心功能不全的治疗进展
作者：[1]&单位：北京市第六医院[1]&&
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心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症。是一种具有特异症状和体征（气促、疲乏、运动耐量差、液潴留致肺充血及外周水肿）的慢性病。
&&& 心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症。是一种具有特异症状和体征（气促、疲乏、运动耐量差、液潴留致肺充血及外周水肿）的慢性病。&&& 随着人口老龄化的进展，以及与心力衰竭相关的疾病如高血压病，冠心病，高脂血症，糖尿病等的发病率快速增加，慢性心力衰竭的发生率也明显上升，对于中重度心衰病人的治疗，特别是对于终末期心衰病人的治疗，可选择的治疗方法有药物治疗、心脏移植、心脏再同步化治疗、及心室辅助装置。但目前的主要治疗手段为药物治疗。药物治疗通常效果较差，在很多情况下不能有效地改善病人症状及提高生活质量，因此筛选合适而有效的药物，能够长期改变病人的生活质量，降低住院率及心血管病死亡率，具有较大的社会及经济效益。&&& 来自美国的统计资料表明，1990年至1999年间，主要因心衰住院数从810,000增至&。每年新诊断的心衰病例&250,000，每年死亡300，000。部分是由于老年人口的增加（65岁以上人群每1000人中心衰者10人。心衰住院病人中，80％年龄65岁以上；65岁者2％至3％患心衰；80岁人群80％有心衰，但老人心衰常被漏诊），部分是由于心梗后存活下来的& 病人增多。由于心衰的发病率随年龄增加，用于心衰诊疗的Medicare费用多于其他的所有情况。2005年直接或间接用于心衰的医疗费用估计27.9亿。& &慢性心衰已成为最严重的医学和流行病学问题之一,其诊断后5年生存率比大多数癌症还要低,由于糖尿病和肥胖人群的增多,慢性心衰发病率呈快速增长趋势。药物治疗仍然是慢性心衰的主要治疗手段。&& 一、心衰的病因&&& 几乎所有的心脏疾病最终都会导致心力衰竭。基本病因可分为：（一）原发性心肌损害，包括：1.缺血性心肌损害；2.各种心肌炎和心肌病；3.心肌代谢障碍性疾病。如：糖尿病性心肌病最常见，维生素B1缺乏及心肌淀粉样变；4.心包疾患；5.心律失常性心肌病：致命性缓慢和快速性心肌病。（二）心脏负荷过重损害，包括：1.压力负荷过重（左、右心室后负荷）；2.容量负荷过重，又包括：a.心脏瓣膜关闭不全，如：AI、MI；b.左、右心或动静脉分流性先心病，如 ASD、VSD、APD；c.全身血容量增多或循环血容量增多，如：慢性贫血、甲亢。二、心衰的机理研究及临床类型（一）发病机理&&&& 自20世纪90年代起，心衰的治疗模式就已发生了根本性变化，即表现为神经内分泌模式-以ACEI作为治疗心衰的基石，将β受体阻滞剂由过去的禁忌转变为常规用药。治疗模式转变的结果是能显著降低心衰患者的病死率，提高患者生存率，但其前提是要保证药物选择的正确和足够的药物剂量。&&&&& 另外，心衰的其它研究机制还包括有：垂体加压素、前列腺素、心房利钠因子、血管内皮素、心室分泌的脑啡肽等因子与肽类致心衰机制。（二）临床类型心衰的临床类型，通常按心肌收缩与舒张功能进行分类。1.舒张功能不全：主要是由于舒张期心室主动松弛的能力受损和心室的僵硬度增加所致心室在舒张期的充盈受损，心搏量降低，左室舒张末期压力升高而发生的心力衰竭。临床特点是：心肌显著肥厚、心脏大小正常、EF正常、左室舒张期充盈减少。常见于：高血压病左室肥厚、肥厚性心肌病、主动脉瓣狭窄左室肥厚、缺血性心脏病、限制性心肌病、心内膜纤维化、心肌淀粉样变、心包炎。2.收缩功能不全主要是由于是因心脏收缩功能障碍致收缩期排空能力减弱引起。其临床特点是：心脏扩大、收缩末期容积增大、EF降低。&&&&& 根据前后负荷分类，心衰分为：前向衰竭与后向衰竭。前向衰竭主要是心衰的一些表现是由全身循环供血不足引起，CHF的症状和体征是因心排量降低，引起前向血流减少和组织灌注不足所致。后向衰竭是指心室在收缩期不能将腔内的血液充分排空，以致血液在心室内蓄积，使舒张压和容量均增高的一种状态。如左室舒张压升高，则依次导致左房压及肺静脉压升高，最终使液体从肺毛细血管床渗出到组织间隙。液体渗出最初仅在体力活动时发生，到晚期则休息时亦有渗出发生，此时患者活动时气短、夜间阵发性呼吸困难或夜间端坐呼吸。三、充血性心衰的现代治疗充血性心衰治疗对策顽固性心衰主要在于早期识别与控制诱发因素。随“机”救治原则即根据血液动力学障碍区别处理:1．左心后向衰竭及右心衰竭，宜选择利尿剂和/或容量扩张剂，降低心脏前后负荷。2．左心前向衰竭，宜用多巴胺、多巴酚丁胺正性肌力药物增加心脏排出量，伴用容量扩张剂，减轻肺淤血。3．左心双向衰竭，宜综合应用正性心肌收缩剂、血管扩张剂或/和袢利尿剂，以增加心肌收缩力，减轻心脏前后负荷。避免单用正性肌力药物导致“疲马加鞭”，和过度减低前后负荷造成心衰恶化。4．去除诱因（见表6-2-1）表6-2-1. 心衰的常见诱发因素心血管因素全身性因素病人相关因素并发缺血或梗死不适当的用药不遵医嘱未控制的高血压合并感染饮食失当未发现的原发性瓣膜疾病贫血饮& 酒恶化的继发性二尖瓣反流未控制的糖尿病药物滥用新发生或未控制的心房颤动甲状腺功能失调&运动性心动过速或过缓电解质紊乱&肺动脉栓塞妊娠&&5．强调对神经内分泌的干预作用。治疗心衰已从单纯改善短期的血流动力学治疗模式转化为长期的神经体液综合调控，改善心肌细胞生物学功能的生物学治疗模式。6．改变以往主要强调改善近期症状，目前CHF治疗目标除改善症状外，其长期目标是延长寿命和改善生活质量，增加运动耐量，减少再住院率，降低死亡率等。四、心功能不全的药物治疗（一）转换酶抑制剂（ACEI）类&&&& 大量的实验证明ACEI对左室功能不全的病人能改善心功能，降低CHF的死亡率。而且ACEI能逆转高血压病人的左室肥厚，抑制急性心肌梗死病人的左室重构。&&&& 北斯堪地那维亚依那普利合作研究（CONSENSUS）对纽约心脏协会心功能Ⅳ级的重度心力衰竭病人随机分组分别接受依那普利和安慰剂，依那普利组的总病死率比安慰剂组降低27％。&&&&& 美国1999年慢性CHF治疗指南中指出：所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACEI。应用原则：从小剂量开始，争取达到循环医学的靶剂量，如卡托普利6.25mg Bid至150mg/d，依那普利2.5mg Bid至20mg/d，达到靶剂量后应长期服用，以继续缓解症状和降低心血管事件的危险,切勿轻易撤药。&#8226;目前我国乃至全球都存在使用ACEI不足的现象，在美国仅17％―33％的病人使用ACEI，使用剂量远远达不到靶剂量的25％―50％，其主要原因是对ACEI副作用的顾虑，尤其是过分担心发生低血压和肾功能损害。ACEI在增量过程中如出现低血压或低灌注（肾功能变化，脑缺血症状）时。应首先将利尿剂减量；停用其他对心衰无价值的扩血管剂如硝酸酯类制剂等。&&&&& 与其他血管扩张剂相比，ACEI疗效持续长，不易产生耐药性，不激活RAS，不增加交感神经活性，不降低血钾浓度，并与利尿剂有协同作用，可减少利尿剂用量。（二）血管紧张素受体拮抗剂&&&& 近年来血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻断剂的应用逐渐引起人们的重视。ELITEⅡ试验对左室收缩功能不全的患者长期应用AT受体阻断剂，并与ACEI进行了比较。结果发现氯沙坦和卡托普利对改善CHF的作用相似，二组死亡率相似，无统计学意义。美国FDA尚未批准将AngⅡ受体阻断剂用于心衰，目前的建议是：对ACEI耐受良好或未用过ACEI者不必应用 AngⅡ受体阻断剂；对有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACEI者可以用AngⅡ受体阻断剂取代。&&&&& ACEI和AngⅡ受体阻断剂在心衰的治疗中都显示出良好的效果。ACEI和AngⅡ受体阻断剂从不同的途径阻断RAS，且能引起缓激肽积聚。目前已有的试验证实两种药物联用在改善血流动力学指标上优于单一种药物，但目前尚无死亡率为终点的大规模，临床研究结果。（三）β-受体阻滞剂β-受体阻滞剂的负性肌力作用历来在心衰患者中列为禁忌。1975年哥德堡大学的瑞典学者Waagstein等开创了用β-阻滞剂治疗CHF的先例，随后进行了一系列临床研究和争论，近几年几项大规模的临床试验结果肯定了它在心衰治疗中的地位，1988年夏秋以令人振奋的结果提前结束先后公布的两个关于β-阻滞剂治疗慢性心衰的试验，心功能不全比索洛尔研究(CIBIS-),充血性心衰美托洛尔控释片的随机干预试验(MERIT-HF)是新旧世纪之交的十字路口，具有重大里程碑意义的进展。其抗心衰的作用：1．减慢心率，降低心肌耗氧；2．减少心律失常的发生；3．保护心肌细胞免受儿茶酚胺的毒性作用；4．上调β受体密度，恢复受体与受体后途径的结合。因此改善心肌收缩性及射血分数，降低死亡率，特别是减少非突发性心脏死亡。用药方法及注意事项：1．凡心率偏快，基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素浓度较高的心衰患者易于获得疗效。急性左心衰竭、明显的窦缓、房室阻滞、基础血压过低、阻塞性肺疾患等患者禁用。2．必须在洋地黄、利尿剂和扩血管传统治疗的基础上开始试用，待心功能好转后逐渐减少或停用传统治疗的药物。3．疗效的取得是一个缓慢的过程，至少三个月以上。4．β-阻滞剂应从小剂量开始逐渐递增，目前的研究结果提示大剂量更能降低死亡率。每一种β-阻滞剂的最终适宜剂量尚需进一步研究确定。中国人心衰患者对β-阻滞剂的耐受量明显低于欧美的报道。不宜盲目效仿后者的用量报道。5．用药期间应认真观察心功能状况和心率、血压的反应。如心率低于55次/分，或收缩压低于90mmHg者应及时减量，必要时应作相应处理。用药早期可能出现心衰加重倾向，可加强其他正性肌力药物和扩血管药物，如有效，不需停用β-阻滞剂，如仍不能耐受，应逐渐减量到停用β-阻滞剂。总之，决定应用β-阻滞剂后，应尽量坚持下去，可能出现的短暂心功能降低多在1--2周后会逐渐改善。（四）正性肌力药物1．洋地黄类洋地黄类是目前唯一不增加死亡率，保持左室射血指数持续增加的正性肌力药物。1）CHF合并房颤者，地高辛应列首选。2）CHF伴有症状的窦性心律，特别是对高危患者（EF＜25％和心胸比例＞0.55％的危险性降低更明显，DIG实验中，70％的患者地高辛用量＞0.25mg/d，最大剂量0.5mg/d。地高辛停药试验（PROVED和RADIANCE）表明地高辛能够较长时间的改善临床症状，提高生活质量，而停用洋地黄则使症状改变、加重，或需加大其他药物剂量。3）AMI后伴心衰的长期治疗中，地高辛剂量宜小（0.125mg/d）。4）洋地黄与ACEI合用时能增加效果、减少剂量及其副作用，常用于伴有室上性心律失常，或对ACEI和利尿剂治疗效果不好的CHF病人。2．依赖环磷酸腺苷（CAMP）类通过增加心肌细胞内CAMP含量而起正性肌力作用。包括：儿茶酚胺和磷酸二酯酶抑制剂两大类。1）儿茶酚胺类目前临床上常用的仍为多巴胺和多巴酚丁胺。两者常用剂量为2-10ug.kg-1.min-1,也可联合应用，能在短期内起到显著改善心衰患者血流动力学效果。虽使患者运动耐量和症状显著改善，但该类药物不能改善心衰患者的自然病程，相反还有致室性心律失常，诱发心肌缺血和增加死亡率等副作用。连续滴注超过72h可出现耐药性，长期血流动力学效应难以维持。因此儿茶酚胺类可能仅适合于治疗急性心衰，尤其是心脏术后心肌抑制急性心梗后的冬眠及顿抑心肌所致的收缩性心衰，也可在慢性心衰心功能急剧恶化，疑有洋地黄中毒或经强心，利尿，扩血管等常规治疗无效时的短期应用，不宜长期使用2）磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）以氨力农和米力农为代表。由于PDEI不但具有强心作用，而且具有扩血管作用，因此曾被认为是治疗心衰的很有前途的药物。但临床试验结果显示其长期改善运动耐量的效果令人失望，且增加室性心律失常发生率和病死率。PROMISE试验（1991）观察了1088名心功能3-4级者应用米力农（milrinone）对存活的影响。结果显示用米力农者中病死率为30％。米力农的总病死率比安慰剂组增加28％（P＜0.035),心血管病死亡率增加34％(P=0.016)，需住院者、低血压及晕厥者均较多。PROMISE2试验观察Ibopamine对心衰的治疗作用与PROMISE试验相同，均因治疗组死亡率增高，临床终点指标改善而被迫终止。目前通常认为PDEI只能短期应用于对常规治疗无效或对洋地黄治疗出现毒性反应的顽固性心衰病人。短期内应用米力农可明显改善心功能而并不引起严重副作用。OPTIME试验在美国80个中心观察1000例心衰病人，自1997年7月开始尚在进行中，其目的主要是评价静脉注射米力农对CHF病人住院率和死亡率的影响，所以临床上如何更好的应用PDEI仍有必要作进一步探讨。（五）利尿剂利尿剂可减轻体肺循环瘀血、降低心脏前负荷、消除水肿、改善症状。其作用不能被其他药物替代，疗效肯定，是治疗心衰的首选药之一。其远期疗效，尤其是生存率的影响仍缺乏大规模随机双盲安慰剂对照的研究结果。1．心力衰竭利尿剂的应用适应于所有伴有液体潴留的心力衰竭病人。无症状性心衰患者不必应用利尿剂，以免血容量降低心输出量减少而激活神经内分泌系统。2．利尿剂最好与ACEI或者β阻滞剂联合应用，因后者可抑制前者引起的神经内分泌激活；而前者又可加强后者作用。3．利尿钠肽:它能抑制血浆醛固酮而不改变血浆肾素、去甲肾上腺素水平。最近FDA批准Nesiritide用于急性心力衰竭的治疗，但多项研究中引起的过度低血压影响了其临床应用的推广。另一种用于治疗CHF的利尿钠肽-肾上腺髓质素正在研究中。4．利尿剂一般亦需无限期使用。剂量宜应用缓解症状的最小剂量。5．治疗目标是消除症状以及体液潴留的体征（颈静脉压力和周围水肿）；如果出现低血压或者氮质血症，可以减慢利尿速度，但是在体液潴留消退前，只要血压和肾功能的变化是轻到中度并且没有症状，不应当停用利尿剂。利尿剂可以改变其他治疗心力衰竭的药物的效能和毒性。6．利尿剂剂量不足可导致液体潴留，降低对ACEI的反应，增加β 阻滞剂治疗的危险性；剂量过大可导致容量不足，增强ACEI和血管扩张剂引起低血压的可能性以及ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂引起肾功能不全的危险性7．利尿剂抵抗可采取下列措施：静脉应用利尿剂；联用两种以上的利尿剂；利尿剂抵抗也可由合并应用非类固醇抗炎药物引起。（六）醛固酮受体拮抗剂醛固酮在心肌细胞对基质重塑中起重要作用，而心衰患者长期应用ACEI时常出现“醛固酮逃逸”现象，即血醛固酮水平不能保持稳定,持续性降低。1999年公布的RALES试验入选1663例重度心衰患者EF≤35％。在常规剂量ACEI、袢利尿剂和地高辛治疗基础上加用螺内酯（安体舒通）最大剂量为25mg/d，平均应用24个月，结果总死亡率降低29％、心源性死亡率降低31％，因心衰加重的住院率降低36％（P均＜0.0002由于治疗组的显著效益，本试验提前结束。目前建议：低剂量的螺内酯可在三联疗法的基础上加用于IV级心功能（NYHA分级）患者。RALES试验表明：小剂量螺内酯（＜50mg/d）与ACEI以及袢利尿剂合用是安全的，不引起高钾血症，与ACEI合用时需注意监测血清肌酐与血钾。（七）钙拮抗剂理论上讲，钙拮抗剂能使周围和冠状动脉扩张，减轻心脏前后负荷，对心衰的治疗是有益的，尤其是对单纯性舒张功能异常者。但由于钙拮抗剂尚有内在负性肌力作用和激活神经内分泌系统这两大缺陷，限制了其在心衰中的应用。PRAIS试验的初步结果显示，氨氯地平对心衰死亡率无影响，但亚组分析显示 CHF病人的死亡率下降。Packer等报道氨氯地平对严重慢性CHF的作用，观察了6―33个月，氨氯地平使致命和非致命事件的危险降低31％、死亡危险降低46％。 国内16家医院的221例扩张型心肌病患者在心衰治疗基础上随机分组，分别加用地尔硫卓和安慰剂进行干预实验，显示地尔硫卓明显改善扩张型心肌病患者的心功能及预后，其作用可能是通过拮抗ADP/ATP载体抗体而降低心肌损伤、保护心肌而实现的。Hamptom认为不同病因的心衰治疗措施也应有所不同。扩张型心肌病的发病机制与其他原因引起的心衰不完全一致。PRAISE试验也显示长效钙拮抗剂对扩张型心肌病疗效较缺血性心脏病好，因而对扩张型心肌病心衰患者，钙拮抗剂可能是一个选择，尤其对合并存在心绞痛或高血压患者。（八）血管扩张剂硝酸酯类血管扩张剂对治疗心力衰竭很有作用。硝普钠对以心排血量降低，左室充盈压和体循环阻力增高为特征的晚期心力衰竭病人特别有效。起始滴速一般为0.3ug/(kg.min)，根据血流动力学反应缓慢调节滴速。硝普钠最常见的副作用是低血压。硝普钠引起非选择性肺小动脉血管扩张，改善右心室功能，但也加重进展期慢性阻塞性肺疾病或大量胸腔积液患者通气－血流比例失调，在心衰伴心外膜冠状动脉严重固定性阻塞的病人中，冠状小血管扩张可使部分阻塞的血管供应的心肌灌注减低，造成“冠脉窃血”。此时应该改用有机硝酸盐和肼苯哒嗪或ACEI。其他有机硝酸酯：临床观察证实，二硝酸异山梨醇长期应用于心力衰竭病人，比安慰剂更能有效地改善运动能力和减轻症状。能改善心功能的其它血管扩张剂例如肼苯哒嗪，其与二硝酸异山梨醇合用所引起持续的血流动力学的改善较单一给药更好。在同时用地高辛和利尿剂治疗的轻－中度心力衰竭病人中所进行的V-HeFT-1试验中，二硝酸异山梨醇40mg，qid，与肼苯哒嗪合用，与安慰剂或哌唑嗪相比，降低了总死亡率。心力衰竭试验-Ⅰ（Vasodilator-Heart FailureⅠ, V-HeFTⅠ）的结果表明在使用洋地黄类药物和利尿剂的基础上，与安慰剂相比，使用血管扩张剂肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯组在治疗8周和一年时，左室射血分数（LVEF）明显提高，而在安慰剂和哌唑嗪组未见LVEF改善。心力衰竭试验-Ⅱ（Vasodilator-Heart FailureⅡ，V-HeFTⅡ）在轻至中度（纽约心脏协会心功能分级Ⅱ，Ⅲ级）的慢性心力衰竭病人，对比了血管紧张素转换酶抑制剂依那普利和血管扩张剂肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯的疗效。对病人平均随访2.5年，依那普利组的总病死率显著低于肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯组（P=0.016）。（九）其他1．镁制剂Douban等研究了镁在CHF中的治疗作用，认为细胞内主要阳离子镁和钾缺乏主要与CHF相关的尿剂应用及摄入不足相关，而细胞内低镁的发生率明显高于血清镁。镁缺乏可使内层心肌细胞纤维化而加重心肌病，亦是洋地黄中毒的重要原因。镁缺乏通过影响危险因素而加重CHF及其危险因素，特别是心律失常。镁对改善血液动力学及治疗心律失常有显著作用。2．胺碘酮&&&&& 胺碘酮主要用于恶性心律失常的预防与治疗。Scheinman等发现胺碘酮用于由反复心律失常引起或促发的CHF能产生有益作用。Massie等研究了647例心脏射血分数&0.40的CHF病人，与安慰剂比较，胺碘酮组在治疗后6、12和24个月时的射血分数均明显增加(P均&0.001)，但射血分数的增加不伴有临床症状的改善,而住院和心脏性死亡的综合终点在非缺血性心脏病组有明显下降趋势，而缺血性心脏病组则否。Singh等的研究显示，胺碘酮对室性心律失常的抑制作用明显。并增加射血分数40％（2年），但不降低CHF病人总死亡率，而胺碘酮治疗的非缺血性心肌病病人的死亡率有下降趋势。& &&&&& 对于心衰合并室性心律失常者，如无症状则不必治疗，抗心律失常药特别是Ι类药，易出现“致心律失常作用”；对于CHF患者使用胺碘酮尚不能做出肯定的推荐，但对有症状的心律失常者可试用小剂量胺碘酮；心衰患者心律失常的治疗首先是寻找诱因并予以纠正，如心肌缺血、电解质紊乱、洋地黄中毒、cAMP依赖性正性肌力作用药物的使用。此外，SOLVD、VHeFT、CONENSUS等试验均证实，针对中、重度心衰的治疗可使猝死率下降。五、急性左心衰竭的药物治疗（一）一般处理&&&&& 让病人采取半坐位或两脚下垂坐于床边，必要时轮流结扎肢体，减少静脉血回流；大流量吸氧；尽快建立静脉输液通道；对心电、血压进行必要的监测；安慰病人，尽量使其保持镇静。（二）药物治疗1.利尿：立即静脉注射速尿20～40mg，30min利尿作用达到高峰，并有轻度扩血管作用，有时单用速尿已能使肺水肿出现好转。如病人对常规剂量速尿疗效差时，可采用大剂量速尿200～1000mg静脉注射或改用丁尿胺1～2mg静注。尿量多时应注意补钾。2.吗啡：它通过抑制交感神经活性，控制烦躁不安，减慢呼吸，扩张支气管，改善换气，降低氧耗量，并能扩张静脉，减轻心脏负荷，对肺水肿治疗效果明显、迅速。但当伴有颅内出血、神志障碍、阻塞性肺疾患或CO2潴留者禁用。1～5 mg稀释后静脉缓慢注射，必要时每隔15min重复2～3次。或5～10 mg皮下注射，必要时每隔3～4h重复一次。注意血压降低或呼吸抑制，必要时可用络安酮拮抗吗啡作用。3.强心：西地兰0.4～0.6 mg稀释后静注，必要时1小时后再注射0.2～0.4 mg。如肺水肿之前已在使用洋地黄者，酌情减量，以免过量。4.扩血管：硝酸甘油0.3～06 mg舌下含服，可每10～15 min重复给药数次，也可用硝酸甘油静滴2～5 ug/min。可引起低血压，特别对急性心肌梗塞左心衰伴血压低时，应慎用。另外也可使用硝普钠，起始25 ug/min，需要时每5min增加5 ug/min，至肺水肿控制或动脉压降至95mmHg。5.激素：地塞米松5～10mg静注，或氢化考的松150～200mg静注。能缓解支气管痉挛及减轻肺毛细血管通透性。注意抗感染及预防应激性溃疡的发生。6.氨茶碱：有解除支气管痉挛、强心利尿作用，0.25g稀释后缓慢静注，必要时3～4小时后重复一次。注意引起心动过速，注射宜慢或者减量。7.注意抗感染及纠正代谢性酸中毒。
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作者简介单位：北京市第六医院简介：
向小平，男，北京大学医学部临床医学硕士毕业，主任医师，北京市第六医院心内科主任兼心脏监护病区
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职业药师药学监护
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职业药师药学监护：
抗心力衰竭药的治疗监护。
大多数心力衰竭患者需常规合用3类药物：利尿剂、醛固酮受体阻断剂、&受体阻断剂。
地高辛的使用可以减轻症状、防止再住院、控制心率和增加运动耐量。
利尿剂的用药原则和监护点。
对所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或既往有液体潴留者，均应给予利尿剂。
1.利尿剂的用药原则：
（1）从小剂量开始，尽早使用，在水钠潴留消失后，也要以最小有效剂量长期维持。
（2）心功能Ⅰ级及从未水钠潴留者，不需应用。
（3）利尿剂应与ACEI和&受体阻断剂联合应用。
（4）心力衰竭长期治疗中要重视保持机体干体重状态，警惕水钠潴留复发，注意调整生活方式。
（5）患者症状急性加重发生水钠潴留时，应加强利尿剂治疗。
2.药物选择：
襻利尿剂作用较强，如呋塞米是多数心力衰竭患者的首选药，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者。
噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。
3.剂量调整：
（1）通常从小剂量开始逐渐加量。一旦病情控制，即以最小有效量长期维持。
（2）监测每日体重变化、严格限制钠盐摄入。
（3）心力衰竭进展和恶化，加大利尿剂剂量，最终导致无效，呈现利尿剂抵抗，可采用以下方法：①静脉给予；②联合应用；③应用增加肾血流量的药物：小剂量多巴胺或多巴酚丁胺。
4.不良反应处理：
（1）电解质紊乱。
（2）神经激活：利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。内源性神经内分泌系统的长期激活会促进疾病进展。
（3）低血压和氮质血症。
5.联合用药注意事项：
（1）利尿剂一般应与ACEI和&受体阻断剂联合应用，利尿剂用量不足所致液体潴留，可减弱ACEI疗效或增加&受体阻断剂治疗风险；剂量过大导致的血容量减少，可增加ACEI的低血压反应、肾功能不全。
（2）与ACEI合用时应注意ACEI的不良反应：高钾血症和肾功能恶化。
（3）与&受体阻断剂合用时应注意密切监测液体潴留和心力衰竭恶化情况。
（4）与醛固酮受体阻断剂合用，应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。
（5）每日测定体重。
（6）应注意调整生活方式，限制钠盐摄入。
（7）心力衰竭患者症状急性加重时，常发生水钠潴留，应加强利尿剂治疗。
醛固酮系统抑制剂：
ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂可以从多个部位对肾素一血管紧张素一醛固系统（RAAS）进行抑制。
ACEI可以降低死亡危险和死亡及住院的联合危险。有轻度、中度或重度心衰症状的患者，不论有无冠状动脉疾病，均可从ACEI治疗中获益。
有中重度心衰症状以及近期失代偿的患者或心肌梗死早期左室功能异常的患者可以加用小剂量的醛固酮拮抗剂，主要危险是引起高钾血症。
肾功能不全，表现为血肌酐、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮拮抗剂。
&受体阻断剂：
&受体阻断剂主要抑制心衰患者交感神经系统的不良作用，已经证明可有效降低慢性心力衰竭患者死亡危险的&受体阻断剂有3种：比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。长期使用&受体阻断剂治疗可减轻心力衰竭症状，改善患者临床状态，提高患者的一般状况。所有左室收缩功能不良且病情稳定的患者均需使用&受体阻断剂，除非有禁忌证或不能耐受。
&受体阻断剂的起效时间较长，可能需要2-3个月才能看到临床疗效。即使症状没有改善，长期治疗也可以降低主要临床事件的危险性。
不良反应：①体液潴留和心力衰竭恶化；②乏力；③心动过缓和传导阻滞；④低血压。
强心苷类药物中，现在仅有地高辛在广泛应用。最先推荐在并发房颤的心衰患者中使用地高辛。剂量在开始治疗1周时才能达到稳定的血药浓度。地高辛经肾脏排出，其清除率和肾小球滤过率相关，因此地高辛在老人和肾功能衰竭患者必须慎用。心衰治疗中很少使用或需要大剂量。
应用地高辛时应注意剂量和改变其分布的因素，主要不良反应包括心律失常，胃肠道症状，神经系统症状。尤其在低血钾时易发生中毒，同时应用红霉素、维拉帕米、奎尼丁时地高辛血药浓度增加，增加洋地黄中毒的可能。
抗心律失常药的治疗监护：
用药原则：
①如在抗心律失常治疗中应用某一药物尚有疗效，则应尽量避免联合用药；
②避免同时应用同一类药物；
③避免同时应用作用或副作用相似的药物；
④联合用药时应减少各药的剂量。
（1）室上性快速心律失常：首选&受体阻断剂，其次可选用维拉帕米或地尔硫（艹卓）。
（2）房性心动过速（房速）：①治疗基础疾病；②可选用毛花苷丙、&受体阻断剂、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米或地尔硫（艹卓）静脉注射；③反复发作的房速，&受体阻断剂、维拉帕米或地尔硫（艹卓）。对心力衰竭患者，可考虑首选胺碘酮；④对特发性房速，应首选射频消融治疗，无效者可口服胺碘酮。
（3）室上性心动过速药物治疗可选用：①维拉帕米静脉。②普罗帕酮。③腺苷或三磷酸腺苷。
（4）房颤和房扑的治疗：①降低心室率：洋地黄；②恢复和维持正常心律：胺腆酮；③抗凝治疗可防止心脏猝死的发生。
（5）房颤、血栓栓塞并发症的预防：抗凝剂预防血栓栓塞。
治疗监护点：
1.注意抗心律失常药所引起的心律失常。
2.血药浓度的监测：抗心律失常药的某些不良反应与过高的血药浓度有关。
3.注意抗心律失常药的药物相互作用。
4.重视其他非心脏性的不良反应
（1）胺碘酮很少引起尖端扭转型室性心动过速，但胺碘酮导致的器官毒性作用是最明显的。
（2）肺损害是胺碘酮最重要的不良反应
（3）胺碘酮可沉积在肝脏、脂肪组织和细胞膜。
（4）可能出现中枢神经系统的症状，几乎所有长时间应用胺碘酮者都有角膜沉积。
抗癫痫药的治疗监护：
用药原则：
1.首选单药治疗，起始用药要选择单药治疗。逐渐增加剂量直到控制发作，个体化治疗。
2.如第一种药治疗失败，倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代，而不是加用新的药物。换药要谨慎，增量和减量都需缓慢。
3.遇到难治性癫痫需要多药联合治疗时应避免使用镇静药，如巴比妥类和地西泮。
4.联合治疗应选择作用机制和模式不同的药物，以降低副作用叠加的风险。
5.多药联合治疗需要做血药浓度监测。
6.如联合用药仍不能产生满意疗效，则应权衡利弊，选择最佳的治疗方案继续用药。
治疗监护点：
1.抗癫痫药的选择和转换。
部分发作：卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠。
全身发作：
失神：丙戊酸钠、乙琥胺。
肌痉挛：丙戊酸钠、氯硝西泮。
强直痉挛：苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠。
2.监测常见的不良反应。
常见的神经系统不良反应包括镇静、头晕、视物模糊或复视、注意力集中困难以及共济失调等，很多情况下可以通过减少药物剂量缓解。
潜在的长期的不良反应是骨软化症和骨质疏松，所以进行药物治疗的患者至少应补充维生素D和钙。
3.妊娠期妇女服药问题：孕期服药妇女后代的致畸率为未服药者的2～3倍。其致畸机制主要为：①致叶酸缺乏；②阻断离子通道；③神经元退行性变。
临床应充分认识抗癫痫药的致畸性，最好在妊娠初始6个月停用，若不能停用，则应尽量单药治疗；坚持使用最低有效剂量；加强血药浓度监测。
4.重视药物相互作用
（1）肝酶诱导作用：卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等，联合用药时会使血药浓度降低，疗效下降。
（2）肝酶抑制作用：丙戊酸钠，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在毒性增加。
（3）蛋白结合置换作用：丙戊酸钠与苯妥英钠联合应用，苯妥英钠可被置换为游离形式，在较低剂量时也会出现疗效和毒性反应。
（4）药效学的相互作用作用是双向的，如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性钠通道，联合应用时可导致神经毒性增加，如头晕、复视、共济失调等。
5.血药浓度监测：通过血药浓度的测定调整药物剂量，进行个体化药物治疗。这不仅提高药物治疗效果，也可避免或减少可能产生的药物不良反应
6.对患者依从性及宣教评估：依从性不好是抗癫痫药治疗失败最常见的原因，规范化治疗很有必要。
免疫抑制药的治疗监护
环孢素治疗监护点
环孢素属于钙神经蛋白抑制剂，可选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生，主要用于肾、肝、心、肺、骨髓等移植的抗排斥反应，可与肾上腺糖皮质激素合用。
1.使用时的注意事项
（1）严格按医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。
（2）药品储存在15～30℃室温中，禁忌冷冻。
（3）定时服药。
（4）可经乳汁排泄，哺乳期妇女停止哺乳。
（5）过敏体质者慎用。
（6）环孢素有不同的剂型，不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同。
2.注意环孢素的治疗药物浓度监测
环孢素口服吸收不完全，吸收的程度依赖于患者的个体差异和给药方案。成年肾移植患者静脉输注后的清除率约为5～7ml/（min&kg），并随年龄和个体差异而变化，如在心脏移植患者体内清除较慢，而在儿童较快。由于存在相当大的个体差异，需要进行个体监控。
3.注意肝肾功能不全患者药物剂量的调整：环孢素大部分在肝脏代谢，原型药及其代谢物主要经胆汁分泌由粪便排除。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾衰竭和需透析治疗者，均不需调整药物浓度。
4.关注不良反应
（1）肾毒性
（2）肝脏毒性
（3）高血压
（4）发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯地平
（5）高尿酸血症可致痛风恶化和高胆固醇血症
（6）与糖皮质激素合用，容易导致糖尿病
（7）其他：震颤、多毛症、高脂血症、高钾血症
5.注意药物相互作用
（1）升高血药浓度的药物：钙通道阻滞剂、抗真菌药、抗菌药、糖皮质激素、西咪替丁医学|教育网整理。
（2）降低血药浓度的药物：抗菌药（利福平）、抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥英钠）和其他药物（奥曲肽）。
6.坚持复诊：环孢素的治疗窗窄，生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度即为所有的患者制定一个的用药剂量，是不可能的。
他克莫司治疗监护点
他克莫司也通过抑制钙调磷酸酶而抑制T细胞的活化，本品有如下特点：①免疫抑制作用强。对已发生排异反应的抑制作用好。②可望能减少肝肾移植受体的慢性排斥反应。③细菌和病毒感染率低。
主要用于器官移植的抗排斥反应，尤其适用于肝移植，还可用于肾、心、肺、胰脏、骨髓及角膜移植。
1.服用前后均需禁食1h，同时一定要按医嘱时间准备给药。
2.遵医嘱监测血药浓度。
（1）定时服药。
（2）妊娠妇女禁用，哺乳期妇女应停止哺乳。
（3）对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度。
3.注意他克莫司的治疗药物浓度监测：由于不同患者在药动学上存在很大差异，为达到最佳疗效用药剂量应个体化。
4.注意肝肾功能不全患者的药物剂量的调整：肝功能不全者较肝功能正常者有较高的血药浓度，需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。
5.重视药品不良反应的监测
（1）震颤的发生率高。
（2）与糖皮质激素联合应用时，导致糖代谢紊乱的发生率要明显高于环孢素；感染发生率及对血压、血脂的影响弱于环孢素。
（3）视觉及神经系统紊乱，可能会因饮酒而加重。
（4）其他：胃肠道不适、神经毒性、高血钾。
6.关注药物的相互作用
（1）本品为强效药酶抑制剂，可抑制环孢素代谢使其血药浓度升高，增加肾毒性。
（2）避免与有肾毒性药如两性霉菌B、氨基糖苷类抗生素以及复方磺胺甲硝唑等合用。
抗肿瘤药的治疗监护
1.抗肿瘤药的治疗指数小而毒副作用强。
2.抗肿瘤药在联合应用时会更有效。
3.要注意患者的个体差异。
4.给药途径有：静脉、动脉、肌内、口服、腔内五种途径。
5.静脉注射为最常用给药途径，一般用于刺激性药物。
静脉冲入法适用于强刺激性药物时，如氮芥、长春新碱、长春花碱等。它是为预防药物外漏，减轻药物对静脉壁刺激的给药方法。
静脉滴注法适用于抗代谢类药物，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。
&氯化钠注射液作溶剂：环磷酰胺、博来霉素、依托泊苷、顺铂
&葡萄糖注射液作溶剂：甲氨蝶呤、秋水仙碱、卡铂、奥沙利铂
&肌内注射适用于对组织无刺激性药物：阿糖胞苷
&腔内注射用于：癌性胸、腹水，心包积液，膀胱癌
&鞘内给药：甲氨蝶呤和阿糖胞苷
治疗监护点
1.蒽醌类抗生素：柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌
&柔红霉素和伊达比星：急性白血病
&多柔比星和表柔比星：实体瘤
&柔红霉素、多柔比星、表柔比星和伊达比星通常静脉给药
不良反应：两种类型的心肌病
①急性型：特征为异常的心电图改变，包括ST和T波改变和心律失常。
②慢性的、累积的剂量相关性毒性：表现为充血性心力衰竭，其死亡率可达50%。
博莱霉素和平阳霉素&&肺纤维化
2.抗代谢药抗代谢药
①叶酸类似物：甲氨蝶呤
②嘧啶类似物：氟尿嘧啶
③胞嘧啶类似物：阿糖胞苷
④嘌呤类似物：巯嘌呤、硫唑嘌呤
&抗叶酸药&影响骨髓和肠上皮&自发性出血或危及生命感染的危险。
&甲氨蝶呤的毒性：脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产和致畸、肝硬化。鞘内注射通常导致脑膜炎和脑脊液的炎症反应。
&巯嘌呤&骨髓抑制
3.植物来源生物碱
①长春碱类：长春碱、长春新碱
②尖杉生物碱类：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱
③喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康和伊立替康等。
（1）长春碱的优点在于神经毒性小，长春新碱对骨髓抑制作用较小。
这三种衍生物都可能引起神经毒症状，而长春新碱还有可预知的累积效应。最常见和最早的症状是四肢麻木和麻刺感、深部腱反射消失。
（2）三尖杉酯碱主要用于急性粒细胞白血病，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病等的治疗。
①大剂量静脉注射可引起呼吸抑制，用药时应缓慢滴注，以减少心脏毒性。
②本品适用于血白细胞不增多，而骨髓增生明显的急性白血病，但应当先从小剂量开始。
③老年患者采用支持疗法，并随时观察。
④心脏毒性。
⑤心血管疾病：心律失常。
⑥血液及尿中尿酸浓度可能增高。
⑦用药期间应密切观察：血常规、肝肾功能；心脏体征及心电图检查。
⑧下列情况也应慎用：骨髓功能显著抑制、肝功能或肾功能损害，有痛风或尿酸盐肾结石病史患者。
（3）喜树碱类主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。
不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制、泌尿道刺激症状及脱发等。
（4）紫杉醇：过敏反应是该药主要毒性反应，主要临床表现为Ⅰ型过敏反应：面部潮红、喉头水肿、胸部不适、呼吸困难、低血压等休克症状。若出现严重反应立即停药。因此在每一疗程输注此药前应给抗组胺药、地塞米松。
另需提示，紫杉醇必须用聚丙烯输液器和容器。
4.铂类化合物抗肿瘤药
铂类化合物有广泛的抗癌活性，已成为睾丸癌、卵巢癌，以及头、颈、膀胱、食管、肺和结肠癌的基础药物。
（1）减少肾毒性，顺铂引起的肾毒性可通过大量输液和利尿基本予以取消，当患者因为肾功能受损而对顺铂不耐受时卡铂可作为有效的替代，但必须根据肾功能调整剂量。
（2）减少外周神经病变。
（3）监测电解质：顺铂所引起的电解质紊乱包括低血钾、低血镁、低血钙和低血磷较为常见。
（4）注意静脉输注的相关事项：铝可与顺铂发生反应并使之失活。
治疗药物监测
治疗药物监测（TDM）是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种药动学参数制订最佳给药方案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药个体化。
血药浓度与药物疗效的关系
1.药物的剂量与疗效因人而异
2.血浆浓度与药效密切相关
影响血药浓度的因素
1.生理因素：年龄、性别、体重、遗传因素；
2.病理因素：肝功能损害、肾功能损害、心脏疾病、胃肠疾病；
3.药物因素：制剂因素、药物相互作用。
治疗药物监测的适用性
1.需要进行药物监测的情况
（1）治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物：地高辛
（2）具有非线性药动学特征的药物：茶碱
（3）药物体内过程个体差异大的药物
（4）中毒或无效时均存在危险药物：免疫抑制剂
（5）需要长期使用某种药物一些慢性患者
（6）需要合并使用多种药物
（7）采用非常规给药方案的药物
（8）中毒表现和所治疗疾病的症状很相似的药物：地高辛
（9）特殊人群用药：肾功能有损害
2.无需进行监测的情况
（1）血药浓度与药效无明显相关
（2）尚无明确的血药浓度治疗范围
（3）药效可通过明确的临床指标指示的药物：抗高血压药、抗高血糖药
（4）药物安全性高：0TC药
（5）疗程短的药物：临时医嘱用药
样本采集时间和测定指标
1.样本采集时间
（1）长期使用&稳态浓度，应是在用药后至少5个半衰期以后取样。
（2）确定药动学参数，取样点不得少于10个，时间段为3～5个半衰期。
（3）患者临床表现类似中毒症状&峰浓度。
（4）毒副作用较强的药物&谷浓度。
（5）某药使用中感觉疗效不明显&谷浓度。
测定何种指标
1）原型药物浓度
2）游离型药物浓度
3）活性代谢物浓度
4）起决定作用的对映体的浓度
血药浓度测定方法
（1）光谱法
优点：具有仪器结构简单，操作方便，检测成本相对低廉，易于推广；
缺点：光谱法对样本的需要量大且要求对样品进行预处理，方法本身不具分离能力，专属性差，不易消除干扰。
（2）色谱法
优点：方法本身有良好的分离能力，为多组分混合物的主要分离、定性和定量分析方法。
缺点：需要进行方法学的建立，样品需要预处理，操作技术要求高，检测成本昂贵。
（3）免疫法
优点：灵敏度高，操作简便、快捷，样品一般不需预处理，可快速完成批量样品的测定。
缺点：测定药物的种类受抗体种类（试剂盒）供应的限制，且检测成本较高。且特异性容易受到干扰。
目前我国临床最常用的方法，美国雅培即用此法。
（4）高效毛细管电泳法：是最近发展起来的，具有高效、灵敏、进样量少、自动化程度高，运行成本低廉等优势。
个体化给药
药学监护(下)
制订个体化给药方案的方法：
1.根据TDM结果制订个体化给药方案
2.根据患者生化指标制订个体化给药方案
3.根据患者剂量体重制订个体化给药方案
4.根据药物基因组学制定个体化给药方案
特殊人群个体化给药的原则
肝功能受损患者的个体化给药：
（1）尽量避免使用对肝脏有损害的药物。
（2）治疗必需，则应减小剂量，延长给药间隔，不要长期服用。
（3）随时注意监测和观察，防微杜渐。
（4）要注意生活习惯，戒除烟酒嗜好。
肾功能受损患者的个体化给药：
（1）明确诊断，并了解患者肾功能受损的程度；
（2）了解药物；
（3）定期监测；
（4）综合考虑肝肾功能。
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