清洁验证支持包 — 助您轻松完成清洁验证规程-中国分析仪器网
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　　清洁验证是近年来，国内外制药企业与监管机构关心与讨论的热点话题。在各国与各地食品药品监督管理总局的检查中，清洁验证的问题位于最常见十大检查缺陷之一。
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　　在中国，清洁验证的实行开始于2011年。中国卫生部于2011年春，发布2010版《药品生产质量管理规范》。其中，第一百四十三条，第一次明确提出了对与药品直接接触的设备表面，需要做清洁验证。
　　第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
　　清洁验证，是工艺验证的一部分。现在的流行趋势，认为它也应该应用药品生产的生命周期的规律。建议在药品研发及最初生产工艺设计时，就制定出清洁验证的标准操作规程SOP。
　　清洁验证样品的分析方法选择有很多，比如液相色谱LC、气相色谱GC、气相色谱质谱联用GC-MS、紫外UV、滴定、电导率、总有机碳TOC、pH等。无论选择何种分析方法，均需要根据GMP指南，在清洁验证SOP的设计阶段，通过分析方法的方法验证。
　　选择强有力的分析方法，对于清洁验证样品的检测，非常关键。GE部建议您，对于有机的目标化合物，选择总有机碳TOC方法，事半功倍。
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　　TOC方法的优势
　　1. 检测灵敏度非常高，达到ppb级别
　　通常LC的检测限均在ppm级别。一般来说，清洁验证的样品是非常干净的水样，与清洁前的清洁用水无任何肉眼可见的差异，GMP要求其无肉眼可见的颜色与异物。这样的样品，经常低于LC的检测限，仪器报告&未检出&。如果采用TOC方法，则可以准确检测低浓度样品。
　　2. 分析时间短，一般2-6分钟
　　相比于LC动辄1-2个小时的分析时间，TOC的分析时间非常短，一般单次分析时间仅2-6分钟。GE的高端TOC仪，分析时间仅2分钟。
　　3. 方法稳定性好，仪器校准周期通常在3个月至1年
　　不同于LC的方法，由于色谱柱的老化、流速的改变等原因，样品出峰的保留时间易于漂移，需要每次检测前，使用标准品校准仪器。TOC方法的校准稳定性很长，一般校准一次可以稳定3个月以上。GE的高端TOC仪，稳定周期达到1年。即一年校准一次即可。
　　4. 消耗品成本低
　　相比于LC高纯的流动相、昂贵的色谱柱，TOC的消耗品成本低很多，仅为UV灯与化学试剂盒。
　　自1993年美国食品药品监督管理局US FDA出版《清洁验证检验指南》以来，多项研究已发表，证明了总有机碳分析法在检测污染物含量方面可以胜任。总有机碳TOC分析法是在评估清洁有效性时，检测污染物残留的一种可接受的方法。总有机碳分析法适合质量保证检测、设备放行、USP水放行、棉签采样、淋洗采样、原位清洗应用和在线过程控制。总有机碳和电导率分析法可代替专属性品种和清洗剂残余检测法。
　　在美国与欧洲，经过了过去20多年对清洁验证工作的探索，目前有大约超过一半的药企，清洁验证的分析方法采用总有机碳TOC法。
　　为了更好地帮助全球的制药企业采用简单便捷的TOC方法，开发清洁验证的SOP，GE分析仪器专门编写了《清洁验证支持包》，支持您快速使用TOC方法，建立清洁验证的SOP。
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清洁验证中的方法学验证
一、什么是清洁验证？为什么清洁验证的检验方法要经过验证？
我们首先回顾一下，为什么要进行清洁？
清洁是为了除去产品残留、工艺残留和环境污染（removesproduct&residues,&process&residues&and&environmental&contaminants&）。
清洁验证是为了证明清洁工艺（清洁SOP）能达到预期的清洁目的。
证明的办法就是检查（检验）产品残留、工艺残留和环境污染带来的影响是否降低到足够低。（并不需要最低）
清洁验证要保证“设备/系统可以安全地生产后续产品（相同或不同产品）”，相当于对清洁工艺的安全性评估。
因此，清洁验证中所使用的检验方法十分重要，需要进行适当的验证。
（举一个不太适当的例子，如果把清洁验证比作是一个产品，那么检验方法就是一把尺，而对检验方法的验证是就对尺的计量。）
二、检验方法的建立
1、清洁验证的检验往往都需要建立专门的检验方法，这是因为：
A、检验的内容是残留物，因此检验的限度值、线性范围，都与产品的检验有很大的区别。
B、如果是外来污染物（如清洁剂），需要开发专门的检验手段。
C、如果活性成分在清洁过程中发生降解，那么原有的方法可能就不再适用。
2、检验方法的建立时需要一些必要的前提
A、首先要确定清洁方法，包括具体的清洁工艺或清洁SOP。
B、要有确定取样方法，因为不同的取样方式会对检测结果造成干扰。
C、最重要的一点，要确定残留物及限度标准，要围绕着残留物的性质和残留限度的大小来选择合适的检验方法。
3、选择检验方法建议应考虑的一些因素
A、分析方法的选择会受到实际情况的限制，选择的出发点是该方法能够满足预期的目的。
B、开发新的分析方法时，应该考虑开发新的方法需要时间、人力、仪器成本。
建议首先选用公司现有的分析方法，或对现有方法的限度值进行调整。比如：药典，公司的内控方法。
C、要考虑到清洁工艺的干扰，如使用清洁剂，要包括对特定成份残留的检测，尤其是当清洁剂的pH值变化较大的，还要考虑到清洁剂对活性成份的影响。
D、还要考虑取样过程的影响，如使用棉签擦拭时，需要考虑方法的适用性，棉签的干扰，棉签对回收残留物时的回收率。
E、当设备表面取样时的回收率可能低于&100%时，需要进行适当的校正，以保证检验方法的限度要求能够达到。
F、对特定的成份，还要考虑取样至检测的时间间隔，应评估贮存条件（时间、温度、贮存的小瓶等）对样品稳定性的影响。
G、如果活性成份在清洁过程产生降解，还要考虑到对降解产物的分析，或者采用一些非专属性的方法是一个很好的办法。
三、清洁验证中检验方法的特定要求
清洁验证的一个关键点是确定残留限度，这里的残留通常是指“产品残留”（活性成份）的分析方法验证。
通常情况下，清洁验证的方法验证与常用的方法学验证一样，应按照《中国药典》附录9101进行，参照“杂质测定”中定量或限度的方法进行验证，包括准确性、精密度、专属性、线性和范围，以及定量限和检测限等内容，需要注意以下方面：
A、准确性和精密度的验证通常只需要在残留限度范围进行，一般为残留物限度的50%-150，综合回收率不低于75%，回收率的RSD应不大于10%。
B、定量限和检测限必须低于样品的可接受限度，而且最好是远低于可接受限度，以确保清洁程序的耐用性。定量限通常达到限度标准的1/10，定量要求低于通常仪器分析的要求。
C、专属性方法应关注可能只有在清洁工艺中使用到的其他物质（例如清洁剂）可能带来的干扰。
对于使用合格/不合格方法来进行清洁验证的公司，&不需进行全面的分析方法验证，只需要报告样品的结果是低于或等于或高于合格/不合格限度值。（适用于限度检查）&
通常内毒素检验方法都是药典方法，不需要进行正式的验证，但需要确认其适用性。
经批准的微生物检验方法也不需要额外的方法验证。
四、方法验证与回收率实验
指南中提到“分析方法验证方案可以只包括残留物溶液的验证，也可以包括取样回收率研究，尽管取样回收率研究可以独立于分析方法验证而单独进行”。
但有些同学会用取样回收率实验（一般是用于擦拭法）来代替方法学验证，这是不全面的，这二者还是有区别的。
原因是，清洁验证最关键的是要“防止出现假阴性的情况”，可能是分析方法的灵敏度不够，也可能是取样操作造成干扰，&或者回收率过低，影响因素较多。
从时间顺序上来说，应该是先做方法学验证，确认方法的可靠性后再进行取样回收率实验。
（相对于方法学验证，回收率实验是对取样方法的验证）
二者关注的范围也不同，分析方法的回收率范围一般为定量限至限度标准（或120%），是为了确认检验方法有足够的灵敏度。而回收率的范围一般在限度标准之上，是为了保证取样操作的可靠性，在清洁不彻底时能够有准确的取样量。
同时，二者也有关联，要考虑到取样回收率对分析方法的影响，如果回收率低于100%时，分析方法的限度标准要经过系数的较正，也要考虑检测限/定量限是否能够达到要求。
五、参考文献
1、《药品生产验证指南（2003版）》，化学工业出版社。
2、PDA&Technical&Report&No.&29(Revised&2012)：Points&to&Consider&for&CleaningValidation。
3、FDA：GUIDE&TO&INSPECTIONS&VALIDATION&OF&CLEANING&PROCESSES。
4、《制药企业GMP管理实用指南》，中国计量出版社。
5、《GMP认证指南》
&00:39来自:&楚广庆&发布者:&绿茶.（资料准备过程中感谢同事王娟、高玲霞的大力帮助）
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3.1类新药需不需做工艺验证、清洁验证、还有设备清洁验证呀？各位大侠，求指导
3.1类新药中试部分需不需做工艺验证、清洁验证、还有设备清洁验证呀？刚刚从事工艺研究，做了一个3.1类新药（非无菌原料）原料的工艺研究，众说纷云，有人说要做工艺验证、清洁验证还有清洁sop等等资料，又有人说不用，没有个定准呢，希望得到有3.1类新药报批成功的大侠解惑呀，罗列一下中试需要哪些资料和辅助资料！
设备清洁验证呢？
设备清洁验证呢？
成品部分 肯定要做的
工艺验证必须要的
3.1报临床不需要工艺验证......
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