【精华】EGFR敏感突变和ALK阳性NSCLC诊疗指南
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【精华】EGFR敏感突变和ALK阳性NSCLC诊疗指南
??肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第 1 位，其中 80%-85% 的患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC 患者的 5 年生存率约为 15%，约 70% 的 NSCLC 患者确诊时即为晚期。基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为 NSCLC 的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（EGFR)和间变淋巴瘤激酶（ALK)为靶药物的发现，在 NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑的意义
??EGFR 是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等种信号传导通路有关。EGFR 突变主要包括 4 种类型：外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子 20 插入突变。
??最常见的 EGFR 突变为外显19缺失突变和外显子 21 点突变，均为 EGFR小分子药EGFR-TKI（ 酪氨酸激酶抑制别，TKI) 的敏感性突变，外显子 20 的突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关。肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率在亚裔人群和我国均为 50% 左右。?
??ALK 最早作为间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL) 的一个亚型被发现，并因此得名。ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者已经被定义为 NSCLC 的另一种特殊疾病亚型，独立于 EGFR 和 K-ras 等基因的突变而独立存在。国外研究显示，在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为 5%。中国 NSCLC 患者 ALK 的阳性率约为 3%-11%。
EGFR和ALK靶向药物
??已有多项临床研究证明，EGFR-TKI和ALK抑制剂能分别使EGFR基因敏感突变和 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者显著获益。EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和ALK抑制剂克唑替尼相继于日、日、曰和 曰被中国食品与药品监督管理局（CFDA)批准上市，为改善晚期NSCLC患者的生存带来新的契机。
??在 NSCLC 患者中检测 EGFR 和 ALK 基因状态具有重要的临宋意义，美国、欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会自 2013 年起组织专家们制订了中国 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因阳性 NSCLC 诊断治疗指南，本指南为更新的 2014 年版。
EGFR基因突变检测
??目标人群：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 EGFR 基因突变检测，建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鱗癌患者也进行检测。
??标本类型：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于 EGFR 基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于 EGFR 基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。
EGFR 基因敏感突变晚期治疗
??一线治疗：推荐 EGFR 基因敏感突变患者一线进行 EGFR-TKI 类药物治疗。
??二线治疗：推荐之前未使用 EGFR-TKI 类药物治疗的 EGFR 基因敏感突变患者二线进行 EGFR-TKI 类药物治疗。
??维持治疗：EGFR 基因敏感突变一线化疗获益的患者可进行 EGFR-TKI 类药物维持治疗。
??EGFR 基因敏感突变包括：19del,21(L858R,L861),18(G719X,G719)。
ALK 融合基因检测
??目标人群：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 ALK 融合基因检测。
??标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行 ALK 融合基因检测。
ALK 融合基因阳性治疗
??推荐：ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者可进行克唑替尼治疗。
??EGFR 和 ALK 这两个靶点的发现和相关药物的发展，使 NSCLC 的治疗进入了基于分子靶点的个体化治疗时代，针对这些靶点的检测和治疗意义重大。随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本指南。
??来源：文章摘自《中华肿瘤杂志》2014 年 7 月第 36 卷第 7 期
??文章作者：中国医师协会肿瘤医师分会 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会
馆藏&177992
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EGFR,ALK双突变患者易瑞沙耐药后的选择
状态：就诊前
希望提供的帮助：
易瑞沙已经服用3年4个月，病情从2013年开始是缓慢进展，由1.2x1.5进展到目前的3.5x4cm，肿瘤指标也呈缓慢增高趋势。
病人排斥胸穿或是气管镜作基因检测，通过外周血已经在基因公司作了没有T790M突变。但是是否为假阴性不好说。
目前的问题：
1、像我家人这种EGFR21 和ALK双突变情况，在易瑞沙使用3年多后病情缓慢进展，是应该用第三代的9291还是克搓替尼？ALK是否现在还有突变存疑，因此检测的标本是3年前的。
2、要是用克搓替尼，为了防止病情出现快速进展是否可以和易瑞沙联用？
3、是否有其他更可靠的方式可以作外周血基因检测？
所就诊医院科室：
301医院 肿瘤内科
治疗情况：
医院科室：
治疗过程：顺铂联合培美曲塞二次
医院科室：
治疗过程：易瑞沙(其中在2014年10月后逐步加量到每天2片)
用药情况：
药物名称：易瑞沙
服用说明：去年10月后每次ct都略有进展，加量到2片/天
&副主任医师
你好！这次基因检测有没有查ALK？有没有查其他EGFR突变情况？
状态：就诊前
您好
谢谢回复。这次外周血的基因检测因为血液中肿瘤细胞不够所以ALK,ROS1，C-MET,RET这几个最终都没有查。但是EGFR 21 L858R查出是阳性，和首诊时穿刺结果一致。EGFR 20阴性。
说明T790M可能无突变，同时考虑三年前alk用PCR方式检查是阳性，是否采用易瑞沙1片联合克搓替尼而不是9291更为合适？
但是alk重排恶性程度高，这几年没用任何alk抑制剂病情平稳，是否又说明alk不占优势，主要驱动基因还是egfr？应该选用阿法替尼或是9291？
比较纠结。。希望能得到您的指导.
多谢
&副主任医师
你好！目前如果能取到组织标本最好。如果只能取外周血，可否增加标本量？现在病灶是否还是双肺多发？还是单一病灶？
状态：就诊前
外周血里面说是肿瘤细胞不够所以检测不出来。现在病灶是多发，主病灶在右肺，双肺多发转移。
&副主任医师
你好！还是明确现在alk情况再用克唑替尼。如果只有主病灶增大，还可以考虑放疗。
疾病名称：肺癌晚期骨转移&&高血压，冠心病，糖尿病&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：所就诊医院科室：
当地大医院
肺癌晚期骨转移
高血压，冠心病，糖尿病
病情描述：
我妈76岁了，高血压几十年了，身体一直不是很好，半年前咳嗽至今，后检查肺癌晚期骨转移，打算做...
疾病名称：肺癌手术后复查&&
希望得到的帮助：请您看下报告，今年2月份和7月份拍的，还有11月20号的，麻烦您看下，现在病情如何？下...
病情描述：去年6月份由于肝脓肿发现的肺部右侧的腺癌，已经手术取出，1.3*2.1cm，现在手术已经一年半了，整体恢复的还可以，吃了中药调理
疾病名称：父亲刚被确诊肺癌，有好的治疗方案吗？&&肺恶性肿瘤&&
希望得到的帮助：有好的方案吗？碘125粒子如何？放疗如何？热疗如何？中药如何？郭林气功如何？
病情描述：男,65岁。小细胞肺癌，己化疗两次，病人虚弱，但总体稳定。
疾病名称：肺癌根治术后化疗在胸外科还是在呼吸内科做&&
希望得到的帮助：胸外科医生说术后化疗做四个周期；呼吸科说做6个周期，一年后再做一个周期。哪个科的医...
病情描述：我母亲64岁，10月31日因气短到献县中医院检查，CT发现右肺下部有1.6X1.2mm结节，边缘毛糙。11月3日到天津肿瘤医院进行检查，增强CT发现除结节外，右下肺动脉分支内有血栓。11月5日到沧州中心医院...
疾病名称：肺癌手术后&&肺鳞癌，体检时发现，之前并无明显症状&&
希望得到的帮助：请问这是不是术中没有清扫干净
病情描述：肺癌手术后一个月复查，发现里面还有东西，但不知道是什么
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：想知道医生还有其他办法吗？能不能手术
病情描述：一直咳嗽不好，拍ct就是这样的结果了，心里好难受，现在咳嗽晚上根本不能入睡，非常痛苦
疾病名称：右肺肺门处有肿瘤&&
希望得到的帮助：从血液报告上能否看出患者不含癌症细胞吗？
病情描述：肺部CT片中肺不张，结合CT和血液检查可靠吗？
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：不知道下一步怎么办
病情描述：不知道现在爷爷这情况到哪一步了，能不能治好爷爷今年已经82岁了，
疾病名称：早期肺癌（0期-1a期）治愈率&&
希望得到的帮助：是看发现时的大小 可否直接手术摘除 没有扩散转移吗 tse指标增高表明患小细胞肺癌可能...
病情描述：医生你好 我母亲54岁 7天前查出（小细胞？）肺癌早期 医生看了片子后大基本断定0期到1a期之间 肺内肿瘤1个 直径1.1cm 没有发生转移和扩散 仅仅只在肺内部 完全可以手术摘除 术后5年存活率高吗
疾病名称：肺鳞状细胞癌术后肺部感染&&
希望得到的帮助：请问肺癌术后感染该如何用药
病情描述：感染激素加消炎药治疗心慌，有时咳喘，全身发软无力
疾病名称：肺癌，腺磷癌&&
希望得到的帮助：是否还需要化疗或其他治疗？
病情描述：肺腺鳞癌手术一个月了，没有扩散转移，请问是否还需要化疗？
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：我爸爸现在在的治疗方案是放疗之后继续吃凯美纳，如果基因突变T790M了，凯美纳不就没有...
病情描述：吃凯美纳一年之后效果不佳，现在协和肿瘤医院住院，建议放疗治疗
疾病名称：小细胞肺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,1.病人不想再化了
认为就差一次了
家里人不...
病情描述：2015年2月确诊
已在咋们科化疗了5次
病人不想再化疗了
疾病名称：咳血，CT有阴影&&
希望得到的帮助：咳血是否能做支气管镜，有什么风险？
病情描述：咨询是否是肺癌，确诊肺癌的治疗方法有什么？
疾病名称： 肺癌&&
希望得到的帮助：家属担心延误治疗的最佳时机，希望各位专家能给出最好的治疗方案，让患者减少痛苦的同...
病情描述：患者自从1月10日服用特罗凯以来，前期状况良好，呼吸好转，偶发皮疹、溃疡等副反应，自6月20日以来，反复高烧，腹泻，呼吸急促，最近CT片已上传到档案中。
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：确诊病因，看能否手术
病情描述：咳血有大半年了，有时有心疼，一开始以为是胸膜炎有吃药过，好转，
疾病名称：肺癌中的腺癌，在肺门处有3.5厘米厚&&
希望得到的帮助：肺部穿刺病理切片可以做靶向治疗的基因检测吗？富含灵芝多糖的瑞芝灵芝菌丝粉对此种癌...
病情描述：长年吸烟，暂无明显症状，江苏医生推荐做靶向治疗，还未进行基因检测
疾病名称：肺鳞癌3A期术后八个月&&
希望得到的帮助：术后八个月，现在脚痛，会是癌细胞转移吗？
病情描述：16年9月手术后每三周一次化疗，做了四次。
三月份复查CT恢复良好，可是最近十几天脚疼痛
疾病名称：疑似肺癌早期&&
希望得到的帮助：想询问一下这个病怎么治疗
病情描述：持续发烧，双肺轻度气肿，左肺下叶后基底段结节影，直径约1.3cm
疾病名称：反复咳嗽、咳痰20余年，加重伴憋喘10天&&
希望得到的帮助：通过Ct是否可明确肺癌诊断，有无有效的治疗手段，放化疗有无意义，是否可延长寿命，生...
病情描述：患者反复咳嗽咳痰20余年，冬季急性发作时伴憋喘，平卧位可缓解，2013年查肺部增强CT显示右下肺有阴影，进一步查纤支镜取病理未见异常，相关肿瘤指标检查未见异常，长期服用止咳化痰类药物，近10...
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
申鹏大夫的信息
呼吸系统和消化系统肿瘤。肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等肿瘤综合诊疗。擅长肿瘤靶向治疗及微创治疗。
申鹏，男，副主任医师，医学博士。从事肿瘤综合诊疗的临床、科研及教学工作十余年，具有丰富的临床经验，擅...
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湖南省肿瘤医院EGFR突变与ALK重排同时存在
EGFR突变与ALK重排同时存在的患者接受EGFR-TKI和克唑替尼治疗疗效与磷酸化水平差异有关
发表文罩了其中一个重要双突变类型：突变与重排同时存在的患者接受和克唑替尼治疗疗效与磷酸化水平差异有关。文章摘要如下：
研究目的：研究中国非小细胞肺癌（）人群中突变与重排同时存在的发生率，并评估这些患者对和克唑替尼药物的反应效果。
试验设计：评估纳入了例连贯的，分别采用测序和荧光原位杂交的方法检测突变和重排的基因改变情况，免疫组化和核实，以及下游蛋白的激活状态。
结果：突变和重排同时存在的频率在所以肺癌人群中位（），在突变人群中为（），在重排人群中位。其中位患者接受了一线药物，为，两位患者肿瘤中含高磷酸化水平和低磷酸化水平治疗后分别为疾病稳定（）和疾病进展（），平均无进展生存期为个月，两例患者含高磷酸化水平接受克唑替尼治疗后疾病部分缓解（），两例含低磷酸化水平患者接受克唑替尼治疗后疾病稳定和进展。
结论：突变和重排在很小一部分的中会共存，携带上述双突变的晚期肺腺癌接受和克唑替尼治疗后有不同的反应，其中不同的磷酸化水平和磷酸化水平能够预测他们接受和克唑替尼治疗的疗效。
　　靶向药物研究有亮点
　　临床应用较多的 EGFR 靶向或ALK
融合基因靶向的治疗药物后出现的耐药问题引起了越来越多的关注，因此人们也研发出了许多新型的靶向药物。
　　CO-1686 是一种新型的口服选择性共价 EGFR 突变抑制剂，可抑制关键活化点及 T790M
耐药性突变，但不抑制野生型受体信号通路。一项Ⅰ期临床研究入组接受过多次治疗的患者，其中大多数患者接受≥ 1 次 EGFR-TKI
治疗，评估口服 CO- mg 、2 次 /d（游离碱形式）治疗效果。结果显示 T790M+ 患者
RECIST缓解率达到 67%，T790M+ 患者 CO-1686 血浆浓度& 200 μg/L持续& 16 h，中位
PFS 为 194 d，血浆浓度 &200 μg/L 持续＜16 h无进展生存期（PFS）为72.5d。CO-1686
不良事件发生率低且大多为轻中度，无剂量相关皮疹及腹泻的发生，耐受性良好。近期报道,其氢溴酸盐剂形式可提高药物利用性、降低变异性（剂量爬升仍在继续），该药将于2014年早期在日本进行Ⅰ期研究。
　　Alectinib是一种选择性第2代ALK
抑制剂。最近报告了一项关于Alectinib的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究共纳入47例患者，其中 87%
患者既往接受过克唑替尼治疗，整体有效率为54.5%。该研究提示
Alectinib对克唑替尼治疗失败的患者有效。克唑替尼在中枢系统浓度较低，导致50%
患者脑部病灶出现进展；而对颅内肿瘤植入模型，Alectinib显示出了初步疗效。在另一项对Ⅰ/Ⅱ期研究的报道中，对 21
例肺癌发生脑转移患者进行亚组分析，Alectinib治疗后完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）5
例，有效率为52.4%。分析显示，Alectinib可以延缓 ALK 阳性患者的脑部放疗时间，抑或替代脑部放疗。
　　二线治疗方案
　　二线治疗选择目前仍存在诸多争议，尤其对于EGFR野生型患者二线治疗应采用化疗还是靶向治疗存在分歧。
0806研究比较了吉非替尼与培美曲塞在EGFR野生型二线治疗中的疗效。研究结果显示，培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞非小细胞肺癌患者的PFS（5.6
个月与 1.7 个月）、疾病控制率（DCR，60.5% 与29.6%）显著优于吉非替尼，OS也有显著改善（12.4 个月与 9.6
　　CTONG 0806研究另一项重要发现是明确了扩增突变阻滞系统（ARMS）方法较直接测序在检测
EGFR突变的优势。108例提供足够肿瘤组织的患者接受了ARMS重新评估EGFR突变状态，32例显示为阳性，假阴性率为29.6%；76例ARMS确认的EGFR野生型患者中（培美曲塞组35例，吉非替尼组41例），培美曲塞组较吉非替尼组显著提高ORR（11.4%与2.4%），DCR也显著提高（51.4%与12.2%）。因此二线治疗应明确患者的EGFR突变状态以指导治疗决策，且ARMS
因能更好地定义获益于 EGFR-TKI的患者，比直接测序更准确。对于EGFR野生型晚期非鳞
NSCLC患者的二线治疗，由于培美曲塞具有良好的疗效和耐受性，值得推荐。
　　VeriStrat利用基质辅助激光解析电离质谱分析方法进行基于患者血清或血浆的检测，得到“VS-G”或“VS-P”的结果，用来预测EGFR-TKI的疗效。
　　2013年ASCO报道的一项Ⅲ期临床研究PROSE，约70% 患者为VS-G，30%为VS-P，90%患者为 EGFR
野生型，患者随机接受厄洛替尼及培美曲塞或多西他赛二线治疗。总体人群的 OS 分别为化疗组 9.0 个月、厄洛替尼组 7.7
个月，差异无统计学意义。然而根据VeriStrat 评分进行分析显示，VS-G 患者化疗组中位OS为10.92
个月，厄洛替尼组为10.95 个月（P = 0.714）；VS-P 患者化疗组中位OS为6.38个月，厄洛替尼组2.98个月 （P=
0.022）。该研究证实，通过 VeriStrat 评分可以有效指导二线治疗选择单药化疗还是厄洛替尼，尤其是对于 EGFR
野生型及突变状态未知的患者。2013 年世界肺癌大会进一步报道了该研究的PFS 结果，总人群 VS-P 与较短 PFS 相关 （P
&0.01），在化疗组（P &0.05）及厄洛替尼组（P&0.01）亦是如此，说明VS-P 也是 PFS
的预后因素。VS-G 患者中位 PFS 分别为化疗组 4.8 个月、厄洛替尼组 2.5 个月（P =0.129）；VS-P
患者的中位PFS分别为化疗组2.8个月、厄洛替尼组1.7个月（ P =0.078），两者无统计学差异（P=0.44）。
　　此外，另一项研究初步分析了治疗后 VeriStrat 评分的变化情况及其与生存的关系。该研究共纳入 263 例患者，89
例患者提供了治疗 8 周后的血清样本，108 例患者提供了进展时的血清样本，47 例患者同时提供了不同时段的样本。其中 34% 初始为
VS-G患者，进展后转变成 VS-P，且该变化在化疗组及厄洛替尼组中均存在。厄洛替尼组中发生 VS 转变患者与未转变患者相比，PFS
具显著性差异（7.7个月与3.6个月），OS 则无明显差异（14.6个月与 10.0个月）；化疗组中发生 VS 转变患者的 PFS
较未转变患者无显著性差异（6.7个月与
5.3个月，P=0.92），OS亦无显著性差异（16.2个月与6.3个月，P=0.079）。因此，该转变对于治疗的指导意义有待进一步探究、阐明。
　　免疫治疗
　　NSCLC可能通过 PD-L1基因过表达发生免疫逃逸，最近多项临床研究发现抑制PD-L1 或 PD-1 对
NSCLC治疗有效。
　　MPDL3280A是人源性抗 PD-L1 单抗，可与 PD-1和 B7.1a
结合调节肿瘤特异性T细胞。Horne等报道了一项入组53例患者的Ⅰ期研究，总体有效率为 23%，其中 PD-L1
高表达患者有效率更高，IHC3 阳性患者有效率为 83%，而IHC2、IHC1阳性患者有效率分别为 46%
和31%。由此说明疗效与PD-L1的表达水平关系密切。
　　针对PD-1的抗体包括MK-3475和Nivolumab。MK-3475是人源性 IgG4
型单抗，对33例患者的总体有效率为21%，中位 PFS为9.7周，中位OS为51周。而且，PD-1 的表达水平与疗效相关，PD-1
阳性患者的 ORR为 57.1%（4/7），阴性患者ORR 为 9.1%（1/11）；鳞癌患者 ORR 为 33%，非鳞癌ORR 为
16%。Nivolumab 也为人源性 IgG4 型单抗，在一项入组129例患者的Ⅰ期研究中，17%
患者有效（CR/PR）且在不同剂量组中 ORR 最高（24%），1年及2年总生存率为42%、24%；中位OS为9.6 个月，3
mg/kg组的OS最长为14.9 个月，非鳞癌及鳞癌患者中位OS无显著差异。
　　目前，关于免疫治疗的探索方兴未艾，针对PD-1及PD-L1 相关工作也是研究热点。但是在 PD-1
的治疗方面仍存在一些疑问，例如治疗人群选择、治疗持续时间、开始治疗时间及是否与化疗联用等。现有临床研究证据表明，治疗人群应根据PD-L1表达水平进行选择，持续时间在
年，可以在最近一次治疗失败后开始治疗，也有少数研究尝试一线治疗。目前研究以联合应用为主，包括联合含铂双药及其他单抗，仍需进一步的临床研究数据给出更具信服力的答案。
　　其他靶向治疗药物
　　Ramucirumab（RAM）是人源化抗VEGFR-2的IgG1 抗体。一项随机开放Ⅱ期研究探讨了 RAM
联合含铂化疗一线治疗复发或晚期NSCLC的疗效。患者随机接受RAM联合培美曲塞+顺铂/卡铂或单纯培美曲塞+顺铂/卡铂治疗，如非PD者继续
RAM 联合培美曲塞维持治疗或单纯培美曲塞维持治疗。共报道了 140 例非鳞癌患者的最终结果，其中单纯化疗组（A）和
RAM阳性化疗组（B）的 ORR 分别为38%和49% ，B
组有1例CR（P=0.180）。A组、B组的DCR分别为70%和86%（P=0.032），中位PFS分别为5.6个月、7.2个月（P=0.132），中位OS分别为10.4个月、13.9个月（P=0.43），RAM组发生率&10%的≥3级不良事件包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、乏力、背痛和高血压。尽管没有达到延长
PFS 的主要终点，但RAM 联合培美曲塞 + 铂类治 疗 非 鳞 NSCLC 患
者有一定的临床疗效，没有出现过度或超出预期的不良反应。
　　Iniparib是一种口服的DNA修复酶PARP-1抑制剂，在肺鳞癌患者常呈过表达。近期报道了一项吉西他滨/卡铂±Iniparib治疗肺鳞癌的随机Ⅲ期研究，共纳入780例患者，并按1∶1比例随机接受GC或GC+Iniparib治疗。结果显示，两组中位OS两组无明显差异：GC组为8.9个月，GC+Iniparib组为8.9个月（P=0.348）；中位PFS无差异：GC组为4.9个月，GC+Iniparib
组为4.8个月（P=0.92）；ORR无差异：GC组为34%，GC+Iniparib组为32%（P=0.648）。两组减量、剂量强度和因肿瘤进展或不良事件导致治疗中止事件发生率相似，不良事件发生率相近。结论显示Iniparib联合吉西他滨/卡铂未能改善晚期肺鳞癌患者疗效，所以不建议在鳞癌患者中进一步研究该药。
　　抗血管生成治疗药物
　　肿瘤血管生成贯穿肿瘤发生和发展全过程，肿瘤血管生成抑制药物始终是研究的热点。Langer 等报道了一项在POINTBREAK和
E;期研究中紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞 NSCLC基于年龄的疗效与安全性分析的研究。
　　E4599 研究中，贝伐单抗治疗组接受 6
个周期的紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗治疗，在POINTBREAK研究中患者则接受4个周期的联合治疗，两组患者均接受贝伐珠单抗的维持治疗。该分析收集汇总了两项研究中贝伐珠单抗组水平数据，并与
E4599 研究中紫杉醇/卡铂单纯化疗组进行了比较。在汇总探索性分析中，紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗组与单纯化疗组相比，所有
岁患者中差异具统计学意义：中位总生存率（OS）分别为13.4个月、10.2个月（而在≥75岁患者差异无统计学统意义：中位OS分别为9.6个月、13.0个月；贝伐珠单抗组5级不良事件发生率更高（8%
与 2%），但由于该亚组人数较少（157
例），不能就此得出确实的结论。因此建议临床医生为≥75岁晚期NSCLC患者开据贝伐珠单抗处方应谨慎。相比于单纯化疗，所有年龄亚组紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗均增加≥3级不良事件发生率。
　　一项由中国学者进行的比较卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗或安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞
NSCLC患者的多中心随机双盲Ⅲ期研究——BEYOND研究显示，与卡铂/紫杉醇（CP）+
安慰剂组相比，贝伐珠单抗+CP组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（9.2个月与6.5个月，P＜0.01），疾病进展风险降低60%（HR=0.40），客观缓解率（ORR）显著提高（54%与26.3%，P＜0.01），OS数据尚不成熟。对分子标志物的亚组分析显示，无论接受贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗，EGFR突变患者较野生型患者均具中位PFS优势（CP+贝伐珠单抗：12.4个月与8.3个月；单纯CP：7.9个月与5.6个月）；EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效无关，提示组织EGFR突变状态是患者预后的影响因素，但不是贝伐珠单抗疗效的预测因素。紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC的安全性数据与既往报告一致，未观察到新的不良事件。
　　BEYOND
研究证实对于我国晚期或复发非鳞NSCLC的一线治疗，CP方案（紫杉醇+卡铂）联合贝伐珠单抗可延长PFS期，患者耐受良好。该研究同时揭示，EGFR突变患者接受贝伐珠单抗联合化疗的中位PFS可达
12.4个月，与EGFR-TKI治疗相似，这可能会改变未来的临床实践。而EGFR野生型患者接受贝伐珠单抗
+CP化疗的中位PFS达到8.3个月，较以往化疗延长近1倍，同样适合采用该治疗方案。
　　生物标志物指导的 NSCLC 治疗
　　在生物标志物指导个体化化疗方面，Rosell等报道了西班牙肺癌协作组的一项基于BRCA1 和 RAP80
表达水平在EGFR野生型患者个体化化疗的Ⅲ期随机临床研究。患者按照1：1比例随机分组，对照组接受多西他赛+顺铂化疗，研究组则基于BRCA1和
RAP80基因表达水平将患者分为3组：RAP80低表达、BRCA1 高表达接受吉西他滨+ 顺铂化疗；RAP80
中或高表达，接受BRCA1低或中表达，接受多西他赛+顺铂化疗；RAP80中或高表达，BRCA1高表达，接受多西他赛单药化疗。研究结果显示，对照组和研究组中位
PFS 分别为5.49个月、4.38
个月（P=0.07），中位OS分别为12.66个月、8.52个月（P=0.006），有效率分别为37.3%、27.0%（P=0.07）。由于中期分析结果为阴性，该研究被提前终止，其阴性结果可能与
RAP80 的预测作用不强及化疗方案选择不当相关。
　　在生物标志物指导靶向治疗方面，一项对1007例提供肿瘤组织标本的肺腺癌患者进行基因分型的研究表明，63%
患者可见单个驱动基因突变，包括KRAS突变（24%），EGFR敏感型突变（15%）、ALK基因融合突变（8%）、EGFR
其他突变（5%）、Her2突变（2%）、BRAF突变（2%）、PIK3CA（1%）、MET扩增（1%）、NRAS（1%）、MEK突变2例及双重突变（3%）。具有驱动基因突变的264例（28%）患者接受靶向治疗，其生存期较未接受靶向治疗的患者更长（3.5年与2.4年）。5种最常见驱动基因突变患者的生存分析显示，EGFR
敏感突变患者中位生存期为4.0年，EGFR其他突变患者为3.3年，ALK基因融合患者为
4.3年，KRAS突变患者为2.4年，双突变患者中位生存期最短仅为2.0年。由此，研究者认为驱动基因明确了患者的临床病程。
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