转化为 3HAA 和KYA;（3） TRP可以被芳香-L-氨基酸脱羧酶转化成 TRA .
TRP是 5HTP、 5HT 和 5HIAA 的先导。在此研究中，在ESCC和 mESCC 患者中，色氨酸浓度显著下降，符合一些以前癌症研究。色氨酸降低可以饿死肿瘤细胞从而限制了淋巴细胞扩张，这与肿瘤转移密切相关。在本研究中， ESCC患者血清中5HTP 下调是由于色氨酸浓度降低，芳香-L-氨基酸脱羧酶的活性增强。5HTP通过脱羧反应降解成5HT，而5HT在非转移和远处转移的患者中表达上调。据报 5HT 是一种有丝分裂因子，高浓度的 5HT 促进了癌症的发展。另一方面，TRP可以转化为 N-甲酰犬尿氨酸，然后通过犬尿氨酸途径，水解成KYN，再产生的下游的代谢产物KYA和 3HAA.
对于呈现酶参与的犬尿氨酸途径，KYN/TRP的值是一个被广泛接受的指标。这一比率在健康组、 ESCC和 mESCC 患者的变化如图 3 。我们发现，与健康对照组相比，在ESCC和 mESCC 患者中，KYN/TRP，5HTP / TRP，5HIAA/TRP和 5HT/TRP的比例都增加了。此外，这些色氨酸代谢产物的比值的增加的趋势与ESCC恶性转化吻合。这些结果暗示ESCC和 mESCC 患者与健康对照组相比，具有更高的酶活性。包括结直肠癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌和黑色素瘤，过几种类型的人类肿瘤患者中都观测到较高的酶活性。值得注意的是犬尿氨酸途径的高酶活性与免疫逃逸有关，免疫逃逸是肿瘤的生长和迁移触发因素。KYN的刺激可以抑制 T 细胞增殖并诱导 T 细胞凋亡，从而导致免疫耐受，从而为肿瘤的生长和迁移提供一个微环境。
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样本需求量一般在2 0微升（体液）或2 0毫克（组织）或104细胞，兼容更低的样本量。
兼容所有样本
血浆/血清、尿液、脑脊液、粪便、组织、细胞等几乎所有类型的生物样本。
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小分子代谢物的理化性质和浓度差别非常大，在目前的技术条件下，代谢组学领域仍然无法一次性测试出所有的代谢物。根据研究目的，客户既可以自主选择相应平台，也可以在公司技术人员的帮助下选择单一平台或多平台组合。多平台组合将会大大提高研究的广度和深度。
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