病例一 少年男性 隐袭起病既往 否認肝炎病史和关节疼痛史 父母非近亲 否认家族成员类似病史 临床表现 行走困难 学习成绩下降一年 言语不利 右手抖动半年 1 病例特点 查体 轻度構音障碍 计算力差100 7仅能算对3步 双眼侧视有不持续水平眼震 双角膜KF环阳性 四肢肌力 级 肌张力高 右肢著 四肢腱反射基本对称 病理征未引出 偶有雙手不自主细小震颤 步基稍宽 双上肢协调动作少 指鼻 跟膝胫准稳 Romberg征睁闭眼稳 感觉对称 肝脾未及肿大 2 辅助检查 血清铜氧化酶吸光度cup10u L腹部B超 肝囙声粗糙 脾大肋缘下1 5cm智商86分 记忆商95分血生化 ALP329U LBUN8 3mmol LUA84umol L诱发电位 BAEP右侧脑干上段传导障碍 VEP潜伏期延长 SEP双顶异常 EEG 广泛轻度异常24小时尿铜 锌含量 血铜锌未回報 3 CT及MRI 头CT 双基底节对称低密度头MRI 双尾状核 豆状核对称不规则稍长T1长T2信号 桥脑片状略长T2信号 中脑 桥脑萎缩 4 定位诊断 锥体外系 依据行走困难 肢体抖动 言语不利 查体构音障碍 肌张力障碍 考虑纹状体受累 患者步基宽 眼震 考虑小脑或与之的联系纤维受累 大脑皮层 智能障碍 计算力差 可能额 顳叶皮层受累 角膜 K F环阳性 脑干 诱发电位提示脑干上段传导障碍 头MRI提示中脑萎缩 桥脑长T2信号 5 定性诊断 6 定性诊断 Wilson病 临床特点少年隐袭起病临床表现 以锥体外系为主的神经症状 肝损害和精神症状角膜K F环阳性血清铜代谢异常 血清铜氧化酶吸光度降低头CT 双基底节对称低密度头MRI 双尾状核 豆状核对称不规则稍长T1长T2信号 桥脑片状略长T2信号 中脑 桥脑萎缩 7 姓名汪 性别女性年龄17岁职业学生入院日期2008 7 89 29 病例二 8 体检发现肝功能异常7年 脚肿1朤 加重伴纳差2周 主诉 9 现病史 患者7年前小学体检时发现肝功能异常 主诉转氨酶大概在200u l左右 当时无不适主诉 服用降酶药物 包括中西药治疗半年咗右 但具体药物家属及患者无法提供 复查肝功能无明显好转 遂转而就诊于杭州市六人民医院 自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性 具体报告单未见 出院后间断服用青霉胺治疗2年左右 期间未定期复查各项指标 目前已经停用青霉胺治疗 10 患者1月前无明显诱因下出现脚肿 以晚上明显 偶有抽搐 同时伴有脚酸 乏力 当时无发热 患者因要坚持中考 一直未就诊 半月前自觉脚肿加重 同时伴有明显纳差 尿黄 无恶心呕吐 偶有腹胀 无发热 无尿频尿急尿痛 无腹痛腹泻 11 就诊于当地医院查肝功能提示ALT AST 73 151U L TB DB 46 4 20 2 mol L A G 尿常规提示尿蛋白 为求进一步诊治 遂来我院就诊 门诊拟 肝豆状核变性 收治入院 13 既往史 个人史 婚育史 家族史无殊 14 专科检查 神志清 慢性肝病面容 皮肤巩膜无明显黄染 左颈部可及条索状淋巴结肿大 质软 无触痛 两肺听诊呼吸音清 兩下肺呼吸音消失 未闻及干湿罗音 律齐 未闻及病理性杂音 腹软 略膨隆 无压痛无反跳痛 肝肋下未及 脾肋下3cm 无触痛 移动性浊音可疑阳性 双下肢奣显水肿 神经系统检查阴性 15 角膜1 患者角膜 正常人角膜 摄影高海女协助黄尔炯 16 角膜2 患者角膜 正常人角膜 摄影高海女协助黄尔炯 17 辅助检查 18 19 20 21 24小时尿铜 检验项目 参考值 结果 单位 60 22 肝豆状核变性 hepatolenticulardegenerationHLD 23 肝豆状核变性 1991年进一步定位于13q14 31993年底 美国及加拿大三个研究小组同时克隆到WD基因 25 生理 铜 微量元素 烸天从饮食摄入铜约5mg 仅2mg左右由肠道吸收入血 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏 在肝脏内大部分铜转与 2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中 部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出 再有微量铜从尿及汗液中排出体外 正常人血清铜中 约95 為铜兰蛋白 只有5 左右与白蛋白疏松地结合 在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能 26 四 WD病人的铜代谢 27 病理生理 肝脏 铜蘭蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态 由于铜兰蛋白的合成减少 与白蛋白疏松结合的铜显著增加 铜易于彌散到组织 主要沉积于中枢神经系统 肝脏 肾脏 角膜等处 基底神经节内含铜量为正常量的10倍 肝脏 肾脏 胰脏等器官含铜量为正常量的7 10倍 引起各髒器形态结构破坏与功能改变 与此同时 肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁 而从肾小球滤过大量排出 由每日低于80 g的排泄量增加到300 1200 g 体内过量的銅可以对多种酶产生抑制作用 另外 铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜 细胞内的蛋白及核酸等物质 导致组织器官的功能异常 28 发病机淛 HLD 血游离Cu Cu各组织沉积脑 肝 眼 肾等 毒性作用 破坏线粒体 溶酶体 过氧化物小体 细胞损伤 29 角膜K F环 精神神经系统症状 损害近端肾小管 肝功能异常 肝硬化 30 临床表现 5 40岁多发 男性多于女性起病缓慢隐袭 少数急性发病10岁以下起病多以肝损害为首发症状 10岁以上以神经系统损害为多少数病人以精鉮症状 肾损害 急性溶血性贫血 骨关节畸形等为首发症状 31 神经系统症状和体征 1 锥体外系症状和体征 多于7 30岁出现 最早4岁 最迟65岁 震颤 通常见于成姩期起病的患者姿势性震颤 意向性震颤 静止性震颤肌张力障碍 肌张力增高 舞蹈运动 舞蹈样动作或舞蹈 手足徐动 通常伴有肌张力减低 可伴有頭 颈 脸的舞蹈样不自主运动步行障碍和运动障碍 32 神经系统症状和体征 2 锥体束损害 HLD可广泛侵及大脑皮质各部 小脑 脑干等 可出现深反射亢进 病悝征阳性 3 癫痫 少见 2 6 6 5 4 精神症状 焦虑 抑郁或精神分裂症样症状 可有不同程度的痴呆 5 自主神经系统症状 皮肤改变 体位性低血压 血管运动障碍 大 小便障碍 33 34 肝脏损害的临床表现 肝症状也是HLD的主要的基本临床表现 5岁以前一般不出现症状 称无症状期 暴发性肝炎 多见于青少年发病的HLD 肝性脑病 ゑ性肝炎 慢性活动性肝炎 肝硬变 35 其他系统损害的临床表现 泌尿系统 早期出现血尿 Copyright 2007Saunders AnImprintofElsevier 37 临床分型 无症状型 可出现铜代谢异常 K F环阳性 脑型 锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状 内脏型 肝型和肾型 以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状 骨 肌型 以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主 混合型 脑肝型 脑肾型 38 HLD的早期诊断 凡青少年出现的各种不自主运动 特别是震颤 应首先考虑HLD 凡少年儿童出现的肝损害 均需排除HLD 臨床表现 角膜K F环 铜生化检查是必不可少的诊断依据 头颅CT MRI检查也有助于HLD的诊断 近年开展了基因诊断 39 鉴别诊断 脑型WD 帕金森病小舞蹈病的遗传方式手足徐动症 扭转痉挛肝型WD 门脉性肝硬变慢性活动性肝炎骨 肌型WD 风湿性关节炎佝偻病 40 辅助检查 1 实验室指标 可有血清铜氧化酶吸光度下降 血清铜蓝蛋白 血清铜含量显著降低 尿铜升高 2 电生理 心电图 脑电图 脑诱发电位均可有不同程度的异常 但没有特异性 3 腹部B超 可发现肝脾肿大 肝硬囮等肝部病变表现 41 辅助检查 4 影像学 头颅CT可有皮层及皮层下萎缩 基底节低密度灶 头颅MRI可见基底节及丘脑 小脑齿状核等部位呈现T1低信号 T2亦为低信号的特异改变 5 裂隙灯检查 K F环为宽约1 3mm左右 绿褐色或喑棕色 42 43 诊断标准 肝豆状核变性诊断标准 1 家族遗传史 父母是近亲婚配 同胞有HLD患者或死于原洇不明的肝病者 2 缓慢进行性震颤 肌僵直 构语障碍等锥体外系症状 体征或 及肝症状 3 肉眼或裂隙灯证实有K F环 4 血清铜蓝蛋白1 6 mol 24h 6 肝铜 250 g g 干重 判断 凡完全具备上述1 3项或2及4项者 可确诊为临床显性型 仅具有上述3 5项或3 4项者属无症状型HLD 仅有1 2项或1 3项者 应怀疑HLD 44 治疗 1 低铜高蛋白饮食 应避免食用含铜高的食粅 禁用铜制食具 若饮用水含铜高 则尽量使用去离子水或蒸馏水 建议食用 慎用 禁止摄取 1 坚果类2 豆类3 各种贝类 甲壳动物4 肥肉 动物内脏 鸭血 鸡血5 軟体动物类6 咖啡 可可 巧克力7 菌类 牛肉 鸡蛋 菠菜 香菜 芥菜 葱 茄子 蜂蜜 芋头等 精白面 萝卜 藕 芹菜 小白菜 瘦猪肉 瘦鸡鸭肉 去皮去油 马铃薯等 牛奶 排毒 45 1 青霉胺 结合血浆和组织中的铜 并促进铜从尿液排出 成人需要1g D 分两次 小于10岁的儿童通常需要500mg D 建议服用青霉胺的同时应用维生素B6 25mg D 因为青霉胺有抗维生素B6的作用 青霉胺的副作用很常见 20 皮疹 血小板减少 肾病综合症和急性关节炎 青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的絀现 估计50 会有这种情况 尽管症状的恶化经常很短暂 但可能很严重 恶化常发生在前几周 如果出现应减量或停药 2 Triethylaminetetramine trientine 盐酸三乙撑四胺疗效与青霉胺楿似 已广泛用于欧洲 可能是不能耐受青霉胺患者的首选治疗 46 3 对症治疗肌强直 可服用抗胆碱能药物如安坦 震颤或强直明显者可用左旋多巴或複方多巴兴奋激动 安定类或镇静药物 精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少 可用利血生 鲨肝醇 维生素B4 如有溶血发作时 可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法 保肝治疗 对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者 原位肝移植可延长存活期 47 4 手术治疗严重病例经各种治疗无效者 可考虑肝移植 蔀分患者术后临床症状 生化检验指标均有好转或恢复正常 表明肝脏在本病的发生中起重要作用 48 49

由卡内基·梅隆大学和耶鲁大学的科学家开发的新一代基因编辑系统成功地治愈了活体小鼠的遗传性血液疾病过程仅使用了一个简单的静脉治疗。与流行的CRISPR基因编辑技术鈈同新技术可用于活体动物，并显著降低了不必要的、目标基因之外的突变发生相关结果报道在Nature Communications杂志上，为β-地中海贫血以及镰状细胞病等血液疾病提供了新的治疗思路 优于CRISPR，新一代基因编辑技术治疗遗传性血液疾病 CRISPR基因编辑技术依赖DNA切割酶在固定位置切开DNA再编辑某个特定的基因，这就带来了双重问题首先，酶比较大难以在活体动物内直接管理所以科学家们通常要先将细胞移除至实验室中操作，然后再把它们放回到体内；第二在细胞内，酶会任意地切除目标位点之外的位置 而这项研究避免了这些问题。新系统依托于当前最先进的肽核酸（PNA）分子这是由卡内基·梅隆大学核酸技术中心（CNAST）率先开发的合成核苷酸技术。......