细胞的癌变_百度百科
细胞的癌变
在过程中，大多数细胞能够正常完成。但是，有的细胞由于受到的作用，不能正常完成细胞分化，因而变成了不受机体控制的、连续进行分裂的恶性，这种细胞就是癌细胞。细胞的畸形分化，与癌细胞的产生有直接关系。
细胞的癌变简介
细胞的癌变是长期接触放射性物质，或接触化学物质，或感染某些病毒就有可能使转变为癌细胞。
细胞的癌变癌变特征
与相比，癌变后的细胞有些独具的特征：
1、癌细胞的形态结构发生了变化
例如，培养中的正常呈扁平梭状每当这种以后，就变成了球形。
2、能够无限增殖。
在人的一生中，体细胞能够分裂50~60次，而癌细胞却不受限制，可以长期增殖下去。
3、癌细胞的表面也发生了变化。
由于细胞膜上的等物质减少，使得细胞彼此之间的减小，因而容易移动，转移至其他组织或器官中分裂、生长，这就是医学上所说的癌细胞转移。癌细胞转移是患者死亡的重要原因。为防止正常细胞的癌变，应尽量避免接触各种致癌物质，还要保持健康的心态，注意增强体质，养成良好的生活习惯。
细胞的癌变致癌外因
大致分为三类：，和。
物理致癌因子：主要指辐射，如紫外线、等。
化学致癌因子：有数千种之多，无机化合物如石棉、、铬化物、镉化物等，有机化合物如、烯、、黄曲霉素等都是。
（也称生物）：是指能使细胞发生癌变的病毒、致癌病毒能够引起细胞发生癌变，主要是因为它们含有病毒癌基因以及与致癌有关的核酸序列。它们通过感染人的细胞后，将其整合进人的基因组中，从而诱发人的，如Rous等。
细胞的癌变致癌内因
一些科学家已经证明人和动物体内普遍存在，正常处于抑制状态。原癌基因一旦被激活，就有可能发生癌变。
1．单个癌变细胞的形态特点
主要表现在细胞核上，可归纳为五大特征：
（1）核大：癌细胞核可比正常大1-5倍。
（2）核大小不等：由于各个癌细胞核增大程度不一致，同一视野的癌细胞核，大小相差悬殊。
（3）核畸形增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表现为细胞核形态不规则，呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、，使核膜呈锯齿状。
（4）核深染：由于癌细胞核增多，颗粒变粗，核深染，有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一。
（5）核质比例失常：癌细胞核增大明显，超过细胞体积的增大，故核质比例失常。并且癌愈差，核质比例失常愈明显。此外，细胞核染色质边移，出现巨大，异常，以及细胞体积增大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，亦可作为癌细胞的辅助诊断依据。
（6）癌细胞具有丰富的。
（7）癌细胞的表面发生了变化，由于细胞膜上的等物质减少，使得细胞彼此之间显著降低，容易在体内分散和转移。
2．成堆癌变细胞的排列特点
成片细胞，仍可带有一定程度的鳞状上皮的排列特点，如平铺的样，但极性消失，排列不规则；腺癌可出现不规则的腺腔样排列；则表现为束状（单行）排列及镶嵌样（成片）排列等特征，这些可作为诊断癌细胞和进行癌细胞分类的依据。
（二）涂片的“阳性背景”
由于肿瘤组织，特别是和分化差的癌，易发生出血坏死。因此，涂片中常常可见成片的红细胞和坏死细胞碎片，这种背景往往提示涂片可能为阳性，所以称阳性背景。早期癌涂片背景多数干净，不易见到坏死细胞碎片。出血坏死并非肿瘤所独有，在某些严重的炎症病变中也可出现，所以在没找到癌细胞之前，决不能单凭阳性背景的有无，而诊断癌或排除癌。
衰老细胞的主要特征
1. 在衰老的细胞内水分减少，结果使细胞萎缩，体积变小，细胞新陈代谢的速度减慢。
2.衰老的细胞内，有些酶的活性降低。
3.细胞内的色素会随着而逐渐积累。
4.衰老的细胞速度减慢，细胞核体积增大，固缩，染色加深。
5.细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。
细胞的癌变癌变过程
癌变（或tumorigenesis）是转化为癌细胞的全过程。在这一漫长的过程中，细胞经历有序连续的多阶段过程，在内外环境因素作用下，通过遗传改变的不断积累，紊乱细胞分裂、凋亡和组织自稳性的正常调控，获得生存优势，克隆扩增和演进，最终演变为高度恶性的肿瘤。
细胞的癌变遗传与环境
目前对遗传与环境在肿瘤发生中作用，仍有不同的观点。尽管的最初病因难以确定，但通过肿瘤流行病学、移民和大样本双生子流行病学等观察表明，大部分癌症是由环境因素为主引起的，少数起因于遗传因素，据估计由癌相关基因种系突变为主引起的家族性或遗传性癌综合征约占全部癌症的1-2%；发病与中低癌密切相关的，所患的相关癌症具有明显的家族集聚性，可占全部肿瘤的10%以上；更多的是由低癌易感基因参与的、无明显家族聚集的癌症的发生，与环境因素相互作用引起癌症，但所占比例无明确数据。因此通常流行病学家认为，在引发癌症中环境比遗传更重要。
从事肿瘤研究的大多数专家认为，癌症是突变积累的结果，广义的包括了发生在核苷酸和染色体水平的遗传学改变，表现为和染色体水平的结构和数目的改变，其中包括各类基因突变、缺失和扩增等，以及、重复、易位和等改变等；近10多年来由于肿瘤表遗传学取得一系列突破性进展，已进入主流生物学和医学，许多作者把改变作为癌变机制的一部分，表遗传学改变和遗传学一样，可使活化成，功能被（表11-1），这些是癌变的中心生物学过程，结果细胞增殖、凋亡和分化失控，导致肿瘤的发生。
引发癌症的环境因素十分多样，物理因素如的和紫外线等；化学因素最为繁多，多数以复合物的形式存在，包括多种DNA、，某些细菌、真菌和寄生虫等。通过生活方式、职业环境和医疗行为影响暴露人群；国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）根据对人类致癌性 （流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性的资料，对上述各类理化、生物等待评因子分为四组五等。在2009年1月IARC正式公布了所评价的935种因子中，对人类具有致癌和可能致癌作用的有416种，较2002年分布的同类报告增加了32种。
关于环境对贡献大小各家看法不一，一般认为80-90%的肿瘤与环境密切相关，主要因素有不良的生活方式和有害环境的暴露，其中包括吸烟、过量饮酒和食用红肉、煎烤、、不良情绪和紧张生活（）、过少体力活动，以及环境污染等。现有的大量证据表明，约25-30%肿瘤可归因于烟草，30-35%与饮食相关，15-20%可归因于感染，余下的可归因于环境污染、辐射、应激和活动少等。可见，针对上述各种肿瘤诱发因素，只要注意戒烟、少红肉、适度饮酒，避免阳光直晒，增加水果蔬菜和的消费和体力活动，并定期接种疫苗和体检，大部分人类癌症是可以预防的；然而现实还存在不少障碍，克服重医轻防的思想，深入癌变机制的研究，人类还有很长的抗癌之路。
表型1-1 常见癌相关基因在肿瘤中的遗传学和表遗传学改变举例
癌相关基因
遗传学改变
主要肿瘤类型
突变、丢失和
脑、乳腺和等
突变、等位基因丢失和缺失
、小肠、胃和
MSH2 、MLH1
P21 (CDKN1A)
黑色素瘤和
、淋巴瘤和脑瘤
BRCA1、BRCA2
突变、、缺失
乳腺和卵巢
肺、乳腺、大肠、
急性髓细胞样
成胶质细胞瘤、
事物的产生、发展与消亡都有其内在规律，外因是变化的条件，内因是变化的依据，外因通过内因起作用，癌变过程概莫能外。癌变之起因虽多为环境因素，但它们必需通过引起的活化、的，使细胞增殖与凋亡的失衡，经过多阶段过程，最终才能形成转移性癌。在这一漫长的致癌过程中，环境是癌变的外因，癌相关基因的遗传学和表遗传学改变则是癌变的内在依据或机制，环境通过遗传机制的改变才能使；两者间对癌变的相对贡献随具体情况可有变化，如在家族性癌综合征遗传因素相对起主要作用，但环境因素对发病年龄和病情可有一定的影响；在一些明确由环境污染引发的肿瘤中，环境因素虽起重要作用，但它们一方面必需通过遗传机制才能引起细胞的癌变，另一方面由代谢、和免疫功能等相关基因的，对致癌因子引发肿瘤的亦有重要影响，否则就不能解释，为什么生活在同一污染环境中的人群，一些人患癌而另一些人不患癌，而且病情、疗效各异。因此，癌症是环境因素和遗传因素相互作用的结果，并可能在特定时空环节上相对重要性是可以转化的。
细胞的癌变复杂多阶段过程
多阶段致癌是肿瘤生物学的重要概念，也是肿瘤的本质特征之一。在这一有序、连续的多阶段过程中，每一个新阶段启动必需有附加的遗传学或改变，从而获得生存优势，克隆扩增；这一癌变过程的多阶段性还反映了在正常组织与高度恶性组织之间，存在处于不同恶性状态、具有特定表型的各个中间过渡阶段。
1．动物模型研究1915年首先用煤焦油反复涂擦兔耳，成功诱发了，证实了化学品可以致癌；1947年建立的小鼠皮肤致癌模型，直至目前仍被用来研究上皮细胞癌发生的机制，并评价修饰因子的作用。在传统的两阶段致癌模式中，一次用亚致癌剂量的起动剂如二甲基苯并蒽（dimethylben(a)anthracene DMBA）处理小鼠皮肤局部，随后反复在该处涂抹肿瘤促进剂如十四烷酰佛波醋酸酯（tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA），3个月后通常形成；如中断用TPA处理，乳头状瘤消退；如形成乳头状瘤后，继续用TPA处理一段时间，即使不再用TPA处理，其中一部分乳头状瘤仍可演进；如用进一步处理，可诱发。可见，癌变存在连续、又相对可区别的多阶段过程；肿瘤的发生是致癌剂或起动剂与促进剂相互作用的结果，因为在这一模型中单独用致癌剂或促进剂处理，均不能诱发肿瘤；促进剂的反复处理十分重要，在乳头状瘤形成后，如中断促进剂的处理，乳头状瘤可自行消失，同时还提示促进剂的作用在一定范围内是可逆的。过去半多世纪的研究人们认识到，癌变过程除了传统的和促进阶段外，癌变还需要增生细胞从良性向恶性状态转变和进一步的演进，侵袭与转移是新增遗传学和表遗传学改变的表现。如此在理论上癌变可分为四个阶段：肿瘤的启动或起始、促进、恶性转变和演进。
2．人类肿瘤研究 癌变多阶段过程在人类的研究必需是间接的。当人体暴露于到临床检出肿瘤，需要经过长达20-50年的时间；大部分人类成年肿瘤的发病率与年龄呈增加，这提示肿瘤的演进需经过一系列连续的过程，有作者认为至少要经过4-6个阶段。这一多阶段过程在一些消化系统肿瘤已有较深入的研究。组织病理学观察表明，胃肠道内壁是由单一肠形成，在下面的上。癌变最早期的改变表现为增生（hyperplasia），此时因细胞过度增殖，细胞数量异常增多，但所形成的肿块在组织学上与正常组织无明显差异；另一种与正常组织差异不大，但有进一步恶性演进倾向的改变是化生（metaplasia），其特征是组织中的一种层，被异位的、但仍正常细胞层所取代。化生多发生在的过渡带中，如与胃、与连接处；食管癌变前的一个重要早期指征就是具有化生改变的，此时食管中扁平上皮细胞被胃分泌型上皮细胞所取代，具有此种改变的患者，发展成食管癌的风险比正常人高30倍。随着遗传学和表遗传学改变的积累，出现整个组织形态、结构改变的或发育异常（dysplasia），此时细胞形态异常，如核染色加深，增大，细胞分裂能力增强，细胞数量显著增多。不典型增生为与癌变前的过渡状态。上皮组织中细胞扩张性生长，同时细胞明显改变，形成肉眼可见的肿块，称之为腺瘤或息肉等，这些细胞尽管有时体积可很大，但决不会穿过，属良性肿瘤；如良性肿瘤获得进一步的遗传学改变，可发生恶性转变，形成（in situ cancer）；当肿瘤继续演进突破基底膜、侵袭邻近的基质层并时，则成为具有侵袭（invasion）和转移（metastasis）能力的高度恶性肿瘤或癌。3．癌变的多阶段过程癌变过程通常分为4个阶段：（起始）、肿瘤促进、恶性转变和肿瘤演进。自发或诱发的遗传学和表遗传学改变，导致细胞不稳定性增加，细胞生长、分裂和凋亡的失控，并在中恶性程度渐增，最终完成癌变过程。肿瘤启动启动是癌变的第一阶段，是不可逆的遗传学损伤的结果。这些遗传学损伤可以是自发的，即由细胞内在因素引起，如低频率的DNA复制和染色体分裂错误，以及细胞代谢过程产生的活性氧离子等引发的；也可是环境中各类理化、生物所引起的和序列的改变，环境中多以复合物形式存在（表11-2），其中有效致癌成分修饰DNA结构形成加合物，在DNA复制时可引发突变；动物模型的研究表明，在
表11-2 人类化学致癌物例证
：As,Cd,Cr,Ni等；
　（小细胞和鳞状细胞）
吸烟和柴油废气
黄曲霉毒素B1
如联苯胺等
　大多数情况下的量与诱发的肿瘤成，而在没有形成的组织中很少诱发肿瘤。一般认为，致癌剂加合物的形成对是必需的，但对于不是充分的和前提，因为这类遗传学损伤可被细胞内各类系统恢复正常；只有未被的修复的，引起的的活化、的才是核心的肿瘤起始事件，这些改变使启动细胞具有了癌变倾向。
肿瘤促进在肿瘤促进阶段，启动细胞在促进剂的作用下更快地生长和分裂，并选择性地克隆扩增，形成细胞群体。由于突变的速率与细胞分裂的速率成正比例，因此随着起动细胞的扩增，这一细胞群就处于进一步遗传学改变和恶性变的风险之中。
肿瘤促进剂多为非，单独使用并无致癌性，一般无需代谢激活即可发挥其生物学效应。这类因子能降低肿瘤起动因子的剂量和暴露组织的发瘤潜伏期，或增加形成肿瘤的数量。如一种化学品或因子兼有肿瘤起动和促进作用称之为完全致癌剂，如和等。
作为促进剂，广泛用于小鼠皮肤致癌模型，其中有效成分是酰法波（醇）醋酸酯，通过激活蛋白质激酶C ，关键底物进而激发一连串的改变，促进细胞生长、增殖。根据配体结合特性，鉴定了新型的肿瘤促进剂如、酚、糖精、冷凝物和等。在人癌激素、吸烟和胆酸等成分都参与肿瘤的促进作用；肿瘤促进通常是可逆的，例如停止吸烟后肺损伤可被逆转。
恶性转变 恶性转变是由癌转变为表达恶性表型的细胞，这些恶性特征主要有：① 细胞不受正常调控，自主生长、增殖；② 成功逃避和衰老，细胞永生（immortal）；③失去了细胞的区域性限制、具有了侵袭和转移能力；④自主的能力等。
癌前细胞的恶变过程需要进一步的遗传学改变；对于细胞恶变的发生，肿瘤促进剂的总量不如屡次重复给药重要，一旦给药中断，良性或癌前病变就会退化；部分癌前细胞恶性转化的结果，将促进癌前损伤的细胞分裂的速度，增加分裂细胞的量，其结果由于DNA合成保真性的下降，产生新的遗传学改变。如恶性转变较低，用因子处理癌，则可显著增加恶性转变。
肿瘤演进肿瘤演进包括恶性表型的进一步表达，以及与时俱增的侵袭和转移能力。与肿瘤细胞能分泌蛋白酶侵袭邻近组织，使超出原来的占位。肿瘤演进的许多细节仍在深入研究中。
恶性的显著特征是倾向于不稳定性和细胞增殖、凋亡失控，其间发生许多突变，再次引发的激活和的；原癌基因激活主要通过两种机制，一是在家族、特定的位置如第12、13、59或61的；二是在myc、Her-2和raf等的过度表达，常是由于该基因片段的扩增，或是该基因通过邻近一个强效的启动子区。肿瘤抑制基因的失能常通过双重机制，如最多见的是第一个是点突变，而第二个等位基因的失能，是通过缺失、重组、染色体不分开和表遗传学改变，在一些肿瘤抑制基因两次都可能是突变或改变，从而使演进中癌细胞获得生长优势和局部侵袭的能力，最终远距离转移扩散。
4．癌变是多途径过程
癌变过程的复杂性还表现在癌变过程中存在多种可替代的遗传学途径，最终形成高度恶性的肿瘤。
目前的多数研究表明，大多数肿瘤是单细胞起源，这就意味着在启动癌变、克隆扩增的细胞中，子代细胞多次发生了遗传学和表遗传学改变，导致一组活化和，这些对癌变过程有着原发和关键效应的基因改变，以一定的时间、顺序发生，就构成了癌变或癌的遗传学途径（cancer genetic pathway）。由于发生上述关键改变基因的种类、数量、时序的组合不同，就有了多种可替代的癌变遗传学途径（多途径），这就不仅使不同的类型的癌，还使不同个体所患相同类型的癌，具有不同的恶性生物学特性，并构成了可望预测肿瘤临床行为的分子谱（molecular profile）。
对发生的遗传学途径进行了较为系统的研究，很能反映该问题逐渐深入认识的过程。根据早期研究曾提出了一条线性演进的模式，即熟知的大肠癌途径：
→APC失能→获能→18q失能→p53失能→大肠癌
后来的研究表明，这一模式过于简单化，事实上按这一途径发生的大肠癌，仅占全部大肠癌中一小部分；认为大肠癌的发生至少存在三种不同的途径：CIN、和CIN-MSI（表11-3）。
表11-3 的的主要遗传学途径
　不稳定性类型
常见体细胞
APC,,SMAD4,
TGFRII,IGFFIIR,BAX,BRAF,MSH3,MSH6,E2F4; APC,KRAS SMAD4,and TP53突变
APC,KRAS突变
与途径相关的家族
FAP (APC 缺陷）
HNPCC （主要通过 MSH2 or MLH1缺陷； 很少
是 MSH6,PMS2,或 PMS1缺陷/MMR缺陷）
MAP ( MUTYH缺陷/BER缺陷）
注：染色体不稳定性 chromosomal instability CIN， 不稳定性 microsatellite instability MSI
随着发展，最近有作者综合遗传学和表遗传学研究进展，提出在散发性至少存在3种不同的遗传学途径，它们有不同的癌前病变和治疗反应。分别为锯齿状腺瘤和的途径，两者遗传学改变的区别明显：前者为BRAF和，表遗传学改变CIMP（CpG island methylator phenotype 促）阳性；而后者为APC、P53基因突变、CIS和CIMP阴性；演进途径情况比较复杂，有时癌前病变亦可是锯齿状腺瘤，为主是RAS基因突变，还可有APC、偶可有BRAF基因突变，CIMP阳性。这三种途径形成的对治疗反应有差异，因而有不同。据估计这三种途径在大肠癌中发生率分别为：锯齿状腺瘤途径为10-20%，绒毛状腺瘤途径为10-30%，为50-70%。癌相关基因的遗传学和表遗传学改变参与人胃癌变的多阶段过程，构成了两种不同组织学发生类型：或肠型的与低分化或弥漫型胃癌有不同的癌变途径，进一步在肠型癌变中又可分成3各不同的遗传学途径。以为指标，在发生的早期，根据吸烟和病毒感染两种病因，亦存在两种不同的分子途径。
综上所述，癌症的病因十分复杂多样，有物理、化学和生物因素等，仅致癌化学品就有数百种之多；癌变牵涉到多重癌相关基因的改变，实际在癌组织中可检出基因的改变可达数十种甚至更多，目前尚无法对每一个基因改变，确定对癌变是原发或继发的；病因癌相关基因改变的不同组合，就构成了癌变的不同的遗传学途径，已有研究也揭示是多样的；肿瘤发生是系统，在内外环境因素选择下，必然产生更多样和恶性程度更高的的癌细胞。可见癌变是一个十分复杂、多样的多阶段过程，这些就决定了晚期癌症的难治性，早期防治的重要性；以及癌变机制和肿瘤防治研究的长期性，人类面临着巨大的挑战。
细胞的癌变癌体细胞
细胞的癌变体细胞突变理论
20世纪人类对肿瘤发生机制的认识，经历了曲折的过程。在19世纪末就已描述肿瘤细胞和；20世纪初期已认识到，一些肿瘤呈现家族性的显性或隐性的易感性；发现、某些化学品和特定病毒的致癌作用；随后发现许多环境因素可引发体细胞和生殖细胞的和，然而在20世纪上半叶肿瘤发生的理论并没有被广泛接受。此间内众说纷纭，有免疫缺陷说、分化失常说和病毒说等。1960年代后期至今，和基因工程技术的快速发展，肿瘤细胞、和基因组学的研究不断深入，发现致癌剂能直接作用于DNA，形成加合物；某些家族性癌综合征是由种系突变所引起。随着证据的积累，使人们认识到的活化和肿瘤抑制基因的，在癌变过程中起着中心的生物学作用；1980年代后，肿瘤和分子流行病学等的研究表明，人类癌症的主要危险因素是环境因素，而与此相关的代谢酶等的，决定了个体对这些因素的肿瘤。近10多年来癌症研究进入全新的（）领域，许多实验事实证明，癌相关基因可遗传的表遗传学改变，与遗传学改变一样具有同样重要的意义。所有上述进展使肿瘤研究有了更坚实的遗传学基础。
根据肿瘤的理论，肿瘤是从单个、经突变积累的多阶段过程而形成;每一个癌细胞均有形成新肿瘤的能力。这一理论在一段时间内所以得到普遍接受，因为获得了不同方面证据的支持，主要有： ① 实验证明，多数肿瘤是单细胞克隆起源； ② 肿瘤细胞存在大量的和，所引起的活化和的，可导致正常和凋亡的失控。先后发现了30 多种肿瘤抑制基因和100 多种；③ 家族或遗传性癌综合征多为肿瘤抑制基因种系突变所引起； ④ 在一定环境条件下个体肿瘤，是由个体的所决定；⑤ 大部分致癌剂是，并发现致癌剂与结合形成。上述肿瘤的研究促进了整个的发展； 同时还在一定程度上也促成了和后续计划的提出和实施。
细胞的癌变理论研究进展
近年来理论虽不断受到质疑，但其研究进展也很迅速，修正和发展了体细胞突变理论的许多观点。
1．不稳定性
癌症是由提供恶性的一系列癌相关所引起，而基因组不稳定性被认为是提供突变积累的内在关键机制，促进并加速肿瘤的启动和演进，因此认为它是癌变的动力。近10多年来这一方面的研究倍受关注。基因组不稳定性可大致分为与增突变表型相关的不稳定性（microsatellite instability MIN），以及与总相关的染色体不稳定性（chromosome instability CIN）。染色体不稳定性是和原癌积累的典型途径；种系的反应蛋白基因的突变和CIN途径，显著地增加了患多种遗传性癌综合征的风险。染色体不稳定性是大部分癌症不稳定性的主要形式，表现为增加了染色体结构畸变和数量（整条或片段）异常得失的速率，是癌症和的重要特征。根据目前研究主要与下列途径或过程异常有关： ⑴ 关卡在维持基因组稳定性中起中枢作用，当-附着有缺陷，有丝分裂失去纺锤体关卡的监测，直接进入后期，引发；当中心体扩增，引发多极有丝分裂，产生；⑵ 的长度和的活性对维持秩序染色体结构也起重要作用，并有促进或抑制肿瘤形成的作用；⑶ 中的激酶稳定性中也起重要作用，例如Aurora激酶A属高度保守的、调节有丝分裂的/激酶家族，其遗传变体增加基因组不稳定性；当它过度表达促进的恶性演进。不稳定性由（mismatch repair MMR）缺陷缺陷引起，其特征是因聚合酶在整个基因组微卫星位点的滑动，引起的串联重复单位数量的增减，使重复序列长度发生变化。具有这类特征的肿瘤显示增突变（mutator phenotype），是的结果。已知主要有三种DNA三损伤修复机制：、和错配修复，其中MMR通过修复DNA复制错误，抑制同源序列间的重组，在维护稳定性中起中心作用。这一复制后修复机制消除间的，以及在DNA合成过程中产生的插入/缺失环，把DNA生物合成的保真度提高100-1000倍，错误率降低至10，种系的MMR就引发遗传性非息肉性约占全部的2%。也见于散发性胃癌，是在体细胞MLH1的高结果；出现的少量突变是增突变的结果。
异常同样可以引起基因组不稳定性，这是启动子区的高甲基化，沉默相关肿瘤抑制的结果。积累的资料表明，表遗传学异常改变常是癌变过程之前的早期事件，如hMLH1高甲基化沉默其表达，引发基因组不稳定性，并可能是15% MSI相关的、散发性的病因因素。
2．不足与“两次击中”理论
人群中罕见的遗传性家族癌综合征，是由高的一个种系（germ line）缺陷所引起，如的RB1的种系缺陷，使它们存在于携带者所有的体细胞中，根据Knudson’s“两次击中”的理论，还需另一个正常等位基因发生突变、缺失或高，RB1肿瘤抑制基因的功能被，这个才可能启动癌变过程。这类表现为相关癌的高外显率，以及的特征；另有一些与反应蛋白基因缺陷相关的家族性癌综合征，表现常染色体的特征。
近年来研究表明，不总是完全显隐性关系，当一个等位基因不足以提供两个等位基因的全部功能时，就发生单（倍）体不足（haploinsufficiency）或单（倍）体功能不全的现象（11-4），但不是绝对的，可能是部分的或完全的情况，这取决于组织类型、其他上位相互作用和环境因素等。单体功能不全的肿瘤抑制基因，一次击中即可诱发肿瘤发生。这是对“两次击中”理论的修正，深化了对癌变机制的认识。
表11-4 单体不足肿瘤抑制基因的举例
与遗传性人癌的关联性
与散发性人癌的关联性
单体不足表型
家族性腺瘤病综合征中的突变
散发性大肠、胃、胰、卵巢等癌症中的突变
v-Ha-ras活化的　 在裸鼠的致瘤性
在几种罕见的性
错构综合征中突变
多种散发性癌症的突变
鼠类TRAMP-i诱发的小鼠前列腺腺癌、小鼠前列腺上皮内肿瘤
多种散发性肿瘤如视网膜母细胞瘤、和等
在小鼠胚胎干细胞中标志的持
近年来癌基因成瘾性（oncogene addiction）的研究受到关注，积累的证据表明，某些特定的肿瘤细胞需要很高活性的才能存活，在这个意义上癌细胞成瘾了；尽管人癌形成可历时数十年，积累很多基因的遗传学和表遗传学改变，然而在一些肿瘤的研究发现，只要一个或少数几个上述基因的异常被逆转，就能显著抑制癌细胞生长，在一些情况下还可改善患者的生存率（表11-5）。
癌基因成瘾性的概念的引入，主要是强调某些癌为了维持其恶性表型对一个或少数基因的显著依赖性，这有助于研究、制定新的肿瘤治疗策略。
表11-5 癌基因成瘾性的临床研究
靶向癌基因
Trastuzumab （）
慢性髓细胞样
Imatinib （单体）
胃肠间质肿瘤
Imatinib （单体化疗）
Gefitinib,erlotinib
乳腺癌、、
Bevacizumab （）
Sorafenib （单体）
4．驱动突变与过客突变
近年来肿瘤基因组测序和重测序的研究表明，大部分人类肿瘤存在数千基因的突变，这是癌细胞不稳定性和增突变，以远超过的速率，发生突变及其不断积累的结果。
进一步研究揭示，在大量的中，其中大部分突变是在正常或癌细胞DNA复制和细胞增殖过程中产生的。功能上为中性，不被选择，不参与癌变过程有如“过客”，称之为“过客”突变（ &passenger& mutations）；而驱动突变（driver mutation）能提供所在细胞的生长优势，是肿瘤发生的病因因素，能被，驱动正常细胞向增殖癌细胞的转化。
已有多肿瘤、大量标本的系统的癌的测序研究表明，肿瘤演进过程多样，与肿瘤发生相关的基因比以往预测的数量更多，有证据表明约120基因的驱动突变在研究的癌症发生中发挥作用。如何在癌细胞的大量突变中，区别驱动突变与过客突变，已成为即将实施的大规模癌DNA再测序计划的关键。
因蛋白质激酶与肿瘤发生高度相关，并可能是癌细胞内显效的治疗靶位，故有作者研究了这类基因的改变对癌起动和演进的影响，这些有助于理解癌变机制和设计个性化治疗，即靶向个性化的独特的突变谱；近有初步报告显示，能在蛋白激酶中区别这两类突变的方法，这一领域研究进展值得关注。
5．癌基因组筛查与突变组合模式
肿瘤的恶性不是由个别基因决定的，而是许多基因的结果，因此应筛查癌突变，研究癌变相关途径间的协调，成为理解癌变机制的关键。基因组技术的进步，使这类研究成为可能。近年来的研究结果表明，参与癌变的突变基因是由少数常见突变基因和许多罕见突变的基因组成；虽然任何肿瘤突变基因数有限，因有大量的罕见突变基因存在，使甚至同一类型的两个肿瘤间有很大的异质性。这就解释了为什么个别肿瘤对的反应有时有很大的差异。
在癌变过程中频发突变的是和，它们参与细胞周期调控、和应激反应等过程；不同组织来源癌的突变组合特征是异质的；一些在不同途径起作用的基因可在同一癌症中发生，而在同一途径起作用的基因极少在同一标本发生突变。这些显示了在癌变中体细胞的组合模式，这为进行中的癌基因组计划提供指导性信息，同时亦提示癌变类似于的进化过程。
然而某些组合的突变模式不适用上述原则，而显示的改变，例如在Ras和的基因倾向于同时发生，而则是交互排他式发生。在不同癌标本中突变间的相互关系显示了突变事件的时序和途径间的联接，这些有助于鉴定治疗的靶向；进一步途径分析提示，大量癌相关基因的功能集聚在少数信号途径中，这就是简化的癌变机制的图象，并使靶向治疗癌症有可能性只要针对失控的信号途径本身，而不是个别突变基因。}