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苦参素联合安珐特治疗慢性乙肝肝纤维化临床观察
发布时间： 来源：安徽省医学协会信息中心
&&&&&&&&&&& 作者：何延专，周耀南，陆春雷，覃后继，黄重敏&&
【摘要】& 目的 探讨慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的有效治疗方法。方法 采用苦参素胶囊联合安珐特（复方牛胎肝提取物片）口服治疗CHB患者116例（治疗组），并与单用安珐特片治疗90例（对照组）进行对照分析；观察两组治疗前后肝功能（TBil、ALT、AST、ALB）及血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）等指标变化情况。结果 治疗组肝功能及血清肝纤维化各项指标均有明显改善，与治疗前及对照组比较差异有高度显著性(P均&0.01)，治疗组疗效优于对照组(P&0.05)。结论 苦参素联合安珐特治疗CHB具有较好的保肝和抗肝组织纤维化作用。
【关键词】& 肝炎，乙型，慢性；肝硬化；苦参素；安珐特
&&& Abstract:& Objective& To explore the effective regimen of treating chronic hepatitis B (CHB) and anti-hepatic fibrosis.& Methods& 116 patiens with CHB (treated group) were given oral Oxymatrine capsule in combination with An-Fa-Te (compound fetal cow liver extract table), compared with 90 patients (control group) who received the treatment with An-Fa-Te alone. To observe the changes of parameters of liver function (TBil, ALT, AST, ALB) and serum levels of type Ⅲ precollagen (PC Ⅲ), laminin (LN), hyaluronic acid (HA), type Ⅳ collagen (Ⅳ-C) before and after the treatment.& Results& In the treated group after treatment, the patients’ levels of liver function and the serum levels of hepatic fibrosis were improved significantly, compared with control group and those before treatment, there were statistically significant differences (P&0.01). The clinical results in the treated group were superior to the control group, there were statistically significant differences (P&0.05).& Conclusion& The Oxymatrine capsule in combination with An-Fa-Te can improve liver function and is effective on anti-hepatic fibrosis.
&&& Key words:& hepatitis B, O An-Fa-Te
　　慢性乙型肝炎(CHB)是一种常见传染病，其治疗尚缺乏特效方法，目前仍以综合治疗为主。病理解剖学研究表明，CHB均有不同程度的肝细胞炎症、坏死及肝组织纤维化。因此，稳定肝细胞膜、保护肝细胞、促进肝细胞修复、抗肝组织纤维化、改善肝组织学仍是治疗CHB的关键性措施。目前治疗CHB的药物较多，但如何提高中药治疗CHB的疗效已成为我国目前医学研究的热点。我们采用苦参素联合安珐特治疗CHB 116例，取得了满意疗效，现报告如下。
　　1& 资料与方法
　　1.1& 病例选择&
　　诊断根据2000年9月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》［1］，选择本院2004年01月～2006年12月门诊及住院治疗的慢性乙型肝炎病人206例，其中慢性中度136例，慢性重度80例，血清学排除甲、丙、丁、戊、庚及TT型肝炎病毒感染。全部病例随机分为两组：治疗组116例，其中男73例，女43例，年龄35.4±6.21岁。对照组90例，其中男55例，女35例，年龄36.2±7.39岁。两组病例年龄、病程、肝功能等指标相似，经统计学处理具有可比性（P＞0.05）。以50例本院健康体检者为正常组，男25例，女25例，年龄35.5±7.65岁。
　　1.2& 治疗方法&
　　对照组给予安珐特（黑龙江江世药业有限公司）口服，2片/次，3次/天，根据病情并给予还原型谷胱甘肽等辅助治疗。治疗组在对照组治疗基础上给予苦参素胶囊（天晴复欣胶囊，江苏正大天晴药业股份有限公司）口服，200mg/次，3次/天。两组总疗程均为2个月。
　　1.3& 观察项目及检测方法&
　　主要观察临床症状及体征的改善情况，每2周检查肝功能及血清肝纤维化指标各1次。肝功能采用全自动生化分析仪检测，TBil正常值0～20μmol/L，ALT、AST正常值5～65 IU/L，ALB正常值35～55g/L。乙肝病毒标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）用ELISA法检测。血清纤维化指标（PCⅢ、LN、HA、Ⅳ-C）用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所医学生物技术中心提供，严格按说明书由检验科专人进行操作。
　　1.4& 疗效判断标准&
　　显效：疗程结束后，自觉症状消失、肝大缩小、肝功能复常；有效：自觉症状明显改善，肝功能下降＞50％；无效：未达到有效标准、无变化或加重。
　　1.5& 统计学分析&
　　所有数据用SPSS11.0统计软件包在微机上处理，计量数据以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。
　　2& 结果
　　2.1& 两组患者治疗前后对TBil、ALT、AST及ALB的影响&
　　治疗后，ALT、AST、TBil、ALB明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P&0.01），与对照组比较差异亦有高度显著性（P&0.01），见表1。表1& 两组患者治疗前后对TBil、ALT、AST及ALB的影响& (略)
　　2.2& 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化情况&
　　两组治疗前PCⅢ、LN、HA、IV-C明显高于正常组，与正常组比较差异均具有高度显著性（P&0.01）；治疗后，PCⅢ、LN、HA、IV-C明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P&0.01），与对照组比较差异亦有高度显著性（P&0.01），见表2。表2& 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化情况（略）
　　2.3& 两组临床疗效比较& 　　两组临床治疗总有效率比较差异有显著性(P＜0.05)，见表3。表3& 两组临床疗效比较（略）
　　3& 讨论
　　3.1& 病理特征&
　　肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的必经之路。因此肝纤维化治疗日益被医学界重视，而且如何提高中药抗肝纤维化的疗效已成为目前我国研究的热点。肝纤维化形成过程是在各种因子的持续作用下，造成肝细胞的慢性损伤以及枯否氏细胞激活，细胞因子网络失调，某些致肝纤维化因子如TGF-β1、PDGF-BB等因子过度表达，而抑制因子IFN-γ等表达低下，并在某些因子共同作用下，致间质细胞，主要是星状细胞(HSC)激活、转化与增殖，使合成细胞外基质(ECM)的基因过度表达，最终导致ECM合成分泌增加，降解减少，从而大量沉积，主要成分为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ-C、HA和LN等。血清肝纤维化指标(PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C)与肝组织纤维化程度有良好相关性，并与肝组织纤维化发展的阶段呈一致性关系［2］，检测血清肝纤维化指标的含量可客观地推测判断肝细胞损伤及纤维化程度［3］。肝活检虽是诊断肝纤维化的金标准，因其创伤性和危险性而难以常规普及。故本组以PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C作为肝纤维化的观察指标。
　　3.2& 治疗机理&
　　苦参素是从中药苦豆子中提取的氧化苦参碱，经研究证实，其有直接抗乙肝病毒、抗肝纤维化、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、清除自由基、保护肝细胞及免疫调控等作用［4～7］，其抗肝纤维化的机理为［8］：①抑制纤维细胞的活化及胶原合成，增加酶的活性和促进胶原降解及肝细胞再生；②抑制纤维化因子的释放，抑制单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、库普弗细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，通过对库普弗细胞的调控进而调节肝星状细胞的激活和细胞外基质的形成；③抑制肝星状细胞的活化、增殖从而阻断或逆转肝纤维化；④可提高超氧化物岐化酶的活性，加速清除自由基，阻止自由基对组织细胞膜中不饱和脂肪酸的连锁反应，延缓组织细胞膜的老化和损伤，通过对肝细胞膜的保护，抑制细胞外基质的产生和沉积。安珐特是从胎牛肝中提取，含有小分子多肽、维生素、肌醇等多种物质，其主要成分：牛胎肝提取物(含IFN、HGF等细胞因子)、维生素B12、肌醇，临床上用于治疗脂肪肝、慢性肝炎肝纤维化等，可明显减轻和抑制肝纤维化形成，具用抗肝纤维化作用［9～12］，其作用机理：①安珐特所含小分子多肽中有IFN、HGF等细胞因子，通过细胞因子间的拮抗效应，抑制星状细胞活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原的合成，抑制纤维化形成；②通过IGF-β1、HGF等的协同效应，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞；③IGF-β1、HGF等因子和肌醇的相加作用，诱导肝细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，同时通过促进脂肪酸和载脂蛋白的结合，提高线粒体的能量代谢，促进脂肪酸β氧化，提高脂蛋白代谢酶的活性，加速血浆及肝脏中尤其是甘油三酯的分解。二者联合应用，应该能够发挥协同作用，在抗内毒素、清除氧自由基、改善缺血、双向免疫调控、保肝、利胆、促进肝细胞再生等方面起到关键作用，以促进疾病的恢复，防止肝脏慢性化的进展。
　　3.3& 治疗结论&
　　本资料研究表明，苦参素胶囊联合安珐特治疗116例CHB，治疗2个月后，其肝功能及血清肝纤维化指标均有明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P均＜0.01)，说明苦参素具有较好的保肝及抗肝纤维化作用；治疗后，其血清肝纤维化指标与对照组比较差异有高度显著性（P均＜0.01)，说明苦参素与安珐特联合应用能够发挥协同作用，抗肝纤维化效果更佳。此外，临床上还观察到苦参素胶囊使用安全，口服方便，无明显毒副作用，患者乐于接受，值得临床推广。
【参考文献】& 　　［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华传染病杂志,):56-62.　　［2］蔡卫民,陶君, 张彬彬,等.复方牛胎肝提取物片抗肝纤维化的实验研究［J］.中华肝脏病杂志,):499.　　［3］薛爱玲,胡益民,高宗玲.病毒性肝炎病人血清肝纤维化标志检测及其意义［J］.中国基层医药,):453-454.　　［4］Al Ttaie OH, Mork H, Gassel AM, et al. Prevention of hepatitis B flare-up during chemotherapy using lamivudine:case report and review of the literature ［J］. Ann Hematol,):247-249.　　［5］赵敦美.苦参素、复方丹参治疗慢性乙型肝炎肝纤维化效果观察［J］.中国交通医学杂志,):470-471.　　［6］张桂芬,马云宝,张晓懿.慢性乙型肝炎患者苦参素治疗前后肝纤维化指标的变化［J］.放射免疫学杂志,):331-333.　　［7］李存沂.苦参素联合中药治疗慢性乙型肝炎疗效观察［J］.实用临床医学,):35-37.　　［8］覃后继,周耀南,唐任光,等.拉米夫定联合苦参素抗肝纤维化的临床观察［J］.中华传染病杂志,):277-279.　　［9］吴杭源.安珐特对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的影响［J］.现代医药卫生,):385-386.　　［10］卞丽,张丽瑶,吕丹,等.安珐特对慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效［J］.现代医药卫生,):.　　［11］崔建军,范平,王松,等.安珐特与软肝片抗肝纤维化的比较观察［J］.中西医结合肝病杂志,):177-178.　　［12］袁炳康.干扰素α-1b联合复方牛胎肝提取物片抗肝纤维化疗效观察［J］.抗感染药学,):25-26.
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1 心理干预对应用干扰素的慢性乙肝患者治疗依从性的影响作者:李静娣,陈桂凤,杨苏云【摘要】目的:探讨心理干预对应用α拟干扰素的慢性乙肝患者治疗依从性的影响。方法:将 120 例 IFN 拟a 治疗的慢性乙肝患者随机分为观察组和对照组各 60 例。对照组采用常规治疗和护理,观察组在此基础上增加心理干预。6 个月后比较两组治疗的依从性。结果: 观察组规律用药,定期监测和随访,自我心理调节,明显高于对照组(P0.01) 。两组不良反应发生率比较,差异无显著性意义(P0.05) 。结论:心理干预能显著提高应用 IFN 拟a 的慢性乙肝患者的治疗依从性,减轻不良反应发生时的心理应激反应,达到提高疗效的目的。【关键词】肝炎;乙型;慢性;干扰素;治疗依从性;护理目前 a拟干扰素( IFN 拟a) 对慢性乙型肝炎( 慢性乙肝) 的治疗, 在临床上应用已经相当广泛。但其不良反应多, 2 常见的不良反应有流感样症状、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等, 患者常因不能耐受而造成治疗中断。这些不良反应对机体是一种损伤, 可导致个体应激状态和心理反应。药物不良反应对人体的损伤不仅取决于药物本身的性质和患者生理条件,也与患者的心理影响有直接联系[ 1]。笔者于 200 3年3月至 200 6年9月对60 例接受 IFN 拟a 抗乙肝病毒治疗的患者实施针对性心理干预, 有效地减轻患者的心理应激反应,提高了治疗依从性,现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 120 例应用 IFN 拟a 抗病毒治疗的慢性乙肝患者中, 男性 88例, 女性 32例, 年龄 9 岁~ 65岁。文化程度:大专及以上 53 例,中专、高中 60 例,初中及以下 7 例。诊断符合 2000 年西安会议病毒性肝炎防治方案诊断标准[ 2] 。全部病例肝功 80U 1.2 方法 1.2.1 治疗方法 83 例患者采用 IFN 拟a (赛诺金) 500 万/ 次, 37 例采用 IFN 拟a (赛诺金) 300 万/ 次,均于三角肌或臀部肌内注射, 隔日 1次, 住院 7 d~15 d 后出院, 出院后 3 继续回本科注射,疗程 6 个月以上,并进行跟踪指导。 1.2.2 护理方法两组患者均于入院当天由责任护士向患者介绍住院须知, 需要常规检查的项目, IFN 拟a 治疗的效果及其常见的不良反应,以及出现不良反应如何进行处理, 说明坚持治疗和随诊的重要性。观察组在此基础上, 增加以下心理干预。加强疾病知识及干扰素相关知识和心理健康教育。治疗前由责任护士将观察组患者组成小组进行辅导学习,并由主管医生进行专题讲座,讲授慢性乙肝相关知识。强化患者对 IFN 拟a 治疗的意识, 让患者了解 IFN 拟a治疗的疗程、疗效以及可能出现的不良反应, 让患者签署知情同意书。明确告诉患者不良反应是暂时的、可逆的, 消除患者不必要的恐惧和担忧。强调坚持治疗的重要性, 必须重视定期监测和随访。介绍心理干预目的和意义, 特别对于女性患者, 告之药物引起脱发是暂时的, 停药后可恢复, 不必紧张,必要时可戴假发;指导患者纠正不良生活习惯和行为。组织患者学习正确应对不良生活事件的方法及改善负性情绪的心理调适技巧。戒烟、酒, 鼓励进食, 多食蔬菜、水果及营养丰富的食物。生活应有规律, 保证充足的睡眠和休息, 体力恢复后适当的活动与工作; 心理护理。以温和亲切的态度对待患者,仔细倾听,认真、清晰解答每一个问题,采用成功事例说明法,增强信心。培训护理人员掌握 IFN 拟a 4 有关知识, 严格按无菌操作规程执行无痛注射, 一边注射一边询问、聆听患者对所出现的不良反应引起的心理感受,评估患者的心理状态, 找出应激源, 对患者进行针对性的心理疏导、解释,消除思想顾虑,使其积极乐观地配合治疗;争取社会系统的支持。慢性乙肝病程长, 经济负担重,家庭的关心、支持和鼓励至关重要。积极鼓励其家属、亲友、同事、给予情感上的支持,对患者家属同时进行健康教育, 以便及时发现患者出现的不良反应。 1.2.3 评价方法治疗 6 个月后,在参阅有关文献的基础上[3] 自行设计调查表进行评定。患者治疗依从性内容3 项,包括规律用药、定期监测和随访、自我心理调节, 是为依从性好,否为依从性差;不良反应发生情况调查。 1.2.4 统计学方法数据采用统计学描述和χ2 检验。 2 结果两组患者治疗依从性及不良反应发生率比较,见表 1。表1 两组患者治疗依从性及不良反应发生率比较(略) 5 注:两组患者治疗依从性比较,差异有显著性意义(P0.01) ;不良反应发生率比较,差异无显著性意义(P0.05) 。 3 讨论慢性乙肝的抗病毒治疗是治疗的关键, 干扰素是目前治疗慢性乙肝较为肯定的抗病毒药物之一[2]。干扰素治疗肝炎病毒慢性感染时, 患者的依从性对获得最佳的治疗反应甚为重要[4]。但临床中患者常因出现不能耐受的不良反应而终止治疗。笔者在调查中发现: 对照组中有 1 例女患者因出现脱发影响形象而停药, 1 例出现黄疸而停药, 1 例出现心血管系统损害而停药。观察组中 1 例并发甲状腺功能亢进而停药, 1 例出现血糖异常而停药。治疗依从性是指患者的行为( 服药、饮食及其他生活方式) 与临床医嘱的符合程度。慢性乙肝不是绝症, 患者治疗依从性的好坏, 直接影响其病情的发展和治疗的效果。因此, 临床工作中, 我们应重视慢性乙肝患者的治疗依从性问题。抗病毒治疗的患者对治疗方案、不良反应、治疗效果不了解, 当出现不良反应致身体不适时会产生焦虑、悲观等负性情绪, 进而影响治疗效果及对治疗的依从性。表现为不能坚持规律用药, 不能定期监测和随访。心理护理在消减不良反应对患者的损害, 提高药物治疗效果方面具有显著作用[1]。鉴此, 治疗前对 6 患者讲清、讲透疾病的相关知识, IFN 拟a 治疗的疗程和疗效, 强调 IFN 拟a 的不良反应是可逆的,停药后可恢复。表 1结果示, 观察组和对照组不良反应发生率比较, 差异无显著性意义(P& 0.05) , 但通过对患者实施针对的心理干预, 观察组坚持规律用药、定期监测和随访的遵医率显著高于对照组, 差异有显著性意义(P& 0.01) 。通过调查还发现, 使用 IFN 拟a 抗病毒治疗的慢性乙肝患者中, 多为病程长, 肝功能反复者。且常因治疗费用缺乏、家庭因素、社会因素使患者普遍存在焦虑、忧郁情绪,其主要特征是恐惧和担心。治疗中 IFN 拟a 的不良反应引起的身体损伤是一种不良的应激源,也影响着患者的心理状态, 导致患者产生应激反应。认知因素在应激反应中起着重要作用, 是影响应激反应和强弱程度最重要的因素, 影响着个体的情绪变化[5]。因此, 笔者通过对 60 例患者在实行常规护理的基础上, 强化患者的知、信、行, 并采取针对性的心理干预, 结果表 1示, 观察组患者自我心理调节显著高于对照组, 差异有显著性意义(P& 0.01) 。因此, 心理干预提供了药物治疗依从性的可能, 也有效减轻药物不良反应致身体1
内容来自淘豆网转载请标明出处.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者的早期应答与持久应答关系分析--《吉林大学》2008年硕士论文
聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者的早期应答与持久应答关系分析
【摘要】：
目的研究聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者早期应答状况与持久应答的关系。
方法选择2005年5月至2007年11月期间于吉林大学中日联谊医院消化内科就诊,诊断符合2005年12月中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会、中国肝炎防治基金会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》制定的标准,(共计40例,男性22 ,女性18例,其中HBeAg阳性22例,HBeAg阴性18例,年龄16～43岁。平均29±11.5岁,病程为1～20年),其中对ALT/AST正常血清HBV DNA阳性者行肝活体组织学穿刺术。所有患者均采用聚乙二醇干扰素α-2a(40KD)180μg每周1次皮下注射疗程48周,治疗结束后均随访24周。应用酶联免疫法(ELISA)检测HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。利用LX-200全自动生化分析仪检测血清生化学指标。采用实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)方法检测血清HBV DNA含量;聚合酶链反应-微板核酸杂交-酶联免疫测定法检测HBV DNA基因型。
结果聚乙二醇干扰素α-2a治疗12周时血清HBV DNA载量3 log10 copies/ml的患者在停药后随访24周时HBV DNA不可测率、ALT复常率、以及HBeAg阴转及HBeAg血清学转换率明显高于治疗12周时血清HBV DNA载量介于3log10 copies/ml～5log10 copies/ml和HBV DNA载量≥5log10 copies/ml的患者(P0.001)。
聚乙二醇干扰素α-2a治疗22例HBeAg阳性慢性乙肝患者在治疗48周,以及停药后随访24周时过程中,HBeAg消失及HBeAg血清学转换率不断提高。
聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者在治疗36周前未有一例患者出现HBsAg消失,在治疗36周及48周时以及停药后随访12周及24周过时其HBsAg消失率分别为:4%,7%,12%,14%;在治疗48周前未有一例患者出现HBsAg血清学转换,48周时以及停药后随访12周及24周时HBsAg血清学转换率分别为2%,2%,4.8%。
本地区慢性乙肝患者中以C基因型为主,占60%,其次为B基因型占33%,而D、A基因型较少,仅分别占5%及2%。其中B及C基因型慢性乙肝患者随着治疗时间的不断延长,ALT复常率、HBV DNA不可测率不断提高,停药后仍持续升高,两组之间比较(P 0.05)。
聚乙二醇干扰素α-2a对慢性乙肝患者肝病理组织学的影响方面,治疗后慢性乙肝患者的肝病理组织纤维化分期及炎症活动度较治疗前均获得明显改善。
不良反应发生状况方面,40例慢性乙肝患者中发热症状发生率为53%,随着治疗时间的延长,症状逐渐按减轻。70%的患者白细胞下降出现在治疗后12周内,15%的患者白细胞下降到3.5×109/L以下,此时及时停药或使用集落细胞刺激因子可迅速恢复到治疗前水平。30%的患者在治疗12周时出现不同程度的血小板下降,其中60%的患者血小板下降到7.5×109/L以上,因没有症状未作特殊处理,用药12周后均有不同程度的回升。
结论聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者持久应答与早期应答密切相关,12周时血清HBV DNA载量3 log10 copies/ml的患者在停药后24周HBV DNA不可测率、ALT复常率及HBeAg消失及HBeAg血清学转换率均明显增高;聚乙二醇干扰素α-2a在治疗慢性乙肝患者时,随着治疗时间的延长,HBeAg消失及HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率及HBsAg血清学转换率逐渐升高,且停药后仍出现持续升高;本地区的慢性乙型肝炎患者以C基因型为主,其次为B基因型。聚乙二醇干扰素α-2a治疗B基因型患者,疗效优于C基因型慢性乙肝患者;聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝患者,可明显改善肝病理组织纤维化分期及炎症活动程度。
【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2008【分类号】：R512.62【目录】：
中文缩略词索引10-11
资料与方法13-19
参考文献33-36
中文摘要51-54
ABSTRACT54-58
导师简介59-60
作者简介60
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支持CAJ、PDF文件格式
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