在人体内不断有细胞死亡。有人做过一个大概统计，人的一生死亡的细胞重量远远超过人的自身重量。例如， RBC 的寿命只有 120 天，血小板只有 7-10天。但是细胞的死亡不是只有坏死一种模式，目前认为至少有二种模式：
（一）细胞死亡的模式
1．细胞坏死（ Necrosis ）
细胞坏死通常是由严重损伤因素导致的，正常组织细胞不发生细胞坏死。它的特点：在～过程中无新蛋白合成、不耗能、 DNA 呈弥漫性降解。
2．细胞凋亡（ apoptosis ）
是指在特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞“自杀”现象。或换句话讲：是细胞内预存的死亡程序被体内外因素触发而导致的细胞生理性消亡。
【凋亡的生理学意义】
（1）确保组织器官正常发育、生长
在机体的发育、生长过程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的细胞，所以，在器官和组织形成中发挥了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽发育过程中，通过凋亡使指间组织细胞通过凋亡被逐渐消除，形成指间。
（2）维持内环境稳定
如果机体对受损、突变或者衰老的细胞不能及时清除话，就会干扰内环境稳定。例如，突变细胞不及时清除会导致肿瘤发生。
（3）发挥积极的防御功能
例如，当细胞受到病毒感染时，受感染的细胞可以通过凋亡来阻止病毒的增殖，或通过 DNA 的降解，把病毒的 DNA 进行分解。
通过上述可以看出，一旦机体的凋亡失控可能导致疾病发生。
（二）细胞凋亡的过程与变化
1.细胞凋亡的过程
细胞凋亡的过程大致可分为四个阶段：
（1）凋亡信号转导 当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使：cAMP 、Ca2+ 、神经酰胺等信号分子形成死亡信号。
（2）凋亡基因激活 调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。
（3）凋亡的执行（共同通路）凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶（ endogenous nuclease Dnase ）―彻底破坏细胞的生物命令系统； Caspases 3 ―细胞的结构全面解体。
（4）凋亡细胞的清除 凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。
2．凋亡时细胞的主要变化(详见)
凋亡作为一种生理性、主动的细胞死亡，它的死亡过程和形态变化与细胞坏死有显著的差别。
（1）形态学改变
① 实体细胞凋亡时，其表面微绒毛消失，与周围细胞脱接触。
②凋亡细胞胞浆开始脱水产生空泡，并与胞膜融合，出现胞膜空泡化（
blebbing ）。
③因水份丧失出现细胞固缩（ condensation ）、核固缩和发芽。
④ 在细胞凋亡末期，碎裂的核物质由一薄层胞浆包被，形成所谓的凋亡小体（
apoptotic body ）。
在凋亡的整个过程中，没有细胞的内容物的外漏，因此也不伴有局部的炎症反应。
（2）生化改变
① DNA 的片段化 由于核酸内切酶激活，基因组的 DNA 在核小体连接区发生非随机性降解，产生寡核小体片段，其大小相当于核小体（ 160
～ 200bp ）的倍数。在琼脂糖凝胶电泳中可见特征性的“梯”状（ ladder pattern ）条带。
② 钙超载 在 80 年代人们发现用糖皮质激素诱导胸腺细胞凋亡时发现凋亡的细胞内游离 Ca2+ 浓度显著上升。用 Ca2+ 载体 A23187 ，人为提高 B 淋巴细胞内 Ca2+ 的水平，可诱导 B 淋巴细胞的凋亡。而用钙络合剂降低细胞内水平，能阻止凋亡发生。后发现凋亡细胞存在钙超载现象。 Ca2+ 在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色。
③ 内源性核酸内切酶激活
在凋亡时，细胞核内的核酸内切酶常常被激活，从无活性状态变成有活性，多数核酸内切酶是一种二价金属离子依赖性酶， Ca2+ /Mg2+ 可增加酶的活性，而 Zn2+ 能抑制它的活性。当然在某些细胞内也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。 Zn2+ 也不能抑制其活性。
除了上述外，还有可出现细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（由细胞膜内侧转向膜外侧）、 caspase 激活、蛋白激酶 C （
PKC ）活化等。
3．诱导细胞凋亡的相关因素
影响细胞凋亡的因素
诱导性因素
射线、高温、强酸、强碱、应激、抗癌药
ACTH 、睾丸酮、雌激素
某些激素和因子
糖皮质激素、 TNF
病原体因素
HIV 、 HCV
某些细胞因子
IL-2 、 NGF 等
Zn2+ 、苯巴比妥、半胱氨酸
( 蛋白酶抑制剂）、 EBV 、牛痘 、病毒、中性氨基酸等
（三） 细胞凋亡的发生机制
细胞凋亡是一个复杂的过程，根据对 Caspase 依赖程度，可以把细胞凋亡过程分为： Caspase 依赖和非 Caspase 依赖两种。例如，细胞内钙超载也是细胞凋亡的重要机制，如 TNF ，抗 CD3 抗体、 TCDD 等引起细胞凋亡是钙依赖过程。凋亡发生时胞浆内钙浓度显著增加，并通过 4 个途径引起和促进细胞凋亡。
1.Caspases
（1）概念 Caspase 属于半胱氨酸蛋白酶家族，有 14 个成员，分别命名 caspase 1-14 。
1） Caspase ：ICE (Inteleukin-1β-converting enzyme) 亚家族（ -1,-4,-5 ）不参与细胞凋亡； ced-3 亚家族（-2,-3,-6,-7,-8,-9,-10）与细胞凋亡。
其信号通路可以分为 内通路和外通路和共同通路。
2） ced-3 亚家族：上游（如 caspase-2,-8 ,-9, -10 ）（ 启始 Caspases ）
下游（如 caspase-3,-6,-7 ）（共同通路）（ 效应 Caspases ） 。
（3）结构与活化
Caspases 酶原包含三个结构域： NH2 末端结构域（ Prodomain ）、约 20KD 大亚基和约 10KD 小亚基。酶原的激活需要在大小亚基和 N 末端结构域内进行切割，然后大小亚基形成异源二聚体，并进而形成具有两个独立活性位点的四聚体，这就是被激活的酶。
（4） 特点
活化的 Caspase 具有严格的底物特异性，能特异性剪切天冬氨酸残基后的肽键（ Asp-X ）。使细胞凋亡过程中发生专一性蛋白质降解，导致其功能的丧失或结构变化。
（5）执行者 （ Executioner ）底物降解
活化的 Caspase 可以对细胞凋亡抑制蛋白、细胞结构蛋白， DNA 修复、 mRNA 拼接和 DNA 复制等相关核酸酶等进行降解。通过有效的降解，活化的 caspase 能切断凋亡细胞与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关掉 DNA 复制和修复机器、破坏 DNA 和核结构，在细胞凋亡过程中起着重要作用。所以有人称 Caspase 是凋亡的执行者
（ Executioner ）
2.死亡受体（ death receptor, DR ）通路
（外通路 ）
（1）概念 死亡受体是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。它包括 TNFR 、 Fas 、 DR3 、 DR4 、 DR5 等。
这些受体除了具有富集半胱氨酸的胞外结构域外，其胞浆区内包含由 60-80 个氨基酸组成的死亡结构域（ death domain, DD ）。后者能传递死亡受体诱发的一系列细胞凋亡信号，尤其是活化 caspase。
（2）通路机制
例如， Fas 配体（ Fas L ）以同三聚体形式与 Fas 的 DD 交联、结合成簇。之后，与相应的伙伴蛋白（ adaptor ）的 DD 结合，其最重要的伙伴蛋白是 FADD （ Fas-associated death domain ）。 FADD 不仅通过其分子中的 DD 结构与 Fas 结合；同时， FADD 通过其死亡效应结构域（ death effector domain ， DED ）与 caspase 的 DED 相互作用。
TNFR1 与 TRADD 、 FADD 结合。最后，导致 caspase-8 形成寡聚体，并且自身活化。活化的 caspase-8 使 caspase -3 活化，细胞凋亡。
但是死亡受体中的 TNFR1 和 DR3 被激活后，还可以通过激活 NF- κ B 和 c-Jun N 端激酶（ JUK ）信号转导通路产生对细胞的保护作用和抗凋亡的作用。
3.线粒体途径（内通道）
是指细胞在应激或受到细胞毒、化疗药物（
凋亡诱导信号） 作用时，会导致线粒体的破坏， 使线粒体内外膜之间通透性转运孔（mitochondrial
permeability transition pore,MPT）开放，造成线粒体膜的通透性增加、线粒体肿胀、线粒体内膜的跨膜电位（△Ym）下降。受损的线粒体将细胞凋亡的启动因子―细胞色素 C 释放到胞浆中。在 ATP 的参与下，胞浆内细胞色素C（cyto-c）与Apaf-1 结合并使之活化。后者经其 CARD （
caspase recruitment domain ）结构域与 caspase-9 前体的原结构域结合，导致 caspase-9 的自身剪切和活化。细胞色素C、Apaf-1和 caspase-9 前体组成的全酶（ holoenzyme ）复合物称为“凋亡体”（ apoptosome ）。活化的
caspase-9 使caspase-3 活化。
除了细胞色素 C 外，线粒体也释放其它凋亡诱导分子，如：凋亡诱导因子（
apoptosis-inducing factor, AIF ）也能直接使 caspase-3 活化。
4.活化 caspase-3 （共同通路）（凋亡执行）
（1）使 caspase-6 活化，活化的 caspase-6
可以使 caspase-7 活化，活化的 caspase-7 具有剪切 CAD 抑制物（ inhibitor of CAD, ICAD ）转变成 caspase 活化的 DNA 酶（
CAD ）， CDA 进入细胞核内降解 DNA ，细胞发生凋亡。
（2）活化的 caspase-3 可以使 caspase-9 活化，形成正反馈。
（3）活化的 caspase 具有剪切细胞内的结构蛋白，细胞发生凋亡。
（四）细胞凋亡的调控机制
目前，已知与凋亡相关的调控基因有 20 多种，这些基因可以分为三类：
1）抑制凋亡基因：如 BCL-2 、 BCL-X L 、 A1/Bfl-1 、 BCL-w 、 BCL-G 和
MCL-1 等。
2）促凋亡基因：如 Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、BCL-B、BCL-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa 等。
3）双向调控基因： c-myc 、Belx。
在细胞凋亡的调控基因中， BCL-2 基因家族和 p53 基因是研究最深入、广泛的凋亡的调控基因。
1.BCL-2 基因家族（癌基因）BCL-2 是抑制凋亡的癌基因。其抑制凋亡的机制：
（1） BCL-2 （ BCL-X L ） 能够抑制线粒体 MPT 开放，进而阻止线粒体内细胞色素 C 和 AIF 的释放。
（2） BCL-X L 也能特异地结合细胞色素 C ，从而降低胞浆内细胞色素 C 的可利用性。
（3） BCL-X L 能够结合和灭活 Apaf-1 ，阻断对 caspase-9 活化。
相反，Bik（促凋亡基因）可以通过与 BCL-2 或 BCL-X L 结合，使 Apaf-1/ caspase-9 复合物的游离和 caspase-9 的活化。
2.P53 基因（抑癌基因）P53 基因也是非常重要的促凋亡基因。其促凋亡机制：
（1） p53 通过与 BCL-2 基因相互作用，下调 BCL-2 的表达。
（2） P53 能够诱导线粒体和死亡受体介导的细胞凋亡的靶蛋白表达。
（3） P53 诱导定位于线粒体的凋亡相关蛋白（ BAX 、 NOXA 、 PUMA 和
P53AIP1 蛋白）表达，触发细胞色素 C 的释放和
caspase 的活化。
（4） P53 诱导死亡受体 FAS 的表达。
（5） P53 能使死亡受体再定位到细胞膜。
（五）细胞凋亡异常和疾病
细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段，细胞凋亡异常可以导致疾病的发生。
肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前列腺癌等
气管 - 食管瘘、房（室）间隙缺 损、唇（腭）裂、短肢畸形、尿道下裂以及多囊肾等
先天性消化道、胆道、肛门狭窄或闭锁、动脉导管未闭、两 性畸形、甲状舌骨囊肿等
Alsheimer 病、 Parkinson 病、肌 萎缩性侧索硬化症、色素性视 网膜病，脊肌肉萎缩、早老性 痴呆
系统性红斑狼疮、糖尿病、类 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 、多发性的硬化症等
免疫缺陷病、 AIDS
1．细胞凋亡和肿瘤
目前认为，细胞不死是多数恶性肿瘤发病的另一个途径。恶性肿瘤细胞凋亡抑制的发生机制几乎涉及细胞调控信号途径的所有方面。
（1） BCL-2 基因过表达
85% 滤泡状和 20% 弥漫性 B 细胞淋巴瘤存在染色体 t （ 14;18 ）易位。该易位导致 BCL-2 基因受到免疫球蛋白基因增强子控制而高表达。在临床上许多肿瘤如乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在 BCL-2 高水平表达，但机制不清。
（2） P53 基因缺失或突变
由于调节 P53 蛋白的稳定性、细胞内定位或（和） P53 活性的机制发生异常，使 P53 表达或功能存在缺陷，出现 MDM-2 功能抑制，导致细胞凋亡受到抑制。所以，
50% 以上的恶性肿瘤中存在 P53 异常。
（3）病毒的癌基因
HBV 编码的 HB X 蛋白是
caspase-3 的强效抑制物，所以与肝癌发生密切相关。
（4）异常融合蛋白
慢性髓细胞性白血病（CML）和某些急性淋巴细胞性白血病存在特异的染色体易位 t （ 9 ； 22 ），即所谓的 Ph 染色体。该易位导致 Bcr-abl 融合基因的表达和产生 p210 Bcr-abl 蛋白质。这种融合蛋白能降低细胞凋亡速率，导致 CML 髓系祖细胞的克隆扩增。
细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。当前位置：
6399：死亡细胞回血机制详解 死亡细胞回血机制是什么 正文
Dead Cells
6399：死亡细胞回血机制详解 死亡细胞回血机制是什么、横版游戏死亡细胞在steam平台获得玩家们一致好评，不知道大家对游戏的基本知识了解的如何了，下面是6399游戏小编为大家带来详细的介绍、欢迎大家阅读~死亡细胞回血机制说明确实称得上是一个不错的游戏，难度总体上来讲比前几个版本要简单了一些。但精英怪有所加强，在对付精英怪时，出现的自己被破甲的效果居然比boss战时出现的几率还要高，再加上精英怪会招小弟，场面更加混乱。完全可以拿来当boss好吧。盾牌所有敌人的攻击被格挡以后都会出现短暂的硬直，(狗日的精英怪的攻击格挡一下自己反而会出现较长硬直的破甲效果)，尤其是黑桥boss的所有攻击，都是可以用盾接的，(在之前测试版本中曾经出现过一次被破甲，但我不清楚是bug还是怎么回事，不过就只出现过一次)。所以，在去黑桥打boss之前带个盾，格挡好，就可以无伤了。回血机制在游戏中，你被攻击后，血并不是直接空的，而是慢慢消退。也就是说，在被击中一次后，立刻对敌人做出普通攻击，可以挽回你损失的血量(血源?)。血瓶方面，需要细胞来解锁血瓶数量，第一级一个，第二级两个依次类推，最多好像有4瓶。然后就是喝了，喝的时候需要按住f键一会，等开始回复，就可以松手了。但由于喝血硬直太长，切勿当面装逼。一口并不会把血补满，大概二分之一到三分之二的样子。相对来说简单些的游戏方法，先升级血量，然后升级攻击，攻击3级，在第一二个地图就没问题了，其他都升级血上限。到第三张地图的时候建议4级攻击，5级血量比较稳妥。以上就是6399游戏小编带来的攻略、更多详细内容请持续关注6399游戏
下一篇：已是最后一篇
1、如果您未安装，请选择“游戏高速下载”。2、安装好客户端后，请重启浏览器，点击“高速下载”按钮盒子将自动下载游戏。
热门游戏专题靠它拿下诺贝尔奖：细胞自噬机制究竟是什么？_网易手机
靠它拿下诺贝尔奖：细胞自噬机制究竟是什么？
用微信扫码二维码
分享至好友和朋友圈
（原标题：靠它拿下诺贝尔奖：细胞自噬机制究竟是什么？）
科学家常常会在研究中突然发现，一些原本以为不重要的分子或细胞活动，其实对人体健康有着非常重要的影响。这些分子或细胞活动不仅普遍存在于人体中，而且正因为普遍存在的特性，才在各种正常及病理状态下发挥作用。图为自噬作用(autophagy)自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己。总体上看，动物细胞是一个三层结构：最外面是细胞膜，中间是细胞质，细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中，因此，很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂，经常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种情况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。清理细胞质能让细胞重获新生，对于神经细胞这类不可替换的细胞来说，这个过程尤为重要。神经细胞一旦分化成熟，就会保持当前状态，直到母体生物死去，它们没有其他方式来恢复和维护自身功能。细胞生物学家还发现，自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物，都可能成为自噬系统的攻击目标。不论自噬过程启动过慢还是过快，或者出现功能障碍，都将导致可怕的后果。数百万克罗恩病(Crohn’s&disease，一种炎症性肠病)患者的患病原因，可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷，无法抑制肠道微生物的过度生长；大脑神经细胞自噬系统的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's&disease)和细胞衰老有关。即使自噬系统运作良好，它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治。有时，自噬系统会为了生物体的整体利益，将病变细胞去除，但它偶尔又会热心过度，去除一些重要细胞，完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。过去10年，研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解。基于这些认识，我们对细胞的运作机理更为了解，科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。如果能人为控制自噬作用，很多医学难题也许就能迎刃而解，延缓衰老也不再是一个梦。细胞中的清洁工生物学上，多种生理过程都与“自噬”相关，但我们这里所讲的，是迄今研究得最清楚的一种自噬作用——巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构，巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲，形成一个具有开口的小球，把周围的细胞质“吞”进去。此后，小球的开口逐渐封闭，成为自噬体(autophagosome)，并向溶酶体(lysosome，细胞的废料处理工厂)靠拢，与之融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化，尚可利用的分子碎片将被送回细胞质，循环利用。作为一种时刻都在进行的细胞活动，科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当时，美国洛克菲勒大学的克里斯汀·德迪夫(Christian&De&Duve)等科学家开始用电子显微镜，观察细胞自噬过程。本文作者克利昂斯基和其他研究者(特别是日本国立基础生物学研究所的大隅良典及其合作伙伴，可惜他本人没给《环球科学》写文章)则在10年前，利用酵母研究自噬过程的分子机理。与高等动物相比，用酵母研究自噬作用要容易得多，因为在酵母中，很多参与或调控自噬作用的蛋白质，在进化过程中变化很小，与人体中的同类蛋白相差无几。正是凭借这种研究策略，科学家对自噬过程的机理有了更详细的了解。进化之初，自噬作用可能是细胞在养分不足时作出的反应，也可能是最原始的免疫反应，或两者皆是。但是，细胞为什么需要饥饿胁迫反应？试想一下，缺乏食物时，生物体会有怎样的反应：它的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞，如果一直没有食物供应，肌肉细胞最终也会被分解，为基本的生理活动提供能量。同样，当细胞缺乏养分时，它们也会分解自己的一部分，维持基本的生理活动。不论细胞的养分是否充足，自噬体始终处于活跃状态，也就是说，它一直在一点一点地吞噬细胞质，不断更新细胞质中的各种组分。但是，如果遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况，细胞就会组装更多的自噬体。因此，当细胞缺乏养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能正常与否)分解成可利用的养分和能量。如果自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来，那么在很早以前，它可能就是细胞不可缺少的一种功能。细胞有时会错误地装配功能性蛋白质，使这些蛋白完全丧失功能，造成更严重的功能障碍。因此，在出现故障之前，细胞就会把异常蛋白质除去——正是持续进行的自噬作用，让异常蛋白的浓度始终处于较低水平。自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中去除，还能除去比蛋白质大得多的细胞器，如线粒体。在细胞中，线粒体是能量工厂，它会向细胞的其他部分发出信号，引发细胞凋亡(即细胞自杀)。虽然细胞会因为多种原因发生凋亡，但通常是为了顾及整个生物体的利益。如果机体内细胞过多，多余细胞就必须被清除；不能发挥功能的衰老细胞也必须自我毁灭，给更年轻、更健康的细胞让出位置；当一个细胞从正常状态转变为癌细胞时，也可能被诱导自杀，因此细胞凋亡是人体内最重要的抗癌机制。由于细胞凋亡受一系列复杂细胞活动的调控，而这些细胞活动又受到多种蛋白信号的严格调控，因此细胞凋亡又叫做细胞程序化死亡。然而，如果线粒体出现异常，在错误时间诱发细胞凋亡，则会带来一场灾难。发挥正常功能的过程中，线粒体会产生很多副产物：活性氧、氧离子及其他氧基分子片断。这些副产物极不稳定，受到它们的影响，线粒体可能泄漏一些信号蛋白，引发细胞调亡。换句话说，细胞中一个“零件”上的小瑕疵，也能在不经意间导致细胞死亡。偶然“牺牲”几个皮肤细胞也许没有太大影响，但如果记忆神经细胞死亡，就会造成不小的麻烦。自噬体就是细胞中的保险装置，专门阻止上述“失误”的发生。一旦有细胞器受损，自噬体就会将它们吞掉，送至溶酶体，确保不会发生非正常细胞凋亡或坏死。活性氧(reactive&oxygen&species)能与很多分子发生反应。在健康细胞中，活性氧的水平由抗氧化分子控制。然而，美国新泽西医学和牙科大学(University&of&Medicine&and&Dentistry&of&New&Jersey)的金胜侃(Shengkan&V.&Jin)认为，当线粒体遭到破坏时，它们释放出的活性氧会比平时多10倍，远远超出解毒系统的处理水平。大量的活性氧可能导致癌症，因为进入细胞核后，它们会引发基因突变。在这种情况下，自噬作用会清除异常线粒体，恢复细胞内的正常秩序。美国罗格斯大学的艾琳·怀特(Eileen&White)认为，自噬作用还能减轻癌细胞中的基因损伤，有助于预防新肿瘤的形成。自噬的“正反面”弄清了细胞凋亡的分子机制后，细胞生物学家不久又发现，细胞还能通过其他方式自杀。自噬作用立即成为首要关注对象。一个称呼的变化就反映了这段历史：细胞凋亡也叫I型细胞程序化死亡，而自噬作用有时被称为II型细胞程序化死亡(对于这种命名方式，科学界还存在着争议)。自噬作用能通过两种方式导致细胞死亡：一是自噬体不断消化细胞质中的组分，直至细胞死亡；另一种则是直接激发细胞凋亡。为什么防止细胞非正常死亡的生理过程，有时又会导致细胞死亡？在这个令人困惑的问题背后，很可能藏着一个绝妙的答案。细胞凋亡与自噬作用联系紧密，两者间保持着微妙的平衡。如果细胞器的损坏程度过于严重，超出自噬作用的控制范围，细胞就不得不死亡，以维护整个生物体的利益。随后，细胞可能以程序化死亡的方式结束生命：自噬过程一直进行，直到细胞死亡；或者发出信号，直接引发细胞凋亡，并把自噬作用作为诱导细胞死亡的备用系统。目前，最受关注但又极具争议的两个研究领域是：自噬作用与细胞凋亡如何关联；自噬作用本身是否应该被看作细胞死亡的一种途径。那么，自噬作用到底是保证细胞健康的途径，还是诱导细胞死亡的方式？科学家对自噬作用分子机理的研究，或许能解答这个问题。细胞中，一种叫做Beclin&1的信号蛋白，能诱发细胞的自噬作用，还能与抗凋亡蛋白Bcl-2结合。这两种蛋白质的结合或分开，决定着细胞的生死。其他科学家还发现，一个名为Atg5的蛋白对于自噬体的形成至关重要，它一旦进入线粒体，就能将一个自噬反应转变成凋亡反应。任何事物都有两面性，自噬作用也不例外。很早以前，我们就注意到，癌细胞偶尔能激发自噬作用，达到“自救”的目的。通常，抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀，但在治疗过程中，放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用，赋予癌细胞抵抗治疗作用的能力。癌细胞还能利用自噬作用，解决养分不足的问题。一般来说，只有很少的养分能进入肿瘤内部，但养分缺乏会诱发自噬作用，让癌细胞分解生物大分子，延长自身寿命。科学家因此提出了一种抗癌策略：在放疗或化疗期间，抑制肿瘤内部的自噬作用。目前，用于这种疗法的药物已处于临床试验阶段。但值得注意的是，抑制自噬作用的同时，也可能使癌细胞内的基因突变增多，提高癌症复发的几率。要使这种疗法奏效，可能还需要对治疗策略做一些更精细的调整。激发自噬作用由于能清除细胞质中的残渣和失常细胞器，因此对于神经细胞这种长寿细胞，自噬作用显得尤为重要。如果自噬作用不能有效发挥，就可能引发阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病，这3种疾病造成的大脑损坏都是不可修复的。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，仅仅在美国，就有450万患者。人体衰老过程中，脂褐素(lipofuscin)会在大脑细胞中累积。这种褐色物质是脂类与蛋白质的混合物，就像老年人皮肤上出现的黄褐斑。美国内森·S·克莱恩精神病学研究所的拉尔夫·A·尼克森(Ralph&A.&Nixon)认为，脂褐素的累积其实是一种信号：衰老的大脑细胞已无法有效清除细胞内的异常或受损蛋白。在阿尔茨海默病患者的神经轴突上，一种黄色或褐色色素(蜡样质，ceroid)也会不断累积。在蜡样质集中的部位，轴突会变得肿大，而阿尔茨海默病特有的淀粉样斑块则会在肿大的轴突周围形成。到目前为止，研究人员还没有完全弄清楚，蜡样质或它的前体物质是如何损害神经细胞的。但最新研究明确显示，在阿尔茨海默病发病早期发挥作用，促使淀粉样斑块形成的酶就存在于自噬体的外膜上。尼克森认为，在一定程度上，淀粉样斑块是由不完全的自噬作用造成的，正因为自噬作用不完全，神经细胞无法消化那些本应该被分解的物质(见下图)。利用电子显微镜，科学家拍摄到的阿尔茨海默病患者大脑中的斑块照片，证实了尼克森的观点：在最靠近斑块的那些神经细胞中，积累了大量“发育不良”的自噬体。这些斑块究竟是如何聚集在神经细胞周围的，科学家还没有定论。从这些结果来看，只要是促进自噬作用的措施，似乎都可能缓解阿尔茨海默病。遗憾的是，目前还没有人知道，假如一种疗法不能保证自噬体与溶酶体融合，而仅仅是激发阿尔茨海默病患者体内的自噬作用，是否会对病人有好处。不过，这样的疗法可能对亨廷顿病患者有效。科学家发现，一种用于抑制移植器官发生免疫排斥的药物——雷帕霉素(rapamycin，也叫西罗莫司)也能诱发自噬作用。目前，研究人员正在测试，雷帕霉素能否有效激发自噬作用，去除亨廷顿病患者体内的一种有害蛋白质。吞掉病原体既然自噬体能捕捉、销毁受损线粒体，它们是否也能以同样的方式，对付侵入细胞内部的寄生生物呢？科学家给出了肯定答案。最近，本文作者德雷蒂奇和两个日本研究团队(大阪大学的吉森保研究组与东京大学的笹川千寻研究组)，几乎同时发现自噬作用能清除多种病原体：每年导致200万人死亡的结核分枝杆菌(Mycobacterium&tuberculosis，导致肺结核的病原体)、肠道病原体(如志贺氏菌及沙门氏菌)、A型链球菌(在人体内释放毒素，侵蚀身体组织)、鲜奶和乳酪中的李斯特菌(可引起脑膜炎和败血症)、被美国疾病控制与预防中心列为生物恐怖制剂的土拉弗朗西斯菌(Francisella&tularensis)、主要以艾滋病患者为宿主的弓形虫(Toxoplasma&gondii)等。然而，和癌细胞一样，一些微生物也有对付自噬作用的办法。嗜肺性军团杆菌(Legionella&pneumophila)是导致军团病的病原体，它很容易侵入人体细胞。如果嗜肺性军团杆菌被自噬体吞噬，它就会延迟甚至阻止自噬体与溶酶体融合。这样一来，被感染的自噬体不但不能帮助细胞去除病原体，反倒成为了细菌繁殖的场所，而且它包裹着的细胞质也成为了细菌的养料。细菌表现出的这种巧妙的进化策略，恰好证明自噬作用是人体阻挡病原体入侵的主要屏障，而且已在人体中存在了相当长的时间(因为病原体必须闯过这道屏障，才能存活下来)。HIV病毒则能利用自噬体，消灭人体免疫细胞。法国病原体及卫生生物技术研究中心的马丁·比雅德-皮埃查克孜克(Martine&Biard-Piechaczyk)和法国国家健康与医学研究院的帕特利斯·科多诺(Patrice&Codogno)的研究显示，健康免疫细胞(主要是CD4+&T细胞)也可能被HIV病毒间接杀死。HIV病毒进入细胞时，它会褪去外壳，而构成外壳的蛋白质会诱使附近细胞进行过度自噬，直至发生凋亡。就这样，通过激发周围细胞的自噬作用，HIV病毒快速杀死人体内的健康CD4+&T细胞。最终，免疫细胞大量死亡，艾滋病全面爆发。联手免疫系统科学家还发现，自噬作用不仅能直接清除病原体，还会参与免疫反应(见下图)。为了帮助细胞消灭病原体，自噬体会把病原体或与病原体相关的物质，送至细胞膜上的Toll样受体(toll-like&receptor，调控先天性免疫应答的蛋白质分子)。正常情况下，Toll样受体与病原体的结合位点要么在细胞外，要么在某些细胞器内，因此在细胞质中，病原体不会接触到Toll样受体。但自噬体却能把病原体及其组成部分，运载到结合位点，让Toll样受体与这些有害物质结合在一起，刺激细胞释放一种叫作干扰素(interferon)的化学物质，抑制病原体增殖。人体内的这种先天性免疫应答反应，能在第一时间抵抗感染，细胞根本不需要再做其他准备。自噬体也能参与特异性免疫反应，即获得性免疫(adaptive&immunity)。当病毒侵入细胞质，“哄骗”细胞制造病毒蛋白时，自噬体就会吞噬某些病毒蛋白，将它们送到另一种细胞器(膜上具有一种叫做MHC&II型分子的抗原呈递分子)中，进行部分销毁。MHC&II型分子与病原体碎片结合后，就会被运送到细胞表面，刺激免疫系统作出获得性免疫应答。与先天性免疫应答相比，虽然获得性免疫应答所需的时间较长，但针对性和有效性却高得多。延缓衰老自噬作用可能还决定着人类的寿命。很多人都认为，许多疾病(包括癌症和神经性疾病)的发病几率，都会随着年龄的增长而升高。这可能是因为，年龄增大后，自噬作用的效率降低了。按照美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert&Einstein&College&of&Medicine)的安·玛丽亚·库尔沃(Ann&Maria&Cuervo)的说法，包括自噬作用在内的细胞系统，都会随着年龄的增长而逐步丧失功能，尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。它们的工作效率降低，会导致有害物质大量累积，最终引发疾病。
库尔沃认为，如果自噬作用效率降低，确实是造成年老体弱的首要因素，我们就可以解释为什么限制热量摄取，能延长多种实验动物的平均寿命了。动物摄取的食物越少(在保证基本营养供给的前提下)，寿命就越长，人类可能也是如此。限制养料的供给(起始饥饿)，细胞加速自噬，因此，当个体衰老时，限制热量的摄取，也许能提高自噬作用的效率。最新研究显示，如果能阻止自噬作用的效率降低，实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。我们曾以为，自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应，但现在已经意识到，它是影响人类健康的重要因素。对于自噬作用，很多科学家开始从多个角度进行研究，对认识也在不断深入。了解如何控制自噬作用，对于治疗疾病甚至延缓衰老进程，都具有重大意义。不过，能否利用好自噬作用，还取决于科学家对它的了解程度。
本文来源：中关村在线
责任编辑："王晓易_NE0011"
用微信扫码二维码
分享至好友和朋友圈
加载更多新闻
热门产品:　　　
:　　　　　　　　
:　　　　　　　　　
热门影院：
阅读下一篇
用微信扫描二维码
分享至好友和朋友圈}